HUBUNGAN BESAR VARISES ESOFAGUS SECARA
ENDOSKOPI DENGAN FORNS INDEX PADA PENDERITA
SIROSIS HATI
PENELITIAN POTONG LINTANG DI DEPARTEMEN / SMF ILMU
PENYAKIT DALAM FAKULTAS KEDOKTERAN USU / RSUP H ADAM
MALIK MEDAN
TESIS
OLEH
RIZQI ARINI SIREGAR
DEPARTEMEN ILMU PENYAKIT DALAM
FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS SUMATERA UTARA
HUBUNGAN BESAR VARISES ESOFAGUS SECARA
ENDOSKOPI DENGAN FORNS INDEX PADA PENDERITA
SIROSIS HATI
T E S I S
DIAJUKAN DAN DIPERTAHANKAN DI DEPAN SIDANG LENGKAP DEWAN PENILAI DEPARTEMEN ILMU PENYAKIT DALAM
FAKULTAS KEDOKTERAN USU
DAN DITERIMA SEBAGAI SALAH SATU SYARAT UNTUK MENDAPATKAN KEAHLIAN DALAM BIDANG
ILMU PENYAKIT DALAM
RIZQI ARINI SIREGAR
DEPARTEMEN ILMU PENYAKIT DALAM
FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS SUMATERA UTARA
Judul Tesis : Hubungan besar varises esofagus secara endoskopi dengan Forns index pada penderita sirosis hati
Nama Mahasiswa : Rizqi Arini Siregar
Nomor Induk Mahasiswa : 117101010
Bidang Ilmu : Penyakit Dalam
MENYETUJUI,
Komisi Pembimbing
Prof.dr. Gontar A. Siregar, Sp.PD-KGEH dr. Leonardo B Dairi Sp.PD-KGEH
Ketua Anggota
DISAHKAN OLEH
KEPALA DEPARTEMEN KETUA PROGRAM STUDI ILMU PENYAKIT DALAM FK USU ILMU PENYAKIT DALAM FK USU
dr. Refli Hasan, Sp.PD-Sp.JP(K) dr. Zainal Safri, Sp.PD-KKV, Sp.JP(K) NIP. 19610403 198709 1 001 NIP. 19680504 199903 1 001
Telah diuji
Pada Tanggal : 13 Juli 2015
PANITIA PENGUJI TESIS
Ketua
: Prof.dr.Lukman Hakim Zain, SpPD-KGEH
Anggota
: dr. Mabel Sihombing, SpPD-KGEH
dr. Yosia Ginting Sp.PD-KPTI
HUBUNGAN UKURAN BESAR VARISES ESOFAGUS
SECARA ENDOSKOPI DENGAN
FORNS INDEX
PADA
PENDERITA SIROSIS HATI
TESIS
Diajukan sebagai salah satu syarat untuk memperoleh Magister
Kedokteran Klinik
Program Studi Ilmu Penyakit Dalam pada Fakultas Kedokteran
Universitas Sumatera Utara
Oleh
RIZQI ARINI SIREGAR
117101010
PROGRAM MAGISTER KEDOKTERAN KLINIK
SPESIALIS PENYAKIT DALAM
DEPARTEMEN ILMU PENYAKIT DALAM
FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS SUMATERA UTARA
HALAMAN PERNYATAAN ORISINALITAS
Tesis ini adalah hasil karya penulis sendiri,
dan semua sumber baik yang dikutip maupun dirujuk
telah penulis nyatakan dengan benar.
Nama
:
Rizqi Arini Siregar
NIM
:
117101010
HALAMAN PERNYATAAN PERSETUJUAN PUBLIKASI
KARYA ILMIAH UNTUK KEPENTINGAN AKADEMIS
Sebagai sivitas akademik Universitas Sumatera Utara, saya yang bertanda tangan di bawah ini :
Nama : Rizqi Arini Siregar NIM : 117101010
Program Studi : Magister Kedokteran Klinik Konsentrasi : Ilmu Penyakit Dalam Jenis Karya : Tesis
demi pengembangan ilmu pengetahuan, menyetujui untuk memberikan kepada Universitas Sumatera Utara Hak Bebas Royalti Non-eksklusif (Non-exclusive Royalty Free Right) atas tesis saya yang berjudul :
HUBUNGAN UKURAN BESAR VARISES ESOFAGUS SECARA
ENDOSKOPI DENGAN FORNS INDEX PADA PENDERITA SIROSIS HATI
beserta perangkat yang ada (jika diperlukan). Dengan Hak Bebas Royalti Non-eksklusif ini, Universitas Sumatera Utara berhak menyimpan, mengalihmedia/formatkan, mengelola dalam bentuk database, merawat, dan mempublikasikan tesis saya tanpa meminta izin dari saya selama tetap mencantumkan nama saya sebagai penulis dan sebagai pemilik hak cipta.
Demikian pernyataan ini saya buat dengan sebenarnya.
Dibuat di : Medan Pada tanggal : 13 Juli 2015 Yang menyatakan
Abstrak
HUBUNGAN BESAR VARISES ESOFAGUS SECARA ENDOSKOPI
DENGAN FORNS INDEX PADA PENDERITA SIROSIS HATI
Rizqi Arini Siregar
Divisi Gastroenterohepatologi, Departemen Ilmu Penyakit Dalam , Leonardo B Dairi, Gontar Alamsyah Siregar
Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara, Medan
Latar Belakang : Perdarahan dari varises gastro-esophageal pada penderita sirosis hati adalah komplikasi yang paling serius dan beresiko kematian pada setiap episode perdarahan. Sekitar dua pertiga pasien dengan sirosis dekompensasi dan sepertiga dari sirosis kompensasi memiliki varises pada saat diagnosis. Surveilans Endoskopi varises esofagus pada pasien sirosis mahal dan tidak nyaman untuk pasien. Oleh karena itu, dibutuhkan adanya parameter non-invasif sebagai prediktor varises esofagus
Tujuan penelitian :
.
Tujuan dari penelitian ini adalah untuk mengevaluasi hubungan varises esofagus dan Forns index sebagai parameter noninvasif pada pasien
Metode penelitian : Penelitian potong lintang dari pasien yang dirawat di rumah sakit Adam Malik Medan antara bulan September sampai Desember 2014 dengan diagnosis sirosis berdasarkan klinis, biokimia, USG, dan gastroskopi. Forns index dihitung untuk semua pasien, ditabulasi dan dianalisis.
sirosis hati.
Hasil : Di antara 51 pasien sirosis hati dengan varises
tinggi pada varises esofagus besar dibandingkan dengan varises esofagus kecil (8,47 ± 2,05 vs 6,37 ± 2,68; p = 0,001). Nilai cut-off Forns index > 7,92 dalam memprediksi adanya varises esofagus ukuran besar memiliki sensitivitas 63,9%, spesifisitas 73,3%, nilai prediksi positif 85,2%, nilai prediksi negatif 45,8%, dan akurasi sebesar 71,7%.
Kesimpulan : Terdapat hubungan yang bermakna antara Forns index dengan besar varises esofagus. Forns index merupakan parameter non-invasif yang dapat digunakan dalam memprediksi adanya varises esofagus
Abstract
ASSOCIATION OF ESOPHAGEAL VARICES AND FORNS INDEX AS
NON-INVASIVE PARAMETER IN LIVER CIRRHOSIS PATIENTS
Rizqi Arini Siregar
Division of Gastroenterohepatology, Department of Internal medicine , Leonardo B Dairi, Gontar Alamsyah Siregar
Faculty of Medicine, University of Sumatera Utara
Background : Bleeding from gastro-esophageal varices in cirrhotic patient is the most serious and life-threatening complication in every episode of bleeding. Approximately two thirds of patients with decompensated cirrhosis and one third of those with compensated cirrhosis have varices at the time of diagnosis. Endoscopic surveillance of esophageal varices in cirrhotic patients is expensive and uncomfortable for the patients. Therefore, there is a particular need for noninvasive predictors for esophageal varises.
Objective : The aim of the present study was to evaluate
association of esophageal varices and Forns index as noninvasive parameter in liver cirrhosis patients.
Methods : This is a cross-sectional study of patients admitted at the Adam Malik hospital Medan between September to December 2014 with a diagnosis of cirrhosis based on clinical, biochemical, ultrasound, and gastroscopy. Forns index was calculated for all patients, tabulated and analyzed.
esophageal varices, Forns index is higher in large esophageal varices compared with small esophageal varises (8,47 ± 2,05 vs 6,37 ± 2,68; p = 0,001). Forns index cut-off value of >7,92 was highly predictive in the diagnosis large esophageal varices with a sensitivity of 63,9%, specificity of 73,3%, positive predictive value of 85,2%, negative predictive value 45,8%, and accuracy was 71,7%.
Conclusion : Forns index was significantly associated with esophageal varices. Forns index is a good noninvasive predictor of esophageal varices in cirrhotic patients.
KATA PENGANTAR
Puji dan syukur kehadirat Tuhan Yang Maha Esa yang telah melimpahkan rahmat dan karunia-Nya serta telah memberikan kesempatan kepada penulis sehingga dapat menyelesaikan penulisan tesis ini. Tesis ini dibuat untuk memenuhi persyaratan dan merupakan tugas akhir pendidikan Magister Kedokteran Klinik Penyakit Dalam di FK USU / RSUP H. Adam Malik Medan.
Dengan selesainya penulisan tesis ini, perkenankanlah penulis mengucapkan rasa terima kasih dan penghargaan setinggi-tingginya kepada:
1. Bapak Rektor Universitas Sumatera Utara dan Bapak Dekan Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara yang telah menerima penulis untuk mengikuti Program Magister dan Spesialis Ilmu Penyakit Dalam di FK USU. 2. Direktur RSUP H. Adam Malik dan Direktur RSUD Dr. Pirngadi Medan
yang telah memberikan kemudahan dan izin menggunakan fasilitas dan sarana rumah sakit untuk menunjang pendidikan dan penelitian.
