METODOLOGI PENELITIAN
3.1 DESAIN
Penelitian ini menggunakan desain cross sectional untuk menilai hubungan linear peningkatan MPV dengan skor APACHE II sebagai prediktor mortalitas pasien sepsis berat di RSUP H. ADAM MALIK MEDAN.
3.2 TEMPAT DAN WAKTU 3.2.1 Tempat
Penelitian ini dikerjakan di Rumah Sakit Haji Adam Malik. 3.2.2 Waktu
Oktober 2015 sampai dengan sampel terpenuhi.
3.3 POPULASI DAN SAMPEL 3.3.1 Populasi
Populasi dalam penelitian ini adalah seluruh pasien sepsis berat yang baru masuk ke Rumah Sakit Umum Haji Adam Malik sejak Oktober 2015 sampai dengan sampel terpenuhi.
3.3.2 Sampel
3.4 KRITERIA INKLUSI DAN EKSKLUSI 3.4.1 Kriteria Inklusi
Berumur > 18 tahun
Pasien bersedia menjadi sampel penelitian
3.5 PERKIRAAN BESAR SAMPEL
Untuk menentukan besar sampel tunggal minimal pada uji hipotesis dengan menggunakan koefisien korelasi (r), maka rumus yang digunakan adalah :
� = � +�
0.5 ln 1 +� / 1− �
2
+ 3
�= 1.96 + 0.842
0,5In 1 + 0.34/(1−0,34)
2
+ 3≈76
Dengan :
n = besar sampel
Z = 1,96 (adalah deviat baku pada 0,05 ) = tingkat kemaknaan (0,05 )
Z = 0,842 (adalah deviat baku pada 20% ) 1 – = power (80%)
r = perkiraan koefisien korelasi (0,34).
3.6 ALAT DAN BAHAN 3.6.1 Alat
Pemeriksaan darah lengkap dengan alat Cell Dyne 3700 Lembar observasi pasien.
Lembar hasil laboratorium klinik.
Lembar penjelasan tentang penelitian
Lembar persetujuan ikut dalam penelitian.
Lembar penilaian skor APACHE II
Alat tulis.
Plester hypapix
Spuit 3 cc dan spuit 10 cc
3.6.2 Bahan
Heparin Sodium (inviclot)
Alkohol 70%
Sarung tangan steril
Kassa steril
Povidone Iodine 10%
Tabung serum ( 1 buah )
Torniquet
3.7 CARA KERJA
1. Penelitian ini dilakukan setelah mendapat informed consent dan disetujui oleh komisi etik penelitian bidang kesehatan Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara dan Rumah Sakit Haji Adam Malik.
2. Penelitian ini dilakukan dengan mengumpulkan data pasien yang memenuhi kriteria inklusi dan eksklusi yang dirawat di RSUP H. Adam Malik Medan pada bulan september 2015 sampai sampel terpenuhi. 3. Relawan (PPDS Anestesi tahap III) dilatih untuk melakukan seleksi
penyakit terdahulu, riwayat pemakaian obat), pemeriksaan fisik dan pemeriksaan penunjang lainnya, dan selanjutnya peneliti mengkonfirmasi ulang apakah memang sampel memenuhi kriteria penelitian.
4. Pengambilan spesimen darah pasien yang sudah diseleksi oleh relawan dilakukan oleh paramedis laboratorium Patologi Klinik Rumah Sakit Haji Adam Malik Medan.
5. Pengambilan spesimen darah untuk darah lengkap diambil dalam satu spesimen yang sama pada hari yang sama setelah pasien dinyatakan memenuhi kriteria penelitian oleh relawan.
3.8 KERANGKA KERJA
3.9 IDENTIFIKASI VARIABEL 3.9.1 Variabel Tergantung :
Nilai skor APACHE II.
