BAB III
METODE PENELITIAN
3.1. Rancangan Penelitian
Penelitian ini merupakan penelitian potong lintang untuk menilai hubungan antara kadar estradiol serum dengan fungsi kognitif wanita menopause dengan memakai kuisioner IQCODE.
3.2. Tempat dan Waktu Penelitian
Penelitian ini dilakukan di Departemen Obstetri dan Ginekologi FK USU RSUP H. Adam Malik Medan dan dimulai pada bulan Januari – Februari 2017.
3.3. Populasi dan Subjek Penelitian 3.3.1. Populasi penelitian
Populasi terjangkau penelitian adalah seluruh paramedis wanita berusia menopause yang bekerja di RSUP H. Adam Malik Medan.
3.3.2. Subjek penelitian
3.4. Kriteria Subjek Penelitian 3.4.1. Kriteria Inklusi
1. Lulus uji kuisioner Minnesota Multiphasic Personality Inventory - Lie Scale (L-MMPI Scale)
2. Tidak mengkonsumsi alkohol. 3. Tidak merokok.
4. Tidak menderita diabetes melitus, penyakit degeneratif, dan penyakit kronis lainnya.
5. Tidak memiliki riwayat pengobatan gangguan mental organik. 6. Bersedia ikut serta dalam penelitian
3.4.2. Kriteria Eksklusi 1. Sampel darah rusak.
2. Subjek penelitian menarik diri dari penelitian.
3.5. Besar Sampel
Besar sampel penelitian dihitung berdasarkan rumus simple random sampling:72
N= Zα2.P
d2 dimana:
N = total besar sampel
Zα = deviat baku dari tingkat kesalahan I, nilai α = 0,05Zα=1,96 P = prevalensi penyakit = 25,6%85
N = 39,33 dibulatkan jadi 39 orang ditambah drop out 10% menjadi total 42,9 dibulatkan menjadi 43 orang
3.6. Batasan Operasional
“Tidak” harus mediana cubiti sebanyak 3 cc untuk mengukur kadar estradiol serum dari paramedis yang telah menopause di RSUP H. Adam Malik dan memenuhi kriteria serta memberikan persetujuan tertulis.
3.7.2. Cara Kerja
1. Setelah mendapat persetujuan dari Komite Etik Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara, dilakukan pengambilan sampel di RSUP H. Adam Malik Medan.
2. Paramedis yang masuk ke dalam sampel penelitian sesuai dengan kriteria inklusi dan eksklusi diberi informed consent.
4. Jika lulus dari kuisioner L-MMPI, pasien kemudian mengisi kuisioner IQCODE.
5. Kemudian darah diambil dari vena mediana cubiti sebanyak 3 cc untuk mengukur kadar estradiol serum. Sampel darah dikirim ke laboratorium klinik Prodia (telah terakreditasi) di kota Medan.
6. Kemudian data ditabulasi dan dianalisa secara statistik.
3.8. Analisa Data
Analisa data menggunakan analisa deskriptif dan analitik. Analisa deskriptif digunakan untuk melihat distribusi frekuensi karakteristik subjek penelitian. Uji Kruskal Walllis digunakan untuk mengetahui perbedaan kadar estradiol serum berdasarkan variabel yang diteliti (>2 variabel) pada data tidak berdistribusi normal. Uji korelasi Spearman digunakan untuk mengetahui hubungan antara kadar estradiol serum dengan perubahan fungsi kognitif subjek penelitian. Interval kepercayaan 95% dan p<0,05 dipertimbangkan bermakna secara statistik.
3.9. Etika Penelitian
3.10. Alur Penelitian
KRITERIA INKLUSI Informed Consent
PENGAMBILAN SAMPEL
Estradiol Serum Subjek Penelitian
ANALISA DATA WANITA MENOPAUSE
L-MMPI
Kuisioner IQ-QODE
BAB IV
HASIL DAN PEMBAHASAN
4.1. Hasil Penelitian
Telah dilakukan penelitian terhadap paramedis wanita di RSUP H. Adam Malik Medan yang sudah mengalami menopause dengan memeriksa kadar estradiol serum dengan menggunakan subjek penelitian sebanyak 43 orang. Seluruh subjek penelitian telah mengisi kuisioner L-MMPI dan telah dinyatakan bahwa seluruhnya menjawab dengan jujur. Kemudian subjek penelitian diberikan kuisioner IQCODE sebanyak 16 pertanyaan.
4.1.1 Karakteristik Subjek Penelitian
Tabel 4.1.1 Distribusi Frekuensi Subjek Penelitian
Karakteristik Jumlah (n/%)
Usia (tahun) 40-49 14 (32.6)
50-59 29 (67.4)
Paritas Multipara 39 (90.7)
Grandemultipara 4 (9.3)
Indeks Massa Tubuh Normoweight 12 (27.9)
Overweight 24 (55.8)
Obese 7 (16.3)
Lama Menopause 2 tahun 17 (39.5)
3 tahun 13 (30.25)
>4 tahun 13 (30.25)
Dari tabel di atas didapatkan bahwa seluruh subjek penelitian masih berusia di bawah 60 tahun dengan distribusi subjek penelitian berusia 40-49 tahun sebanyak 32.6% dan berusia 50-59 tahun sebanyak 67.4%.