3. Ketua Departemen Ilmu Penyakit Dalam Fakultas Kedokteran USU/RSUP H. Adam Malik Medan, dr. Refli Hasan Sp.PD, Sp.JP dan Sekretaris
Departemen, dr.Ilhamd, Sp.PD-KGEH yang telah memberikan bantuan dalam penelitian dan penyelesaian tesis ini.
4. Ketua Program Studi Pendidikan Dokter Spesialis Penyakit Dalam FK USU, dr. Zainal Safri Sp.PD-KKV, Sp.JP dan Sekretaris Program Studi, dr. Dairion Gatot, Sp.PD-KHOM yang telah banyak membantu dalam menyelesaikan tesis ini.
semoga kiranya Tuhan Yang Maha Esa dapat melimpahkan berkat yang berlimpah kepada mereka beserta keluarga.
6. Ucapan terima kasih juga penulis sampaikan kepada guru-guru penulis di lingkungan Departemen Ilmu Penyakit Dalam FK USU yang tidak dapat penulis sebutkan satu persatu, penulis hanturkan rasa hormat dan terima kasih yang tak terhingga atas kesabaran dan perhatiannya senantiasa membimbing penulis selama mengikuti pendidikan.
7. Sembah sujud dan terima kasih tak terhingga penulis haturkan kepada kedua orangtua tercinta, ayahanda Dr. A. Ridwan Siregar, M.Lib dan ibunda dr. Rumondang Pulungan, M.Kes, atas segala jerih payah, pengorbanan, dan kasih sayang tulus telah melahirkan, membesarkan, mendidik, mendoakan tanpa henti, memberikan dukungan moril dan materil, serta mendorong penulis dalam berjuang menapaki hidup dan mencapai cita-cita. Kepada mertua ayahanda Ir. H. Sayuti Lubis, dan ibunda Hj. Rosyidah Iramawaty Nst, BSc, An, SKM penulis ucapkan terima kasih atas dukungan, semangat dan do’a yang selalu diberikan kepada penulis. Tak akan pernah bisa penulis membalas jasa-jasa Ayahanda dan Ibunda. Semoga Allah SWT senantiasa memberikan kesehatan, rahmat dan karuniaNya. Kepada adik-adik, Habib Fauzi Siregar, S.Ked, dan Alfi Hasanah Siregar yang selalu mendo’akan dan memberikan dorongan selama mengikuti pendidikan ini. Semoga budi baik yang telah diberikan mendapat imbalan dari Allah SWT.
8. Teristimewa, kepada suami tercinta, dr. Mhd. Zuhri Nanda Rizki Lubis, terima kasih yang tak terkira atas cinta kasih yang tulus, pengertian, perhatian, kesabaran, dukungan moril dan materil serta pengorbanan yang luar biasa dan selalu menjadi kekuatan bagi penulis dalam menjalani pendidikan. Juga kepada putri tersayang penulis, Shadrina Azheema Lubis yang menjadi motivasi kuat bagi penulis untuk menyelesaikan pendidikan dalam mewujudkan cita-cita.
program studi Ilmu Penyakit Dalam. Terimakasih untuk kebersamaan kita dalam menjalani pendidikan selama ini.
10.Kepada seluruh pegawai di lingkungan Departemen Ilmu Penyakit Dalam FK USU, dan para tenaga kesehatan yang berbaur berbagi pekerjaan memberikan pelayanan Penyakit Dalam di RSUP H. Adam Malik, RSUD Dr. Pirngadi, dan di semua tempat bersama penulis menimba ilmu.
Penulis menyadari penelitian dan penulisan tesis ini masih jauh dari kesempurnaan sebagaimana yang diharapkan, oleh sebab itu dengan segala kerendahan hati penulis mengharapkan masukan yang berharga dari semua pihak di masa yang akan datang.
Akhirnya penulis mengharapkan semoga penelitian dan tulisan ini dapat bermafaat bagi kita semua, Amin
Medan, Juli 2015
Penulis
DAFTAR ISI
Halaman
Abstrak... i
Abstract... iii
Kata Pengantar... iv
Daftar Isi... vii
Daftar Tabel... ix
Daftar Gambar... x
Daftar Singkatan dan Lambang... xi
Daftar Lampiran... xiii
BAB I PENDAHULUAN 1.1 Latar Belakang... 1
1.2 Perumusan Masalah... 3
1.3 Hipotesis... 3
1.4 TujuanPenelitian... 3
1.5 Manfaat Penelitian... 3
1.6 Kerangka Konseptual... 4
BAB II TINJAUAN PUSTAKA 2.1 Sirosis Hati... 2.1.1 Definisi... 2.1.2 Epidemiologi... 5 5 5 2.1.3 Etiologi dan Patogenesis... 5
2.1.4 Manifestasi Klinis...………. 6
2.1.5 Diagnosis... 2.2 Varises Esofagus... 2.2.1 Definisi... 2.2.2 Patofisiologi... 2.2.3 Epidemiologi... 2.2.4 Perjalanan alamiah varises esofagus... 2.2.5 Diagnosis... 2.3 Diagnosis Non-endoskopi varises esofagus... 2.3.1 Forns index... 9 10 10 11 12 11 14 16 17 BAB III METODOLOGI PENELITIAN 3.1 Desain Penelitian... 19
3.2 Waktu dan Tempat Penelitian... 19
3.3 Populasi dan Sample…………... 19
3.4 Besar Sample...……… 3.5 Kriteria Inklusi dan Eksklusi…... 19 20 3.6 Bahan dan Prosedur Penelitian……….. 20
3.6.1 Anamnese dan Pemeriksaan Fisik... 20
3.6.3 Pemeriksaan Platelet... 3.6.4 Pemeriksaan Gamma GT... 3.6.5 Pemeriksaan Kolesterol Total... 3.6.6 Pemeriksaan Endoskopi... 3.6.7 Forns index…... 3.7 Definisi Operasional... 3.7.1 Sirosis Hati... 3.7.2 Varises esofagus...………. 3.7.3 Endoskopi / Esophagogastroduodenoscpy (EGD)….. 3.7.4 Forns index……….……….. 3.7.5 Platelet…………... 3.7.6 Gamma GT…………..………... 3.7.7 Kolesterol Total……... 3.8. Kerangka Operasional……… 3.9. Analisa Statistik………..
20 21 21 22 22 22 22 23 23 23 24 24 24 25 25
BAB IV HASIL DAN PEMBAHASAN
4.1 Hasil Penelitian... 4.1.1 Karakteristik Subjek Penelitian... 4.2.1Derajat Varises Esofagus………...
4.3.1 Analisis Bivariat Variabel Independen Dengan UkuranVarises Esofagus...
4.4.1 Menilai Hubungan Tingkat Keparahan Sirosis Hati (Child – Pugh) dengan Ukuran Varises Esofagus………. 4.5.1 Menilai Performa Diagnostik Forns index pada Subjek Penelitian……… 4.2 Pembahasan... 26 26 28 28 30 30 33
BAB V KESIMPULAN DAN SARAN
DAFTAR TABEL
Nomor Judul Halaman
2.1 Etiologi Sirosis Hati... 8 2.2 Klasifikasi Child Pugh... 10 2.3
2.4 2.5
4.1
4.2
4.3
4.4
4.5
Epidemiologi varises esofagus dan korelasinya dengan tingkat keparahan penyakit hati... Guideline Diagnosis Varises Esofagus... Sistem klasifikasi varises esofagus (Japanese Research Society for Portal Hypertension)... Karakteristik Demografik Subjek
Penelitian... Prevalensi Derajat Varises Esofagus Penderita Sirosis Hepatis………... Hubungan Ukuran Besar Varises Esofagus dengan Jenis Analisis Bivariat independen dengan Ukuran Varises Eofagus………...
Menilai Tingkat Keparahan Sirosis Hati ( Child – Pugh ) dengan Ukuran Varises Esofagus………
Menilai Prediktif Forns index dalam Identifikasi Ukuran Besar Varises Esofagus pada Subjek Sirosis Hati………….
13 15
16
26
28
29
30
DAFTAR GAMBAR
Nomor Judul Halaman
2.1 Patogenesis Hipertensi Portal... 12 2.2
4.1
Perjalanan alamiah varises esofagus... Kurva ROC Forns index dalam prediksi ukuran besar varises esofagus pada subjek Sirosis Hati...
14
32
DAFTAR SINGKATAN DAN LAMBANG
SINGKATAN Nama Pemakaian pertama
kali pada halaman TE WHO FHF NAFLD NASH Transient Elastography World Health Organization Fulminant Hepatic Failure
Non Alcholic Fatty Liver Disease Non Alkoholic Steato Hepatitis
2 5 6 7 7
TGFβ-1 Tumor Growth Factor β-1 8 ANA
ASMA AMA NO VEGF
Anti Nuclear Antibody
Anti Smooth Muscle Antibody Anti Mitochondria Antibody Nitric Oxide
Vascular Endothelial Growth Factor 10 10 10 11 11
PDGF Platelet Derived Growth Factor 11 WHVP Wedged Hepatic Venous Pressure 11 FHVP Free Hepatic Venous Pressure 11 HVPG Hepatic Venous Pressure Gradient 11 EGD Esophagogastroduodenoscopy 14 APRI
Fib-4
AST to Platelet Ratio Index Fibrosis-4 index
16 16 AUROC
TIPS
Area Under Receiving Operator Curve
Transjugular IntraHepatic Porto Systemic Shunt
17
20
USG Ultrasonografi 20
Gamma GT ROC PPV NPV LR + LR – Acc
Gamma Glutamyl Transferase Receiver Operating Characteristic Positive Predictive Value
Negative Predictive Value Likelihood Ratio Positive Likelihood Ratio Negative Accuracy
DAFTAR LAMPIRAN
Nomor Judul Halaman
1 Persetujuan Komisi Etik Penelitian... 44 2 Lembaran Penjelasan Kepada Calon Subjek Penelitian... 45 3 Surat Persetujuan Setelah Penjelasan... 46 4
5
Kertas Kerja Profil Peserta Penelitian... Daftar Riwayat Hidup Penulis………..