PENINGKATAN MPV PENINGKATAN SKOR APACHE II HARI I
DIDIAGNOSA SEPSIS BERAT
Software SPSS 17
ANALISIS UNIVARIAT UJI DISKRIMINASI ANALISIS BIVARIAT
UJI KOLMOGOROF - SMIRNOF
Sensitivitas, Spesifisitas, PPV, NPV, LR, ROC, AUC
● Uji korelasi Pearson distribusi normal
● Uji korelasi Spearmen distribusi tidak normal
● Regresi Linear Populasi Sepsis
berat
3.10 DEFINISI OPERASIONAL
Mean Platelet Volume ( MPV ) merupakan suatu hitungan matematis yang menggambarkan ukuran rata-rata trombosit (variasi ukuran sel). Darah dengan antikoagulan EDTA segera dilakukan pemeriksaan darah lengkap dan morfologi trombosit ( MPV ) menggunakan alat Cell Dyne 3700 dan diindentifikasi dari
blood film dengan pewarnaan Giemsa. Nilai MPV akan diperoleh dalam bentuk numerik. Nilai normal MPV : 7.0 – 10,2 fL.
Skor APACHE II
Skor APACHE II adalah hasil penjumlahan dari 12 variabel fisiologis (acute physiologic score) (APS), umur dan riwayat penyakit kronik. Untuk setiap variabel fisiologis, nilainya dicatat pada 24 jam pertama.
Variabel variabel yang masuk dalam sistem skor APACHE II dan bobot nilainya didefinisikan sebagai berikut:
A. Variabel fisiologis terdiri dari 12 bagian, yaitu :
1. Suhu tubuh (° C ): suhu tubuh perifer, pilih nilai terburuk ( rendah atau tinggi ) dalam 24 jam : ≤29 (4), 30-31,9 (3), 32-33,9 (2), 34-35,9(1), 36-38,4 (0), 38,5-38,9 (1), 39-40.9(3), ≥41(4).
2. Tekanan arteri rata-rata ( (2diastolik + sistolik ) / 3) : nilai terburuk (rendah atau tinggi) dalam 24 jam : ≤49 (4), 50-69 (2), 70-109 (0), 110-129 (2),130-159(3),≥160 (4).
3. Laju nadi ( semenit ): dipilih nilai terburuk (rendah atau tinggi) dalam 24 jam: ≤39(4), 40-54(3), 55-69 (2), 70-109 (0), 110-139 (2),140-179(3),≥180(4).
4. Laju nafas (semenit ,dengan atau tanpa ventilasi mekanik): dipilih nilai terburuk (rendah atau tinggi ) dalam 24 jam: <5(4), 6-9(2), 10-11(1), 12-24(0), 25-34(1), 35-49(3),≥50(4).
a) Bila FiO2 >0.5 :A-aDO2 : <200(0),200-349 (2), 350-499(3), ≥500
7. Natrium serum (mmol/L ):pilih nilai terburuk, (tinggi atau rendah) dalam 24 jam : ≤110 (4), 111-119(3), 120-129(2), 130-149 (0), 150-154(1), 155-159 (2), 160-179 (3),≥180 (4).
8. Kalium serum (mmol/L) : pilih nilai terburuk, (tinggi atauredah)
10. Hematokrit (%):<20(4),20-29 (2), 30-45,9(0),46-49.9(1), 50-59,9(2),≥60(4).
B. Umur pasien dalam tahun dibulatkan sampai ulang tahun terakhir :<40 (0), 44-54 (2), 55-64 (3), 65-74 (5), ≥75 (6).
dan medis non operasi. Yang termasuk insufisiensi organ kronis adalah : penyakit hati (sirosis dengan hipertensi portal atau ensefalopati), penyakit kardiovaskular ( dengan keterbatasan aktivitas fisik / FC 4 ), penyakit paru (hipoksemia atau hiperkarbia kronik atau polisitemia atau hipertensi pulmonal > 40 mmHg), insufisiensi ginjal (pasien dengan dialisis kronis ), gangguan imunitas ( pasien dengan terapi atau penyakit depresi sistem imun).
Areas of mottled skin
Areas of mottled skin adalah daerah kulit yang mengalami bercak-bercak merah atau ungu.
Capillary refilling time
Capillary refilling time adalah waktu yang dibutuhkan untuk mengisi kembali kapiler yang kosong. Normalnya < 3 detik.
Renal replacement therapy
Renal replacement therapy adalah terapi pengganti ginjal digunakan untuk mendukung kehidupan pasien dengan gagal ginjal, termasuk di dalamnya adalah hemodialisa, peritoneal dialisa, hemofiltrasi, dan transplantasi ginjal.