47 48 6 Data Hasil penelitian... 52
Abstrak
HUBUNGAN BESAR VARISES ESOFAGUS SECARA ENDOSKOPI
DENGAN FORNS INDEX PADA PENDERITA SIROSIS HATI
Rizqi Arini Siregar
Divisi Gastroenterohepatologi, Departemen Ilmu Penyakit Dalam , Leonardo B Dairi, Gontar Alamsyah Siregar
Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara, Medan
Latar Belakang : Perdarahan dari varises gastro-esophageal pada penderita sirosis hati adalah komplikasi yang paling serius dan beresiko kematian pada setiap episode perdarahan. Sekitar dua pertiga pasien dengan sirosis dekompensasi dan sepertiga dari sirosis kompensasi memiliki varises pada saat diagnosis. Surveilans Endoskopi varises esofagus pada pasien sirosis mahal dan tidak nyaman untuk pasien. Oleh karena itu, dibutuhkan adanya parameter non-invasif sebagai prediktor varises esofagus
Tujuan penelitian :
.
Tujuan dari penelitian ini adalah untuk mengevaluasi hubungan varises esofagus dan Forns index sebagai parameter noninvasif pada pasien
Metode penelitian : Penelitian potong lintang dari pasien yang dirawat di rumah sakit Adam Malik Medan antara bulan September sampai Desember 2014 dengan diagnosis sirosis berdasarkan klinis, biokimia, USG, dan gastroskopi. Forns index dihitung untuk semua pasien, ditabulasi dan dianalisis.
sirosis hati.
Hasil : Di antara 51 pasien sirosis hati dengan varises
tinggi pada varises esofagus besar dibandingkan dengan varises esofagus kecil (8,47 ± 2,05 vs 6,37 ± 2,68; p = 0,001). Nilai cut-off Forns index > 7,92 dalam memprediksi adanya varises esofagus ukuran besar memiliki sensitivitas 63,9%, spesifisitas 73,3%, nilai prediksi positif 85,2%, nilai prediksi negatif 45,8%, dan akurasi sebesar 71,7%.
Kesimpulan : Terdapat hubungan yang bermakna antara Forns index dengan besar varises esofagus. Forns index merupakan parameter non-invasif yang dapat digunakan dalam memprediksi adanya varises esofagus
Abstract
ASSOCIATION OF ESOPHAGEAL VARICES AND FORNS INDEX AS
NON-INVASIVE PARAMETER IN LIVER CIRRHOSIS PATIENTS
Rizqi Arini Siregar
Division of Gastroenterohepatology, Department of Internal medicine , Leonardo B Dairi, Gontar Alamsyah Siregar
Faculty of Medicine, University of Sumatera Utara
Background : Bleeding from gastro-esophageal varices in cirrhotic patient is the most serious and life-threatening complication in every episode of bleeding. Approximately two thirds of patients with decompensated cirrhosis and one third of those with compensated cirrhosis have varices at the time of diagnosis. Endoscopic surveillance of esophageal varices in cirrhotic patients is expensive and uncomfortable for the patients. Therefore, there is a particular need for noninvasive predictors for esophageal varises.
Objective : The aim of the present study was to evaluate
association of esophageal varices and Forns index as noninvasive parameter in liver cirrhosis patients.
Methods : This is a cross-sectional study of patients admitted at the Adam Malik hospital Medan between September to December 2014 with a diagnosis of cirrhosis based on clinical, biochemical, ultrasound, and gastroscopy. Forns index was calculated for all patients, tabulated and analyzed.
esophageal varices, Forns index is higher in large esophageal varices compared with small esophageal varises (8,47 ± 2,05 vs 6,37 ± 2,68; p = 0,001). Forns index cut-off value of >7,92 was highly predictive in the diagnosis large esophageal varices with a sensitivity of 63,9%, specificity of 73,3%, positive predictive value of 85,2%, negative predictive value 45,8%, and accuracy was 71,7%.
Conclusion : Forns index was significantly associated with esophageal varices. Forns index is a good noninvasive predictor of esophageal varices in cirrhotic patients.
BAB 1
PENDAHULUAN
1.1. Latar Belakang
(marker) noninvasif yang berhubungan dengan hipertensi portal, yang dapat mengidentifikasi adanya varises oesofagus pada penderita sirosis hati.
Saat ini ada beberapa metode seperti : pemeriksaan klinis, biokimia, ultrasonografi, dan elastografi (Transient Elastography – TE) yang telah diajukan dan sebagian dari metode tersebut telah divalidasi sebagai alternatif yang noninvasif terhadap endoskopi.
13,14
15,16
Berdasarkan konsep bahwa perkembangan hipertensi portal merupakan akibat dari fibrosis hati sebagai faktor utama yang penting berperan dalam peningkatan tekanan intrahepatik, maka penanda noninvasif dari fibrosis hati dengan pemeriksaan serum darah telah diuji sebagai prediktor varises esofagus pada pasien sirosis hati dengan hasil yang menjanjikan.
Forns index merupakan salah satu biomarker serum yang digunakan untuk
memprediksi fibrosis hati dan diprediksi mampu menggantikan peranan biopsi hati, dimana variabel serum yang termasuk dalam rumus Forns index adalah jumlah platelet, umur, gamma GT, dan kolesterol total. Beberapa penelitian menduga adanya hubungan antara fibrosis hati, hipertensi portal dan varises esofagus, maka beberapa studi mencoba meneliti Forns index dalam memprediksi varises esofagus. Rumus yang digunakan untuk menghitung Forns Index adalah 7.811 - 3.131 x ln [platelet count (10
17
9
/L)] + 0.781 x ln [Gamma GT(IU/L)] + 3.467 x ln [age (years)] – 0.014 x [cholesterol (mg/dL). Stefanescu dkk, 2010 meneliti berbagai pemeriksaan marker serum noninvasif dalam memprediksi adanya varises esofagus pada penderita sirosis hati, dimana didapatkan bahwa Forns index merupakan salah satu pemeriksaan yang dapat dilakukan untuk memprediksi adanya varises esofagus dengan nilai cut-off >7.297 dan varises esofagus berukuran besar dengan nilai cut-off > 8.538.
Di Indonesia, penelitian mengenai akurasi Forns index dalam memprediksi adanya varises esofagus belum pernah diteliti, oleh karena itu peneliti bermaksud untuk menilai akurasi Forns index sebagai pemeriksaan noninvasif dalam memprediksi varises esofagus pada penderita sirosis hati berdasar pada marker
(petanda) laboratorium dan membandingkannya dengan endoskopi untuk penyediaan referensi dalam hal mendeteksi adanya varises esofagus pada penderita sirosis hati.
1.2. Perumusan Masalah
Apakah ada hubungan antara besar varises esofagus secara endoskopi dengan Forns index pada penderita sirosis hati.
1.3. Hipotesa
Ada hubungan antara besar varises esofagus secara endoskopi dengan Forns index penderita sirosis hati.
1.4. Tujuan penelitian
Tujuan Umum
Untuk mengetahui hubungan antara besar varises esofagus secara endoskopi dibandingkan dengan Forns index pada penderita sirosis hati.
Tujuan Khusus
- Untuk mengetahui nilai cut-off Forns index dalam memprediksi besarnya varises esofagus.
- Untuk mengetahui akurasi Forns index dalam memprediksi besarnya varises esofagus.
-1.5. Manfaat penelitian
1.5.1. Untuk mengetahui hubungan antara besar varises esofagus secara endoskopi dibandingkan dengan Forns index pada penderita sirosis hati.
1.5.3. Forns index dapat menjadi salah satu alternatif dari metode noninvasif dalam hal skrining varises esofagus serta pertimbangan terapinya pada daerah geografis yang fasilitas endoskopinya belum memadai.
1.6.Kerangka Konseptual
Variabel bebas Forns Index
BAB 2
TINJAUAN PUSTAKA
2.1 Sirosis hati
2.1.1 Definisi
Kata sirosis berasal dari kata kirrhos yang merupakan bahasa Yunani, yang berarti oranye atau kuning kecoklatan, dan osis, berarti kondisi. Istilah sirosis diperkenalkan pertama kali oleh Laennec pada tahun 1826.19,20 Definisi sirosis berdasarkan Organisasi Kesehatan Dunia (WHO) adalah suatu proses difus yang ditandai dengan fibrosis dan perubahan arsitektur hati normal menjadi struktur nodul abnormal yang tidak memiliki organisasi lobular yang normal.
Sirosis hati adalah penyakit hati yang menahun yang difus yang ditandai dengan adanya pembentukan jaringan ikat dan usaha regenerasi nodul. Distorsi arsitektur hati akan menimbulkan perubahan sirkulasi mikro dan makro menjadi tidak teratur akibat penambahan jaringan ikat dan nodul tersebut.
21
22
Banyak bentuk kerusakan hati yang ditandai fibrosis. Batasan fibrosis sendiri adalah penumpukan berlebihan matriks ekstraselular (seperti kolagen, glikoprotein, proteoglikan) dalam hati. Respon fibrosis terhadap kerusakan hati bersifat reversibel. Namun pada sebagian besar pasien sirosis, proses fibrosis biasanya tidak reversibel.
Progresifitas kerusakan hati ini dapat berlangsung dalam waktu beberapa minggu sampai beberapa tahun.
20
2.1.2 Epidemiologi
19,20,23
Setiap tahun, 2.000 kematian tambahan dikaitkan dengan kegagalan hati fulminan (FHF). FHF disebabkan hepatitis virus (misalnya, hepatitis A dan B), obat-obatan (misalnya asetaminofen), racun (misalnya Amanita phalloides, yellow death cap mushroom), hepatitis autoimun, penyakit Wilson, atau berbagai etiologi lainnya. Penyebab kriptogenik bertanggung jawab atas sepertiga dari kasus fulminan. Pasien dengan sindrom FHF memiliki tingkat kematian 50-80% kecuali mereka memperoleh transplantasi hati.
Menurut organisasi kesehatan dunia (WHO), pada tahun 2000 sekitar 170 juta umat manusia menderita sirosis hepatis. Angka ini meliputi sekitar 3% dari seluruh populasi manusia di dunia dan setiap tahunnya kejadian baru sirosis hepatis bertambah 3 - 4 juta orang.
20
21
Angka prevalensi penyakit sirosis hepatis di Indonesia, secara pasti belum diketahui. Namun dari beberapa laporan rumah sakit umum pemerintah di Indonesia berdasar diagnosis klinis saja didapati prevalensi sirosis hati yang dirawat di bangsal penyakit dalam umumnya berkisar antara 3,6 – 8,4% di Jawa dan Sumatera, sedangkan di Sulawesi dan Kalimantan di bawah 1%. Secara keseluruhan rata – rata prevalensi sirosis adalah 3,5% seluruh pasien yang dirawat di bangsal penyakit dalam, atau rata – rata 47,4% dari seluruh pasien penyakit hati yang dirawat. Kasus ini lebih banyak ditemukan pada kaum laki-laki dibandingkan kaum wanita dengan perbandingan 2,1 : 1 dan usia rata – rata 44 tahun (rentang usia 13 – 88 tahun) dengan kelompok terbanyak antara usia 40 – 50 tahun.
2.1.3 Etiologi dan Patogenesis
24
jumlahnya sebagai penyebab utama hepatitis kronik maupun sirosis secara nasional. Di Indonesia, banyak penelitian menunjukkan bahwa hepatitis B dan C merupakan penyebab sirosis yang lebih menonjol dibanding penyakit hati alkoholik.19,24,25
Banyak kasus sirosis kriptogenik ternyata disebabkan penyakit perlemakan hati non – alkoholik (non-alcoholic fatty liver disease) NAFLD. Bila kasus – kasus sirosis kriptogenik diteliti, ternyata banyak pasien menunjukkan satu atau lebih faktor resiko klasik NAFLD seperti : obesitas, diabetes, dan hipertrigliseridemia. Diduga steatosis berkurang pada beberapa hati penderita, sementara fibrosis hatinya justru berkembang dengan progresif. Ini yang membuat diagnosis histologi dari NAFLD menjadi sulit.
20,23,25
Sepertiga orang Amerika mempunyai NAFLD, sekitar 2 – 3% orang Amerika menunjukkan steatosis non – alkoholik (non – alcoholic steatohepatitis) NASH, yang deposisi lemaknya dalam hepatosit mengalami komlipkasi berupa peradangan atau inflamasi hati dan fibrosis. Diperkirakan 10% pasien NASH dikemudian hari berkembang menjadi sirosis. NAFLD dan NASH telah diperkirakan akan menjadi salah satu masalah kesehatan masyarakat utama pada dekade mendatang.
Penyebab utama sirosis di Amerika Serikat adalah hepatitis C (26%), penyakit hati alkoholik (21%), hepatitis C plus penyakit hati alkoholik (15%), kriptogenik (18%), hepatitis B yang bersamaan hepatitis D (15%), dan penyebab lain (5%).
20,23
20,26
Penyebab lain penyakit hati menahun dan sirosis : hepatitis autoimun, sirosis bilier primer, sirosis bilier sekunder (berhubungan dengan obstruksi saluran empedu ekstrahepar menahun), kolangitis sklerosing primer, hemokromatosis, penyakit
Wilson, defisiensi α-1 antitripsin, penyakit granulomatosa (contoh : sarkoidosis), penyakit glycogen storage type IV, hepatitis imbas obat (contoh : metotreksat, α -metildopa, amidaron), obstruksi aliran vena (contoh : sindrom Budd-Chiari, penyakit veno-oklusif), gagal jantung kanan kronik dan regurgitasi trikuspid.
Terjadinya fibrosis hati menggambarkan kondisi ketidakseimbangan antara produksi matriks ekstraseluler dan proses degradasinya. Sel – sel stelata yang berada dalam ruangan perisinusoidal merupakan sel penting untuk memproduksi matriks ekstraseluler. Beberapa faktor dapat dilepas atau diproduksi oleh sel – sel hepatosit,
sel – sel Kupfer, dan endotel sinusoid pada saat terjadi kerusakan hati. Sebagai contoh : peningkatan kadar TGF - β1 dijumpai pada pasien dengan hepatitis C kronik dan sirosis. TGF - β1 selanjutnya akan merangsang sel – sel stelata yang aktif untuk memproduksi kolagen tipe I.19,20 Peningkatan deposisi kolagen dalam ruang Disse ( ruang antara hepatosit dan sinusoid) dan pengurangan ukuran fenestra endotel akan menimbulkan kapilarisasi sinusoid. Sel – sel stelata yang aktif juga mempunyai sifat konstriksi. Kapilarisasi dan konstriksi sinusoid oleh sel – sel stelata dapat memicu terjadinya hipertensi portal.
Tabel 2.1 Etiologi Sirosis Hati 19,20,27
19
2.1.4 Manifestasi klinis
Beberapa keluhan dan gejala yang sering timbul pada sirosis antara lain adalah: kulit berwarna kuning, rasa mudah lelah, nafsu makan menurun, gatal, mual, penurunan berat badan, nyeri perut dan mudah berdarah (akibat penurunan produksi faktor-faktor pembeku darah).19,20,29,30 Hepatic myelopati dengan paraparesis spastic jarang terjadi, terutama pada tahap lanjut dari sirosis. Gejala dari neuropati perifer juga terjadi. Kadang terjadi meteorismus dan pada beberapa kasus timbul asites. Takikardia, hipotensi, dan sistolik murmur yang menunjukkan sirkulasi hiperdinamik juga terjadi. Spider naevi menunjukkan gangguan signifikan pada sirkulasi sistemik dan pulmoner. Murmur dapat terdengar pada area umbilical (sindroma Cruveilhier-Baumgarten). Laki-laki dapat menampakkan gejala feminisasi, sedangkan wanita menunjukkan gejala hipogonadisme.
Pasien sirosis juga dapat mengalami keluhan dan gejala akibat komplikasi dari sirosis hatinya. Pada beberapa pasien, komplikasi ini dapat menjadi gejala pertama yang membawa pasien pergi ke dokter. Pasien sirosis dapat tetap berjalan kompensata selama bertahun-tahun sebelum berubah menjadi dekompensata. Sirosis dekompensata dapat dikenal dari timbulnya bermacam komplikasi, seperti ikterus, perdarahan varises, asites, atau ensefalopati. Ikterus terjadi karena kegagalan fungsi hati, dan pengobatan terhadap komplikasi ini biasanya mengecewakan, kecuali pasien mendapat transplantasi.
28
Sesuai dengan konsensus Baveno IV, sirosis hati dapat diklasifikasikan menjadi empat stadium klinis berdasarkan ada tidaknya varises, asites dan perdarahan varises : stadium 1 (tidak ada varises, tidak ada asites), stadium 2 (ada varises tanpa asites), stadium 3 (asites dengan atau tanpa varises), dan stadium 4 (perdarahan dengan atau tanpa asites). Stadium 1 dan 2 dimasukkan dalam kelompok sirosis kompensata, sementara stadium 3 dan 4 dalam kelompok sirosis dekompensata.
19,20,26,29,30
2.1.5 Diagnosis
10
fisik, pemeriksaan laboratorium rutin, maupun pemeriksaan imejing. Bila diagnosis sirosis dapat ditegakkan, pemeriksaan lain dikerjakan untuk menentukan beratnya sirosis serta ada tidaknya komplikasi. Pemeriksaan lain juga dapat dibuat untuk menentukan penyakit dasar yang menyebabkan sirosis seperti : ANA (Antinuclear antibody), ASMA (Anti – smooth muscle antibody), AMA (Anti – mitochondrial
antibody) yang kadang – kadang dapat ditemukan pada darah pasien hepatitis
[image:35.612.114.528.292.427.2]autoimun atau sirosis bilier primer.10,19,20,26,30 Penilaian atau klasifikasi tingkat keparahan sirosis diukur dengan menggunakan skor Child – Pugh.12
Tabel 2.2 Klasifikasi Child – Pugh
12
2.2 Varises esofagus
2.2.1 Defenisi
2.2.2 Patofisiologi
Pada sirosis, hipertensi portal terinisiasi melalui peningkatan resistensi vaskular intrahepatik dan kemudian diperberat oleh perubahan pada sirkulasi sistemik dan splanik yang meningkatkan aliran portal. Peningkatan resistensi vaskular intrahepatik tidak hanya disebabkan oleh faktor mekanikal (seperti : jaringan fibrosis dan nodul - nodul regeneratif yang mendistorsi arsitektur pembuluh darah hepar), tetapi juga oleh komponen dinamis reversibel yang dimediasi oleh peningkatan tonus vaskular disebabkan oleh kontraksi aktif miofibrolast di sekitar sinusoid hepatik dan dalam septa fibrous. Komponen dinamik ini (menyumbang sekitar 30% pada peningkatan resistensi vaskular intrahepatik) menggambarkan gangguan fungsional dari sirkulasi hepar akibat dari peningkatan produksi vasokonstriktor (contoh : endotelin – 1, norepinephrin, angiotensin II, leukotriene, tromboxane A2) dan penurunan pelepasan vasodilator endogen (terutama NO / nitric oxide).32,33,34,35 Sel stelata memiliki sifat kontraktil yang dapat dimodulasi oleh substansi vasoaktif antara lain NO dan endothelin yang dapat meningkatkan resitensi intrahepatik dan aliran darah tertutama pada sinusoidal.36 Angiogenesis juga telah menunjukkan pengaruh terhadap hipertensi portal melalui studi – studi yang menggambarkan pengaturan peningkatan tekanan portal, sirkulasi hiperdinamik, neovaskularisasi splangnik, dan kolateralisasi portosistemik yang diregulasi oleh VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor) dan PDGF (Platelet derived Growth Factor).