Disseminated intravascular coagulation (DIC)
DIC adalah suatu gangguan trombohemoragik sistemik yang kompleks termasuk pembentukan fibrin di intravaskular dan konsumsi dari prokoagulan dan trombosit. Kondisi klinis akhir ditandai dengan koagulasi intravaskular dan pendarahan.
Acute lung injury - acute respiratory distress syndrome (ALI-ARDS)
ALI- ARDS didefinisikan sebagai berikut:
Onset akut
Tidak ada bukti gagal jantung kongestif (Pulmonary Wedge Pressure < 18 mmHg)
PaO2 / FiO2< 300 mmHg = ALI
PaO2 / FiO2< 200 mmHg = ARDS
Cardiac disfunction
Cardiac disfunction adalah gangguan disfungsi jantung yang didapati dari hasil ekokardiografi.
Sensitifitas:memperlihatkan kemampuan alat diagnostik untuk mendeteksi penyakit. Kemungkinan bahwa hasil uji diagnostik akan positif bila dilakukan pada sekelompok subjek yang sakit.
Consecutive sampling adalah semua subyek yang datang dan memenuhi kriteria pemilihan dimasukkan dalam penelitian sampai jumlah subyek yang diperlukan terpenuhi.
Spesifisitas : Menunjukkan kemampuan alat diagnostik utk menentukan bahwa subjek tidak sakit. Kemungkinan bahwa hasil uji diagnostik akan negatif bila dilakukan pada sekelompok subjek yang sehat.
Positive Predictive Value (Nilai prediktif positif): Probabilitas seseorang menderita penyakit apabila uji diagnostiknya positif.
= A : (A+B)
Negative Predictive Value (Nilai prediktif negatif): Probabilitas seseorang tidak menderita penyakit apabila uji diagnostiknya negatif.
= D : (C+D)
Likelihood ratio positif (LR+): Menunjukkan berapa besar kemungkinan suatu test memberikan hasil positif pada orang yang sakit dibandingkan pada orang sehat.
= { a/(a+c)} / {b/(b+d)} = sensitifitas / (1- spesifisitas)
= { c/(a+c)} / {d/(b+d)}
= (1- sensitifitas ) / spesifisitas)
3.11 RENCANA MANAJEMEN DAN ANALISIS DATA
1. Setelah data yang diperlukan telah terkumpul, kemudian data tersebut diperiksa kembali tentang kelengkapannya sebelum ditabulasi dan diolah. Lalu data tersebut diolah dengan menggunakan software analisa data.
2. Analisis Univariat, untuk mengetahui deskripsi karakteristik masing-masing variabel dan dinilai dengan frekuensi, rerata dengan standar deviasi. Pada analisis univariat juga dilakukan uji normalitas data nilai Mean Platelet Volume dengan skor APACHE II menggunakan uji Kolmogorov Smirnov.
3. Uji diskriminasi, dilakukan untuk menentukan kemampuan nilai MPV dalam membedakan pasien mana yang kemungkinan mortalitasnya tinggi dengan menghitung sensitifitas, spesifisitas, nilai prediksi positif, nilai prediksi negatif, likelihood ratio yang kemudian dinyatakan dengan
4. Analisis Bivariat untuk menentukan hubungan antara variabel prediktor nilai MPV dengan skor APACHE II. Dilakukan dengan menggunakan uji korelasi Pearson bila data diatas berdistribusi normal. Bila tidak normal digunakan uji korelasi Spearman. Untuk menganalisa hubungan linier antara nilai MPV dan skor APACHE II digunakan regresi linier.
5. Interval kepercayaan 95% dengan nilai p <0,05 dianggap bermakna secara signifikan.
3.12 MASALAH ETIKA
BAB 4
HASIL PENELITIAN
4.1 Karakteristik Demografi
Penelitian ini diikuti oleh sebanyak 76 subyek yang telah memenuhi kriteria inklusi. Subyek berjenis kelamin laki-laki sebanyak 42 orang (55,3%) dengan rerata umur 48,58 tahun. Subyek sebagian besar berasal dari departemen bedah digestif (30,3%). Lebih dari sebagian subyek dengan gagal ginjal akut (61,8%) dan dengan insuffisiensi organ kronis sebanyak 41 orang (53,9%).