Pada sirosis, gradien portosistemik dinilai dengan mengukur WHVP (Wedged
Hepatic Venous Pressure) atau pengukuran tekanan sinusoid hepar dan dikurangi
dengan FHVP (Free Hepatic Venous Pressure) / tekanan bebas vena hepatika atau tekanan vena cava inferior intraabdominal sehingga akan didapat HVPG (Hepatic
Venous Pressure Gradient). Nilai normal HVPG adalah 3 – 5 mmHg.
37
12,38
portal non – variseal (asites, sindrom hepatorenal, dan ensefalopati), dan mortalitas.39,40,41,42,43 Pengukuran satu kali sangat bermanfaat dalam menentukan prognosis sirosis kompensata dan dekompensata, sedangkan pengukuran berulang sangat berguna untuk monitor respon terhadap terapi farmakologi dan progresi penyakit hati. Pada pasien sirosis didapati peningkatan resistensi intrahepatik dan peningkatan aliran darah splanik. Faktor awal yang berperan yaitu peningkatan resitensi intrahepatik sementara peningkatan aliran darah splanik meruapakan fenomena sekunder untuk mempertahankan atau memperburuk peningkata hipertensi portal dan menimbulkan keadaan hiperdinamik ditandai dengan peningkatan nadi, kardiak output, dan volum plasma.44
Gambar 2.1 Patogenesis Hipertensi Portal
2.2.3 Epidemiologi
44
pemeriksaan endoskopi pertama kali, insidensi tahunan terbentuknya varises yang baru rata – rata 7% (berkisar antara 5 – 10% per tahun.45,46,47 Setelah terbentuknya varises, ukuran varises akan bertambah dari kecil sampai besar sebelum akhirnya ruptur dan berdarah. Progresi dari varises ukuran kecil hingga menjadi besar masih kontroversial, namun menunjukkan angka laju progresi varises yang berkisar antara 5 – 30% per tahun.45,46,47,48 Perdarahan varises pertama memiliki angka insidensi sekitar 4% per tahun, dan resiko ini meningkat menjadi 15% per tahun pada pasien dengan varises ukuran medium sampai besar. Insidensi perdarahan ulang berkisar antara 30 – 40% pada 6 minggu pertama.
Tabel 2.3 Epidemiologi varises esofagus dan korelasinya dengan tingkat
keparahan penyakit hati 47
49
2.2.4 Perjalanan alamiah varises esofagus
ruptur. Selain diameter pembuluh darah, salah satu penentu tekanan padan dinding varises adalah tekanan di dalam varix yang berkaitan langsung dengan HVPG. Oleh karena itu, penurunan HVPG seharusnya memicu penurunan tekanan pada dinding varises sehingga mengurangi resiko ruptur. Perdarahan varises tidak akan terjadi ketika HVPG diturunkan menjadi < 12 mmHg, dan resiko perdarahan ulang juga menurun secara signifikan dengan penurunan HVPG lebih dari 20% nilai awal.12 Faktor lain yang juga sangat konsisten dengan progresi varises adalah klasifikasi keparahan penyakit hati berdasarkan skor Child – Pugh, dan tampilan red wale marks (didefinisikan sebagai venula yang membesar dan memanjang pada permukaan varises) pada saat pemeriksaan endoskopi awal.12,46,50
Gambar 2.2 Perjalanan alamiah varises esofagus
2.2.5 Diagnosis
47
Berdasarkan angka laju progresi besar varises yang berkisar 10 – 15 % per tahun, endoskopi sebaiknya diulang setiap 2 tahun pada pasien dengan varises yang kecil. Pada pasien dengan sirosis yang dekompensata atau tampak red wale marks pada endoskopi, interval pemeriksaan endoskopi tiap 1 tahun sangat direkomendasikan.10,11,12,46,47,48
Tabel 2.4 Guideline diagnosis varises esofagus 49
Tabel 2.5 Sistem klasifikasi varises esofagus (Japanese Research Society for Portal Hypertension) 51,52
2.3 Diagnosis Non – endoskopi varises esofagus
Pemeriksaan baku emas untuk menegakkan diagnosis varises esofagus adalah dengan menggunakan endoskopi. Namun pemeriksaan endoskopi secara periodik dan berkala sangatlah mahal dan sering dihubungkan dengan komplikasi yang dapat timbul seperti perdarahan maupun perforasi. Di samping itu tidak semua pusat pemberi pelayanan kesehatan terutama di daerah yang memiliki fasilitas endoskopi serta adanya keterbatasan kompetensi dari seorang dokter untuk melakukan pemeriksaan endoskopi, sehingga dibutuhkan pemeriksaan (marker) non – invasif yang berhubungan dengan hipertensi portal, yang dapat mengidentifikasi adanya varises esofagus pada penderita sirosis hati.
Berdasarkan konsep bahwa perkembangan hipertensi portal akibat dari fibrosis hati yang merupakan faktor kontribusi penting terhadap peningkatan resistensi hepatik, marker serum non – invasive dari fibrosis hati telah diuji sebagai prediktor varises esofagus pada pasien sirosis dengan hasil yang menjanjikan. Beberapa tes yang sebelumnya divalidasi sebagai prediktor fibrosis hati seperti : Lok
Score, APRI, Fib – 4, dan Forns index, dapat digunakan untuk memprediksi adanya
Stefanescu dkk, meneliti mengenai beberapa pemeriksaan marker serum noninvasif dalam memprediksi adanya varises esofagus pada penderita sirosis hati, dimana didapatkan bahwa Forns index dapat memprediksi adanya varises esofagus dengan cut-off >7.297 dan varises esofagus berukuran besar dengan nilai cut-off >8.538. Hal ini yang juga mungkin mendasari penggunaan Forns index dalam memprediksi ada tidaknya serta ukuran varises esofagus pada pasien sirosis hati.
Forns Index
18
Forns index merupakan petanda fibrosis hati noninvasif, pertama kali
dikemukakan oleh Forns dkk, dengan menggunakan variabel umur pasien, Gamma GT, kolesterol dan jumlah trombosit. Forns index pernah dilakukan sebagai prediktor varises esofagus pada pasien sirosis hati. Untuk nilai cut-off 8.5, AUROC (Area Under Receiver Operating Curve) untuk memprediksi varises esofagus sebesar 0.74. Untuk mendiagnosa varises esofagus berukuran besar, AUROC sebesar 0.61 untuk nilai cut-off value 8.8. Stefanescu et al meneliti mengenai beberapa pemeriksaan marker serum noninvasifdalam memprediksi adanya varises esofagus pada penderita sirosis hati, dimana didapatkan bahwa Forns index dapat memprediksi varises esofagus berukuran besar dengan nilai cut-off >8,538 dan memiliki sensitivitas 63,24% dan dan spesifisitas 63,19%.
Rumus untuk menghitung Forns index :
18
Pada penelitian Stefanescu dkk, dinyatakan cut-off value dari Forns index adalah sebagai berikut:18
Tabel 6. Akurasi marker serum noninvasive dalam mendeteksi adanya varises esofagus 18
[image:43.612.127.471.350.507.2]BAB 3
METODOLOGI PENELITIAN
3.1. Desain penelitian
Penelitian observasional dilakukan dengan cara potong lintang (cross sectional study) yang bersifat analitik
3.2.Waktu dan tempat penelitian
Penelitian dilakukan mulai Juli 2014 – Oktober 2014. Penelitian dilakukan di RSUP H. Adam Malik Medan
3.3. Populasi dan sampel
Penderita adalah semua penderita sirosis hati. Sampel adalah semua populasi penderita Sirosis hati yang menjalani rawatan di ruang rawat inap dan poliklinik Gastroentero-Hepatologi RSUP H. Adam Malik Medan.
3.4. Besar sampel
Rumus perhitungan besar sampel untuk penelitian uji hipotesis :
2 2 ) 1 ( 2 1 ( ) ( ) 1 ( ) 1 ( a o a a o o P P P P Z P P Z n − − + − = −α −β
Z(1-α/2) = deviat baku alpha, untuk α = 0,05 Z(1-α/2) = 1,96 Z(1-β) = deviat baku beta, untuk β = 0,10 Z(1-β) = 1,282 P0
P
– Pa = Beda proporsi yang bermakna ditetapkan sebesar = 0,15
0
3,5% = 0,035
= Proporsi penderita Sirosis hati pada beberapa RS di Indonesia
3.5. Kriteria Inklusi dan Eksklusi
A. Inklusi
1. Pria maupun wanita berusia ≥ 18 tahun. 2. Pasien dengan penyakit sirosis hati
3. Bersedia mengikuti penelitian dan menandatangani informed consent.
B. Eksklusi
1. Perdarahan variseal < 1 minggu sebelumnya
2. Pasien yang sebelumnya sudah mendapat terapi endoskopi (ligasi ataupun skleroterapi)
3. Pasien yang sebelumnya menjalani terapi bedah untuk hipertensi portal (TIPS)
4. Pasien yang sebelumnya telah mendapat terapi ᵝ blocker 5. Hepatoma
3.6. Bahan dan prosedur penelitian
3.6.1. Anamnesa dan pemeriksaan fisik
Seluruh subjek penelitian yang termasuk dalam kriteria inklusi sebelumnya telah dilakukan anamnesa dan pemeriksaan fisik.