Tabel 4.1 Karakteristik Demografi Subyek Penelitian
Karakteristik Demografi n = 76
Jenis Kelamin, n (%)
Laki-laki 42 (55,3)
Perempuan 34 (44,7)
Umur, rerata (SB), tahun 48,58 (14,37)
Departemen, n (%)
Bedah Digestif 23 (30,3)
Bedah Plastik 2 (2,6)
Insufisiensi Organ Kronis, n (%)
Ya 41 (53,9)
4.2 Karakteristik Klinis dan Laboratorium
Tabel 4.2 berikut menjelaskan hasil pemeriksaan dan laboratorium kimia darah. Hasil pengukuruan MPV dan skor APACHE II tertera pada tabel tersebut.
Tabel 4.2 Karakteristik Klinis dan Laboratorium Karakteristik Klinis dan
Laboratorium
Rerata SB Min - Mak p*
MPV, rerata (SB), fL 9,80 0,74 8 – 11,2 0,029 APACHE II, rerata (SB) 19,64 6,6 8 – 34 0,026 *Kolmogorov Smirnof
Rerata MPV diketahui 9,80 fl dengan nilai terendah 8 fL dan tertinggi 11,2 fL. Untuk hasil pengukuran skor APACHE II didapatkan nilai terendah adalah 8 dan tertinggi 34 dengan rerata 19,64.
4.3 Nilai Diagnostik MPV dan Skor APACHE II untuk Memprediksi Mortalitas
4.3.1 Menggunakan Kurva ROC
APACHE II
MPV
Gambar 4.1 Kurva ROC MPV dan Skor APACHE II
4.3.2 Nilai Sensitifitas, Spesifisitas, dan Cut Off Point Skor APACHE II terhadap Mortalitas
Gambar 4.2 Kurva sensitifitas dan spesifisitas Skor APACHE II terhadap Mortalitas
Berdasarkan kurva sensitifitas dan spesifisitas pada gambar 4.2 maka diperoleh nilai Cut Off untuk APACHE II adalah 19. Dengan menggunakan cut
0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1
Sensitifitas
off point 19 maka didapatkan nilai sensitivitas APACHE II adalah 65,9% dan spesifisitas 65,7%.
Tabel 4.3 Sensitivitas, spesifisitas, positive dan negative predictive value
dari APACHE II terhadap Mortalitas
Nilai Prediksi Positif (NPP) APACHE II adalah sebesar 69,2% dan Nilai Prediksi Negatif (NPN) adalah 62,2%.
4.3.3 Menggunakan Nilai Cut Off 25
Berdasarkan nilai cut off = 25 diperoleh sensitiftas APACHE II dalam memprediksi mortalitas hanya sebesar 29,3% dengan spesifisitas mencapai 97.1%. Nilai prediksi positif adalah sebesar 92,3% dan nilai prediksi negatif mencapai 54%.
Tabel 4.4 Sensitivitas, spesifisitas, positive dan negative predictive value
dari APACHE II terhadap Mortalitas dengan Cut Off 25 APACHE II
Mortalitas
Sensitifitas Spesifisitas NPP NPN
Ya Tidak
≥ 19 27 12 65,9 65,7 69,2 62,2
< 19 14 23
APACHE II Mortalitas Sensitifitas Spesifisitas NPP NPN
Ya Tidak
> 25 12 1 29,3% 97,1% 92,3% 54%
4.4 Korelasi MPV dan Skor APACHE II
Hasil analisis korelasi MPV dan skor APACHE II ditampilkan dalam tabel 4.5.
Tabel 4.5 Korelasi MPV dan APACHE II
APACHE II
P r (Korelasi)
MPV 0,006 0,314
Dengan menggunakan uji korelasi Spearman menunjukkan bahwa terdapat korelasi lemah yang signifikan (p=0,006) antara MPV dan APACHE II dengan nilai r (korelasi) = 0,314. Tanda positif nilai korelasi menandakan bahwa peningkatan nilai MPV akan diikuti pula dengan peningkatan skor APACHE II.