3.6.2. Pemeriksaan Radiologi
Seluruh subjek penelitian yang termasuk dalam kriteria inklusi sebelumnya telah dikonfirmasi dengan pemeriksaan USG abdomen.
3.6.3. Pemeriksaan Platelet
a. Sampel yang diperlukan adalah darah EDTA atau darah kapiler. b. Isi pipet dengan darah sampai garis 0,5. Bila diketahui
trombositopenia diisi sampai garis 1.
d. Sambil menekan kedua ujung pipet, pipet digoyang selama 3 menit.
e. Isi kamar yang ditutup dengan larutan tersebut setelah terlebih dahulu membuang 3 tetes pertama larutan tersebut.
f. Biarkan kamar hitung selama 2 menit, kemudian trombosit
dihitung dibawah mikroskop dengan pembesaran 40x. bidang yang dihitung adalah semua bidang kecil sebanyak 25 buah (E).
perhitungan trombosit yaitu n x 10 x 200/mm3
3.6.4. Pemeriksaan Gamma GT (Gamma-Glutamyl Transferase)
.
Bahan : Serum darah
Alat yang digunakan : Kinetic assay
Substrat: (gamma-L-glutamyl)-p-nitroanilide dan glycylglycine
1. (gamma-L-glutamyl)-p-nitroanilide dan glycylglycine sebagai substrat untuk formasi Gamma GT enzimatik dari p-nitroaniline.
2. Substrat direaksikan dengan serum Gamma GT selama lebih kurang 10 menit.
3. p-nitroaniline yang terproduksi dari reaksi ini kemudian diukur dengan spectrophotometrical dalam jarak panjang gelombang 405-410 nm. 4. Persentase formasi p-nitroaniline adalah proposional dengan aktivitas
Gamma GT. Oleh sebab itu, konversi p-nitroaniline yang tinggi merupakan indikatif tingginya konsentrasi Gamma GT dalam serum.
3.6.5. Pemeriksaan Kolesterol Total
Bahan : - Sampel serum, plasma (EDTA)
- Reagen : R1 Cara kerja :
a. Sampel serum sebanyak 500 µl dimasukkan dalam tempat sampel kemudian diletakkan pada rak sampel sesuai dengan nomor tes
b. Reagen dimasukkan dalam tempat reagen kemudian diletakkan pada rak sesuai dengan program tes kolesterol-total
c. Data identitas penderita dan jenis tes dimasukkan melalui key board d. Alat akan melakukan tes secara automatik sesuai program (sampel 4 µl
dan reagen 350 µl)
e. Hasil tes kolesterol-total akan keluar melalui print out
Pengambilan sampel darah dilakukan oleh petugas laboratorium yang ahli.
3.6.6. Pemeriksaan Endoskopi
Semua pasien sirosis akan menjalani esophagogastroduodenoscopy (EGD). Varises esofagus akan diklasifikasi berdasarkan ukurannya yaitu : F1 (ukuran kecil dan lurus), F2 (ukuran besar, berlekuk – lekuk, dan mengisi 1/3 lumen esofagus), F3 (ukuran lebih besar, dan memenuhi lebih dari 1/3 lumen esofagus). Kemudian ketiga klasifikasi tersebut dipersempit menjadi dua klasifikasi yaitu ukuran kecil (F1) dan ukuran besar (F2 – F3).
3.6.7. Forns Index
3.7. Defenisi Operasional
3.7.1. Sirosis hati
Sirosis hati adalah penyakit hati yang menahun yang difus yang ditandai dengan adanya pembentukan jaringan ikat dan usaha regenerasi nodul. Distorsi arsitektur hati akan menimbulkan perubahan sirkulasi mikro dan
makro menjadi tidak teratur akibat penambahan jaringan ikat dan nodul tersebut.
3.7.2. Varises esofagus
Varises esofagus merupakan kolateral portosistemik yang terbentuk setelah adanya dilatasi saluran pembuluh darah vena mulai dari distal esofagus akibat hipertensi portal. Daerah distal 2 – 5 cm dari esofagus merupakan lokasi tersering terjadinya varises. Varises esofagus akan diklasifikasi berdasarkan ukurannya yaitu : F1 (ukuran kecil dan lurus), F2 (ukuran besar, berlekuk – lekuk, dan mengisi 1/3 lumen esofagus), F3 (ukuran lebih besar, dan memenuhi lebih dari 1/3 lumen esofagus). Kemudian ketiga klasifikasi tersebut dipersempit menjadi dua klasifikasi yaitu ukuran kecil (F1) dan ukuran besar (F2 – F3).
3.7.3. Endoskopi / Esophagogastroduodenoscopy (EGD)
Esophagogastroduodenoscopy (EGD) adalah tes pemeriksaan untuk
memeriksa ada tidaknya kelainan pada esofagus, gaster, dan bagian pertama dari usus halus yaitu duodenum. Hal ini dilakukan dengan memasukkan ke dalam tenggorokan scope fleksibel yang pada ujungnya terdapat lampu dan kamera kecil.
3.7.4. Forns Index
Forns index merupakan petanda fibrosis hati noninvasif, pertama kali
dikemukakan oleh Forns dkk, dengan menggunakan variabel umur pasien, Gamma GT, kolesterol dan jumlah trombosit.
3.7.5. Platelet
Trombosit merupakan komponen darah yang dihasilkan dari megakariosit sumsum tulang, suatu sel besar dengan 8 sampai 32 nukleu. Secara fisiologis berperan dalam hemostatis, berfungsi menghentikan perdarahan pada permulaan dan pada luka kecil dapat menyebabkan hemostatis yang menetap. Trombosit tidak melekat pada sel endotel vaskular normal, tapi pada daerah endotel yang mengalami kerusakan.
3.7.6. Gamma GT (Gamma-Glutamyl Transferase)
Enzim Gamma GT terutama terdapat di hati, ginjal dan pankreas. Enzim ini diperiksa untuk menentukan disfungsi sel hati dan mendeteksi penyakit hati yang diinduksi alkohol. Aktivitas Gamma GT meningkat pada semua bentuk penyakit hati. Selain itu Gamma GT juga digunakan sebagai petanda kanker prostat dan metastase kanker payudara dan kolon ke hati.
3.7.7. Kolesterol
3.8. Kerangka Operasional
3.9. Analisa statistik
Untuk melihat hubungan hasil pengukuran endoskopi dengan Forns index digunakan uji independent jika data berdistribusi normal, dan uji Mann Whitney jika data tidak berdistribusi tidak normal. Untuk menilai hubungan antara derajat keparahan sirosis hati (dengan Child Pugh) dan besar varises esofagus secara endoskopi digunakan Chi square test. Untuk menentukan cut off nilai Forns index dilakukan Receiver Operating Characteristic (ROC). Pada penelitian ini juga dilakukan uji diagnostik dengan mencari nilai sensitifitas, spesifisitas, Positive Predictive Value (PPV), Negative Predictive Value (NPV), Likelihood Ratio + (positif) dan Likelihood Ratio- (negatif), dan Acc (Accuracy).
•
Anamnesa
•
Pem.Fisik
•
Darah rutin
•
LFT
•
USG abdomen
Sirosis
Forns
φ
F
Varises
Es
F
φ
BAB 4
HASIL DAN PEMBAHASAN
4.1. Hasil Penelitian
4.1.1. Karakteristik Subjek Penelitian
[image:51.612.131.552.341.708.2]Penelitian ini dilakukan secara potong lintang di ruang rawat inap dan poliklinik Gastroentero - Hepatologi RSUP H. Adam Malik Medan pada bulan Juli 2014 – Oktober 2014. Diperoleh total subjek 51 penderita sirosis hati yang diikutsertakan dalam penelitian ini, didapatkan hasil sebagai berikut (Lihat tabel 4.1).
Tabel 4.1 Karakteristik Demografik Subjek Penelitian
Parameter Data Pasien (n = 51)
Jenis Kelamin (Lk/Pr) n (%) 34 / 17 (66,7 / 33,3)
Umur (tahun) 52,04 ± 12,33
Trombosit (x109/L) 104 (31-144)
AST (U/L)
ALT (U/L)
Gamma GT (U/L)
56 (18-567)
38 (13-233)
66 (6-530)
Bilirubin total (mg/dl) 1,63 (0,25-14,97)
Kolesterol Total (mg/dl) 149,1 ± 67,55
Albumin (gr/dl) 2,5 ± 0,75
INR 1,36 (0,9-14,8)
Asites n (%)
Tidak
Minimal
Sedang
Berat 12 (23,5)
8 (15,7)
23 (45,1)
8 (15,7)
Child – Pugh n (%)
A
B
C
10 (13,2)
26 (34,2)
40 (52,6)
Etiologi Sirosis hati n (%)
Hepatitis B
Hepatitis C
Negatif
Forns Index
30 (58,8)
2 (3,9)
19 (37,3)
7,85 ± 2,43
protrombin 2,7 (0,1 – 20,6). Sedangkan pada karakteristik klinis seluruh pasien diperoleh 12 orang (23,5%) tanpa asites, 8 orang (15,7%) dengan asites minimal, 23 orang (45,1%) dengan asites yang sedang, dan pada 8 orang (15,7%) dengan asites yang berat. Etiologi sirosis hati pada pasien didapati hepatitis B 30 orang (58,8%), hepatitis C 2 orang (3,9%), dan non – hepatitis B dan C 19 orang (37,3%). Derajat keparahan sirosis hati Child – Pugh A didapati pada 10 orang (13,2%), Child – Pugh B pada 26 orang (34,2%), Child – Pugh C pada 40 orang (52,6%).