Gambar 4.3 Grafik Scatterplot Korelasi MPV dan APACHE II
A
P
A
C
H
E
I
4.5 Perbedaan Nilai MPV dan APACHE II berdasarkan Terjadinya Mortalitas
Tabel 4.6 Perbedaan Nilai MPV dan APACHE II berdasarkan terjadinya mortalitas
Mortalitas
p*
Ya Tidak
MPV, rerata (SB), fl 9,92 (0,64) 9,66 (0,84) 0,222 APACHE II, rerata (SB) 21,76 (6,81) 17,17 (5,46) 0,002 *Mann Whitney
BAB 5 PEMBAHASAN
Prediktor mortalitas pada pasien yang dirawat di UPI merupakan hal yang penting untuk menentukan tindakan perawatan selanjutnya. Banyak penelitian telah dilakukan untuk mencari prediktor mortalitas yang akurat terhadap pasien-pasien yang dirawat di UPI. Sistem skor APACHE II merupakan sistem skoring yang telah diakui kesahihannya dalam memprediksi mortalitas pasien di UPI. Namun dalam tatalaksananya penilaian skor APACHE II begitu kompleks dengan banyak variabel yang harus diperiksa dan ini akan sangat berpengaruh terhadap lamanya hasil yang diperoleh serta pembiayaan yang dikeluarkan akan lebih tinggi.
Nilai Mean Platelet Volume ( MPV ) adalah salah satu indikator prognosis yang juga digunakan pada pasien sakit kritis di UPI. Untuk kasus sepsis peningkatan MPV juga dihubungkan dengan suatu keluaran yang buruk. Dalam beberapa penelitian lain menunjukkan sitokin seperti interleukin-3 (IL-3), atau
interleukin-6 (IL-6) pada pasien sepsis mempengaruhi ploidi megakariosit dan dapat menyebabkan produksi trombosit yang lebih reaktif dan berukuran lebih besar. Dan hal ini yang menggambarkan peningkatan MPV.
Penelitian ini diikuti oleh 76 subyek yang telah memenuhi kriteria inklusi. Subyek berjenis kelamin laki-laki sebanyak 42 orang (55,3%) dengan rerata umur 48,58 tahun. Sebagian besar subyek (23,7%) bekerja sebagai wiraswasta dengan pendidikan terbanyak adalah S1 sebanyak 26 orang (34,2%). Batak merupakan suku terbanyak (47,4%) dan beragama Islam sebanyak 41 orang (53,9%). Subyek sebagian besar berasal dari departemen bedah digestif (30,3%). Lebih dari sebagian subyek dengan gagal ginjal akut (61,8%) dan dengan insufisiensi organ kronis sebanyak 41 orang (53,9%).
Dari hasil analisis menggunakan kurva ROC diperoleh bahwa area di bawah kurva (AUC) ROC adalah 58,2% (95% CI: 45,1% - 71,2%; p = 0,223). Hal ini sesuai dengan penelitian yang dilakukan oleh sadaka dkk tahun 2014 serta kukukardali dkk tahun 2010 bahwa nilai MPV tidak menggambarkan korelasi yang signifikan sebagai prediktor mortalitas pada pasien sepsis. Hal ini disimpulkan dalam penelitian sebelumnya karena MPV hanya potensial digunakan sebagai prediktor pada fase awal timbulnya sepsis ketika pengaktifan dari sistem koagulasi sangat dominan, namun tidak pada keadaan sepsis berat ataupun syok sepsis dimana pada tahap ini faktor koagulasi banyak yang sudah mengalami deplesi atau bahkan sampai pada tahap penurunan jumlah trombosit. Sehingga sangat dibutuhkan penelitian lanjutan yang membandingkan nilai MPV pada pasien SIRS, sepsis, sepsis berat, dan syok sepsis. Faktor perancu lain yang bisa mempengaruhi hasil dari MPV adalah jumlah sampel yang terbatas, perbedaan karakteristik pasien, teknik pengambilan darah yang berbeda untuk memperoleh nilai MPV, serta alat penunjang diagnostik untuk memperoleh nilai MPV tidak bisa dihomogenisasi sesuai dengan penelitian lain yang memperoleh hasil signifikan. Selain dari itu banyak faktor juga yang dapat mempengaruhi peningkatan langsung dari MPV. Contohnya pada penderita diabetes mellitus, pasien stroke, kelainan infark jantung yang pernah diteliti dan menunjukkan pengaruh yang signifikan dari nilai MPV. Dikarenakan alasan itu maka dibutuhkan kriteria eksklusi yang lebih sensitif untuk menghindarkan faktor perancu yang dapat mempengaruhi nilai MPV. Berbeda dengan penelitian Eberhardt dkk tahun 2013 sebagai kesimpulan dalam penelitian tersebut bahwa nilai MPV bisa digunakan sebagai prediktor mortalitas pada pasien sepsis dengan (AUC) ROC adalah 71 %. Hal ini mungkin sangat dipengaruhi oleh jumlah sampel yang jauh lebih besar seperti yang telah dijelaskan diatas.
Dalam penelitian ini skor APACHE II juga ikut dianalisa. Skor APACHE II memiliki kemampuan yang sedang (AUC=70,45%) untuk memprediksi mortalitas menurut hasil penelitian ini. Dari hasil analisis menggunakan kurva ROC diperoleh bahwa area di bawah kurva (AUC) ROC adalah 70,4% (95% CI: 58,6% - 82,2%; p = 0,002), sehingga dapat dihitung sensitivitas, spesifisitas dan
penelitian maka diperoleh Cut Off point untuk APACHE II adalah 19. Dengan menggunakan cut off point 19 maka didapatkan nilai sensitivitas APACHE II adalah 65,9% dan spesifisitas 65,7%. Nilai Prediksi Positif (NPP) APACHE II adalah sebesar 69,2% dan Nilai Prediksi Negatif (NPN) adalah 62,2%.
Dengan menggunakan Cut Off 25, sensitifitas APACHE II dalam memprediksi mortalitas sebesar 29,3% dengan spesitifitas mencapai 97,1%. Pada penelitian yang dilakukan oleh Zhou dkk dengan cut off APACHE II > 25 diperoleh sensitivitas 84,6% dan spesitifitas 74,1% dengan AUC 80,8% (95% CI: 70,4% - 91,2%; p < 0,001). Hal ini juga sangat dipengaruhi oleh jumlah sampel yang terbatas, perbedaan karakteristik pasien, tidak homogennya sistem pelayanan kesehatan, dan teknik pengambilan darah serta kalkulasi yang berbeda dengan penelitian yang dilakukan serta tidak adanya kriteria eksklusi seperti halnya untuk mendapatkan nilai MPV, sehingga hal – hal tersebut dapat mempengaruhi angka mortalitas pasien yang menggunakan standar skor APACHE II.
Penelitian ini juga melihat korelasi antara nilai MPV dengan skor APACHE II. Dan diperoleh hasil yang menunjukkan bahwa terdapat korelasi lemah yang signifikan (p=0,006) antara MPV dan APACHE II dengan nilai r (korelasi) = 0,314. Tanda positif nilai korelasi menandakan bahwa peningkatan nilai MPV akan diikuti pula dengan peningkatan skor APACHE II. Hal ini sangat sesuai dengan penelitian kukukardali dkk yang juga menunjukkan korelasi antara MPV dan skor APACHE II (r: 0.34, p< 0.05).
BAB 6
KESIMPULAN DAN SARAN
6.1 KESIMPULAN
1. Nilai MPV tidak dapat dijadikan alternatif untuk menggantikan skor APACHE II sebagai prediktor mortalitas pasien sepsis berat yang dirawat di RSUPHAM.
2. Nilai MPV tidak menunjukkan korelasi yang signifikan terhadap angka mortalitas (p>0,05)
3. Skor APACHE II dapat dijadikan prediktor mortalitas pasien sepsis berat di RSUPHAM. Dimana secara statistik didapatkan cut off point dari skor APACHE II adalah 19 dengan sensitifitas 65,9 % dan spesifisitas 65,7 %.
6.2 SARAN
1. Perlu dilakukan penelitian lebih lanjut untuk membedakan nilai MPV pada pasien SIRS, sepsis, sepsis berat, dan syok septik. Karena dari penelitian sebelumnya disimpulkan bahwa nilai MPV tidak signifikan sebagai prediktor mortalitas. Dimana peningkatan MPV dikatakan hanya didapati pada fase awal sepsis dan akan menurun kembali pada fase dimana faktor koagulasi banyak yang mengalami deplesi yaitu pada keadaan sepsis berat maupun syok septik. Hal ini perlu dibuktikan dengan beberapa penelitian selanjutnya. 2. Untuk mendapatkan data yang valid mengenai nilai MPV sebagai prediktor