4.2.1. Derajat Varises Esofagus
[image:53.612.126.554.372.598.2]Ukuran varises esofagus yang digradasi berdasarkan pemeriksaan endoskopi diperoleh varises esofagus dengan ukuran F1 pada 15 orang (29,4%), F2 pada 19 orang (37,3%), dan F3 pada 17 orang (33,3%) (tabel 4.2)
Tabel 4.2 Prevalensi Derajat Varises Esofagus penderita Sirosis Hati
Derajat Varises Esofagus Data Pasien (n = 51) Percentage (%)
Varises Esofagus Kecil 15 29,4
F1 15 29,4
Varises Esofagus Besar 36 70,6
F2 19 37,3
F3 17 33,3
4.3.1 Analisis bivariat variabel independen dengan ukuran varises esofagus
varises esofagus kecil (8,47 ± 2,05 vs 6,37 ± 2,68) dengan nilai P = 0,016. Selain itu didapatkan pula perbedaan yang signifikan antara nilai rata-rata parameter platelet dan albumin, pada varises esofagus kecil dengan nilai rata-rata parameter tersebut pada varises esofagus besar ( p=0,005; p= 0,006 secara berturut-turut) (tabel 4.3).
Tabel 4.3 Analisis bivariat variabel independen dengan ukuran varises esofagus
BESAR VARISES
P
KECIL BESAR
N=15 x±SD N=36 x±SD
Umura 56,47 ± 14,78 50,19 ± 10,85 0,098
Plateletb 200,20 ± 131,54 107,14 ± 61,15 0,005*
Bilirubin totalb 3,56 ± 4,01 2,26 ± 1,91 0,563
Kolesterol Totala 182,53 ± 98,68 135,17 ± 44,1 0,200
GammaGT (U/l)b 126,4 ± 147,8 105,03 ± 103,34 0,975
ASTb 110,67 ± 142,93 77,42 ± 67,81 0,694
Albumina 2,55 ± 0,73 2,53 ± 0,77 0,935
PTb 4,43 ± 5,17 3,66 ± 2,59 0,812
INRb 2,26 ± 3,49 1,47 ± 0,32 0,347
ALTa 59,67 ± 59,36 49,78 ± 39,27 0,975
Forns Indexb 6,37 ± 2,68 8,47 ± 2,05 0,016*
Keterangan : a. Uji T-Independent * Signifikan
4.4.1. Menilai Hubungan tingkat keparahan sirosis hati (Child – Pugh) dengan
Ukuran Varises Esofagus
Dengan mengunakan uji Chi Square didapatkan hubungan yang signifikan antara tingkat keparahan sirosis hati (Child Pugh) dengan besar varises esofagus secara endoskopi ( p= 0,042) dimana makin berat derajat sirosis hati makin besar varises esofagus.
4.4.Hubungan tingkat keparahan sirosis hati (Child – Pugh) dengan Ukuran
Varises Esofagus
PARAMETER
BESAR VARISES JUMLAH
P
KECIL BESAR
N % N % N %
Child Pugh - A - B - C 3 9 3 50 42,9 12,5 3 12 21 50 57,1 87,5 6 21 24 100 100 100 0,042*
Keterangan : * signifikan
4.5.1. Menilai Performa Diagnostik Forns Index pada Subjek Penelitian
yang besar dan sebanyak 15 orang (29,4 %) mengalami varises eofagus yang kecil. Terdapat sebanyak 27 orang (63,9 %) menunjukkan nilai Forns index > 7,92 dan 24 orang (36,1%) yang menunjukkan nilai Forns index ≤ 7,92 . Dari 15 orang pasien yang dinyatakan mengalami varises esofagus yang berukuran kecil, sebanyak 11 orang (74%) yang menunjukkan nilai Forns index ≤ 7,92 dan hanya 4 orang (26%) menunjukkan nilai Forns index > 7,92.
[image:56.612.124.527.338.523.2]Nilai prediktif Forns index cut – off >7,92 dalam diagnosis varises esofagus berukuran besar yaitu dengan sensitifitas 63,9 %, spesifisitas 73,3 %, PPV 85,2 %, NPV 45,8 %, LR (+) 2,4, LR (-) 0,49, dan akurasi diagnostik 71,7% (tabel 4.5).
Tabel 4.5 Nilai Prediktif Forns Index dalam identifikasi ukuran besar Varises Esofagus pada Subjek Sirosis Hati
Model Cut-off
Ukuran varises (Endoskopi) F2-F3 F1 n= 36 n=15 Se (%) Sp (%) PPV (%) NPV (%) LR (+) LR (-) Acc (%) Forns Index >7,92 ≤7,92 23 4 13 11
63,9 73,3 85,2 45,8 2,4 0,49 71,7
Se (Sensitivity); Sp (Specificity); PPV (Positive Predictive Value); NPV (Negative Predictive Value); LR+ (Positive Likelihood Ratio); LR- (Negative Likelihood Ratio), Acc (Accuracy)
Gambar 4.1 Kurva ROC Forns Index dalam prediksi ukuran besar varises
AUROC = 0,717
4.2. Pembahasan
Meningkatnya kebutuhan akan tindakan endoskopi saluran cerna bagian atas dan adanya keterbatasan untuk memenuhi kebutuhan tersebut serta kesulitan untuk dapat melakukan tindakan endoskopi berkala yang dilakukan setiap 1 atau 2 tahun pada penderita dengan resiko tinggi varises esofagus mendorong beberapa peneliti untuk meneliti metode noninvasif dalam memprediksi adanya varies esofagus sehingga dapat menurunkan tindakan endoskopi dan biaya kesehatan.53 Studi mengenai pemeriksaan noninvasif dalam memprediksi adanya varises esofagus menarik dilakukan untuk menghindari pemeriksaan endoskopi saluran cerna bagian atas pada setiap penderita sirosis hati.54
Thabut dkk dalam tulisannya mengenai pemeriksaan noninvasif terhadap adanya hipertensi portal menekankan bahwa pemeriksaan serum marker dan atau radiologi sangat penting dilakukan dalam memberikan kontribusi terhadap algoritma diagnosis varises esofagus di masa yang akan datang. Oleh karena itu dibutuhkan marker yang ideal dengan biaya yang murah, mudah di akses, dan memiliki nilai sensitivitas dan spesifisitas yang tinggi.
Dari 51 subjek penelitian ini, didapati penyebab terbanyak dari sirosis hati adalah infeksi Hepatitis B kronik (58,8%). Hal ini sama dengan studi yang dilakukan oleh Limquiaco dkk, dimana penyebab terbanyak dari sirosis hati adalah infeksi hepatitis B kronik (40%).
55
56
Berbeda dengan studi yang dilakukan oleh Tafarel dkk, dimana penyebab terbanyak adalah infeksi Hepatitis C atau alkoholik.54 Begitu juga seperti yang dilaporkan Stefanescu dkk, dimana penyebab terbanyak sirosis hati adalah infeksi hepatitis C kronik (49,78%).18
Berdasarkan klasifikasi Child Pugh, Prihatini dkk menemukan bahwa Child A 59,6%, Child B 31,9%, Child C 8,5%. Limquiaco dkk menyebutkan bahwa Child A 3%, Child B 73% dan Child C 23%.
Perbedaan ini kemungkinan disebabkan oleh perbedaan lokasi penelitian, dimana prevalensi hepatitis C lebih sering dijumpai di Eropa dan Amerika.
56
75,9%, Child B 18,4%, dan Child C 5,7%.18
Pada studi ini dijumpai ukuran varises esofagus berupa F1 29,4%, F2 37,3% dan F3 sebesar 33,3%. Prihatini dkk, pada studinya melaporkan bahwa dari 36 orang yang mengalami varises esofagus didapati berupa F1 sebanyak 10 orang, F2 sebanyak 23 orang dan F3 sebanyak 3 orang. Sehingga merujuk kepada algoritma pencegahan primer terhadap perdarahan varises esofagus maka sebanyak 26 orang (72,2%) subjek pada penelitian Prihatini dkk memerlukan pengobatan pencegahan primer terhadap perdarahan varises esofagus.
Pada studi ini didapati bahwa Child A 13,2%, Child B 34,2%, dan Child C 52,6%. Tingginya prevalensi klasifikasi Child C pada studi ini dikarenakan penelitian ini dilakukan pada rumah sakit rujukan, dimana kebanyakan pasien yang dirujuk ke institusi kami mempunyai perjalanan penyakit yang sudah lanjut.
Trombositopenia ringan hingga sedang terjadi pada 49 – 64% pasien dengan penyakit sirosis hati. Etiologi dari trombositopenia yang terjadi bersifat multifaktorial termasuk peningkatan sekuestrasi platelet pada limpa selama proses kongestif splenomegali yang disebabkan oleh hipertensi portal, penurunan produksi trombopoietin (TPO), maupun proses destruksi platelet akibat proses imun ataupun autoantibodi.
1
57,58
Terdapat perbedaan nilai rata-rata trombosit yang signifikan antara kelompok varises esofagus besar dan varises esofagus kecil dimana nilai rata-rata trombosit secara signifikan lebih rendah pada kelompok varises esofagus besar (200,20 ± 131,54 vs107,14 ± 61,15 ; p = 0,005).Hal ini sejalan dengan studi – studi penelitian yang sudah ada sebelumnya yang melaporkan jumlah platelet yang rendah menjadi faktor resiko independen ataupun prediktor adanya varises esofagus beserta derajat ukurannya.12,59,60,61,62,63
dievaluasi adalah Forns index. Mereka mendapatkan bahwa metode tersebut mampu menjadi prediktor adanya varises esofagus dan terutama varises esofagus yang berukuran besar. Dalam mendeteksi adanya varises esofagus metode Forns index(cut – off> 7,297) memiliki AUROC 0,648. Sedangkan dalam mendeteksi adanya varises esofagus yang berukuran besar metode Forns index (cut – off> 8,538) memiliki AUROC 0,645.18
Pada penelitian ini didapatkan adanya perbedaan yang signifikan antara nilai rata-rata Forns index antara pasien varises esofagus besar dan pasien varises esofagus kecil yang ditentukan berdasarkan endoskopi (8,47 ± 2,05 vs 6,37 ± 2,68; p = 0,001). Pada studi ini, Forns index dengan nilai cut – off> 7,92 mampu mengidentifikasi ada varises esofagus yang berukuran besar secara endoskopi dengan nilai AUROC 0,717. Namun, terdapat kekurangan dalam penggunaan marker serum fibrosis hati ini yaitu variabel-variabel yang digunakan dalam menghitung suatu skor tidak spesifik menggambarkan kelainan hati, dengan kata lain variabel-variabel tersebut bisa saja dipengaruhi oleh kondisi penyakit lain dari pasien.
Terdapat perbedaan nilai cut-off dalam mendiagnosis varises esofagus besar pada penelitian ini dibandingkan dengan hasil penelitian Stefanescu dkk. Didapatkan nilai cut-off yang lebih rendah pada penelitian ini, yaitu >7,92 mungkin dipengaruhi oleh perbedaan rerata nilai variabel yang termasuk di dalam penilaian Forns index, misalnya usia sampel yang diikutsertakan dalam penelitian ini cenderung lebih muda, rerata gamma GT lebih rendah dan rerata jumlah trombosit lebih besar dibandingkan dengan penelitian yang dilaporkan oleh Stefanescu dkk. Selain itu adanya perbedaan jumlah sampel penelitian, dimana sampel penelitian ini lebih sedikit dibandingkan penelitian Stefanescu dkk yang melibatkan 231 orang. Hal ini juga dapat menjadi kelemahan studi ini.
juga Forns index diharapkan dapat digunakan sebagai dasar dalam memberikan
BAB 5
KESIMPULAN DAN SARAN
5.1. KESIMPULAN
1. Dijumpai hubungan besar varises esofagus secara endoskopi dengan Forns index pada penderita sirosis hati.
2. Forns index merupakan parameter non-invasif yang dapat digunakan dalam
memprediksi besar varises esofagus pada penderita sirosis hati.
5.2. SARAN
1. Perlu dilakukan penelitian lanjutan Forns index yang dikombinasikan dengan metode non – invasif prediktor varises esofagus lainnya yang diharapkan dapat disusun suatu algoritma noninvasif dalam memprediksi ada tidaknya varises esofagus beserta ukurannya pada pasien sirosis hati.
2. Dapat digunakan sebagai salah satu pilihan metode non-invasif dalam mendeteksi varises esofagus pada penderita sirosis hati, disamping itu juga dapat digunakan
DAFTAR PUSTAKA
1. Prihartini J. Detection of oesofageal varices in liver cirrhosis using noninvasive parameters. Acta Med Indones-indones J Intern Med 1995 2. Gupta TK, Chen L, Groszmann RJ. Patho-physiology of portal hypertension.
Clin Liver Dis. 1997;1: 1-12.
3. Eyal Ashkenazi MD , Yulia Kovalev MD and Eli Zuckerman MD.
Evaluation and Treatment of Esophageal Varices in the Cirrhotic Patient IMAJ 2013; 15 : 109-115.
4. Jensen DM. Endoscopic screening for varices in cirrhosis: findings, implications, and outcomes. Gastroenterology 2002; 122:1620-1630 5. D’Amico G, Criscuoli V, Fili D, Mocciaro F, Pagliaro L. Metaanalysis of
trials for variceal bleeding. Hepatology 2002; 36:1023-1024
6. Carbonell N, Pauwels A, Serfaty L, Fourdan O, Lévy VG, Poupon R. Improved survival after variceal bleeding in patients with cirrhosis over the past two decades. Hepatology 2004; 40:652–659
7. Chalasani, N., C. Kahi. Improved patient survival after acute variceal bleeding : a multicenter, cohort study. Am J Gastroenterol 2003; 98(3):653–659
8. Stokkeland K, Brandt L, Ekbom A, Hultcrantz R. Improved prognosis for patients hospitalized with esophageal varices in Sweden 1969–2002. Hepatology 2006; 43:500-505
9. Djojoningrat D. Hematemesis melena di bagian Ilmu penyakit dalam FK-UI/RSCM. Tesis Jakarta: Bagian Ilmu Penyakit Dalam FKUI, 1990 10.De Franchis R. Evolving consensus in portal hypertension. Report of the
Baveno IV consensus workshop on methodology of diagnosis and therapy in portal hypertension. J Hepatol 2005; 43:167-176
12.Garcia-Tsao G, Sanyal AJ, Grace ND, Carey W and the Practice Guidelines Committee of the American Association for the Study of Liver Diseases, the Practice Parameters Committee of the American College of Gastroenterology. Prevention and management of gastroesophageal varices and variceal
hemorrhage in cirrhosis. Hepatology 2007; 46:922-938
13.Grace ND. Diagnosis and treatment of gastro-intestinal bleeding secondary to portal hypertension. American College of Gastroenterology practice
parameter committee. Am J Gastroenterol. 1997;92: 1081-91.
14.D’Amico G, Pagliaro L, Bosch J. Treatment of portal hypertension: a meta-analytic review. Hepatology 1995;22:332-54.
15.de Franchis R. Non-invasive (and minimally invasive) diagnosis of oesophageal varices. J Hepatol 2008; 49:520-527
16.Castera L, Le Bail B, Roudot-Thoraval F, et al. Early detection in routine clinical practice of cirrhosis and oesophageal varices in chronic hepatitis C: Comparison of transient elastography (FibroScan) with standard laboratory tests and non-invasive scores. J Hepatol 2009; 50:59-68
17.Sebastiani G, Tempesta D, Fattovich G, et al. Prediction of oesophageal varices in hepatic cirrhosis by simple serum noninvasive markers: Results of a multicenter, large-scale study. J Hepatol 2010; 53:630-638
18.Stefanescu, H., M. Grigorescu, M. Lupsor, A. Maniu, A. Crisan, B. Procopet, D. Feier, R. Badea. A New and Simple Algorithm for the Noninvasive
Assessment of Esophageal Varices in Cirrhotic Patients Using Serum Fibrosis
Markers and Transient Elastography.
20(1):57-64
19.Cheney CP, Goldberg EM, Chopra S. Cirrhosis and portal hypertension : an overview. In : Friedman LS and Keeffe EB, eds.Handbook of Liver Disease. 2nd ed. China, Pa : Churchill Livingstone; 2004; 125-138
20.Wolf DC. Cirrhosis of the Liver. eMedicine Specialities. 29 Nov 2012.
21.World Health Organization. Hepatitis C - global prevalence (update). Weekly Epidemiological Record, 1999; 74:425-427
22.Suk TK. Revision and update on clinical practice guideline for liver cirrhosis. The Korean Journal of Hepatology 2012; 18:1-21
23.Bissell D, Maher JJ. Hepatic Fibrosis and Cirrhosis. In : Zakim D and Boyer TD, eds. Hepatolog. A Textbook of Liver Disease, vol 1, 3rd ed, Tokyo, 1996; 506
24.Hernomo K. Pengelolaan perdarahan masif varises esofagus pada sirosis hati. Thesis. Airlangga University Press, Surabaya. 1983
25.Benvegnu L, Gios M, Bocato S et.al. Natural history of compensated viral cirrhosis a prospective study on the incidence and hierarchy of major complications. Gut 2004; 53:744-749
26.Garcia-Tsao D, Wongcharatrawee S. (VA Hepatitis C Resource Center Program). Treatment of patients with cirrhosis and portal hypertension literature review and summary of recommended interventions. Version 1
(October 2003)
27.Friedman SL: Hepatic Fibrosis. In : Schiff ER, Sorrell MF, Maddrey WC, eds. Schiff’s Diseases of the Liver. 9th ed. Philadelphia, Pa: Lippincott-Raven; 2003; 409-28
28.Kuntz, Erwin., Kuntz, Han-Dieter. Hepatology : Textbook And Atlas. Germany : springer medizin verlag heilderberg. 2008
29.Lee D. Cirrhosis of the Liver. MedicineNet.com, Jan 2005.
30.Erlingen S, Benhamou JP. Cirrhosis : clinical aspect. In : Oxford Textbook of Clinical Hepatology, Vol 1, 2nd ed.Hong Kong, Pa: Oxford Medical
Publications; 1999;629-644
31.Sharara AI, Rockey DC. Gastroesophageal Variceal Hemoorhage. N Engl J Med 2001; 345:669-681
33.R. de Franchis, “Stellate cells and the “reversible component” of portal hypertension,” Digestive and Liver Disease, 2000; vol. 32, no. 2, pp. 104–107 34.Y. Iwakiri and R. J. Groszmann, “Vascular endothelial dysfunction in
cirrhosis,” Journal of Hepatology, 2007; vol. 46, no. 5, pp. 927–934.
35.D. C. Rockey, “Hepatic blood flow regulation by stellate cells in normal and injured liver,” Seminars in Liver Disease, 2001; vol. 21, no. 3, pp. 337–349 36.Wheatley AM , Zhang X - Y. Intrahepatic modulation of portal pressure and
its role in portal hypertension . Digestion 1998 ; 59 : 424 – 428 .
37.M. Fernandez, M. Mejias, E. Garcia-Pras, R. Mendez, J. C. Garcia-Pagan, and J. Bosch, “Reversal of portal hypertension and hyperdynamic splanchnic circulation by combined vascular endothelial growth factor and platelet-derived growth factor blockade in rats,” Hepatology,2007; vol. 46, no. 4, pp. 1208–1217
38.Bari K, Garcia-Tsao G. Treatment of portal hypertension. World J Gastroenterol 2012 March 21; 18(11): 1166