Dari jumlah anak (paritas) didapatkan bahwa terbanyak subjek penelitian memiliki anak ≥2 (multipara) sebanyak 90.7% kemudian
grandemultipara sebanyak 9.3%.
Indeks massa tubuh subjek penelitian terbanyak dengan overweight 55.8% kemudian dengan normoweight sebanyak 27.9% dan
obese sebanyak 16.3%.
4.1.2 Distribusi Penurunan Fungsi Kognitif Subjek Penelitian yang Dinilai dengan IQCODE
Tabel 4.1.2 Distribusi Penurunan Fungsi Kognitif Subjek Penelitian yang Dinilai dengan IQCODE
Karakteristik Jumlah (n/%)
Fungsi Kognitif Menopause
Improvement 3 (7)
No change 2 (4.7)
Slight decline 13 (30.2) Moderate decline 24 (55.8) Severe decline 1 (2.3)
Dari tabel di atas didapatkan bahwa terjadi penurunan fungsi kognitif pada sebagian besar subjek penelitian. Terbanyak adalah dengan moderate decline yaitu berjumlah 24 orang (55.8%) disusul dengan slight
decline berjumlah 13 orang (30.2%) dan severe decline sebanyak 1 orang
(2.3%). Tetapi ada juga dijumpai peningkatan fungsi kognitif (improvement) sebanyak 3 orang (7%) atau tidak berubah sama sekali (no
4.1.3 Perbedaan Rerata Kadar Estradiol Berdasarkan Indeks Massa Tubuh Subjek Penelitian
Tabel 4.1.3 Perbedaan Rerata Kadar Estradiol Berdasarkan Indeks Massa Tubuh Subjek Penelitian
Indeks Massa Tubuh
Kadar Estradiol (pg/ml)
p* Mean SD Median Min-Max
Normoweight 15.14 11.64 10.15 8.99-49.12
Overweight 44.02 28.02 37.11 9.75-97.21 <0.001 Obese 150.53 101.79 133.06 15.13-341.69
*) Uji Kruskal Wallis
Dari tabel di atas didapatkan bahwa kadar estradiol serum akan meningkat seiring dengan peningkatan berat badan. Subjek penelitian dengan indeks massa tubuh normoweight memiliki rerata kadar estradiol serum sebesar 10.15 pg/ml (median) dengan nilai minimum-maksimum sebesar 8.99-49.12 pg/ml. Sementara subjek penelitian dengan indeks massa tubuh overweight memiliki rerata kadar estradiol serum sebesar 37.11 pg/ml (median) dengan nilai minimum-maksimum sebesar 9.75-97.21 pg/ml, sedangkan subjek penelitian dengan indeks massa tubuh obese memiliki rerata kadar estradiol serum sebesar 133.06 pg/ml
4.1.4 Perbedaan Rerata Kadar Estradiol Berdasarkan Lama Menopause Subjek Penelitian
Tabel 4.1.4 Perbedaan Rerata Kadar Estradiol Berdasarkan Lama Menopause Subjek Penelitian
Lama
Menopause
Kadar Estradiol (pg/ml)
p* Mean SD Median Min-Max
2 tahun 78.97 83.63 53.22 8.99-341.69
3 tahun 33.67 28.65 18.16 8.99-97.21 0.066 >4 tahun 39.38 47.37 15.13 8.99-160.29
*) Uji Kruskal Wallis
4.1.5 Perbedaan Rerata Kadar Estradiol Berdasarkan Penurunan Fungsi Kognitif Subjek Penelitian yang Dinilai dengan IQCODE Tabel 4.1.5 Perbedaan Rerata Kadar Estradiol Berdasarkan
Penurunan Fungsi Kognitif Subjek Penelitian yang Dinilai dengan IQCODE
Fungsi Kognitif (skor IQCODE)
Kadar Estradiol (pg/ml)
p* Mean SD Median Min-Max
Improvement 233.40 95.68 198.23 160.29-341.69 <0.001 No change 119.68 18.93 119.68 106.29-133.06
Slight decline 68.69 21.91 74.44 33.27-99.01 Moderate decline 18.52 11.97 13.52 8.99-49.32 *) Uji Kruskal Wallis
Dari tabel di atas didapatkan bahwa kadar estradiol serum akan menurun seiring dengan penurunan fungsi kognitif (meningkatnya skor IQCODE). Pada tabel di atas, penurunan fungsi kognitif dengan severe decline tidak masuk dalam tabel dikarenakan hanya terdapat 1 orang
4.1.6 Korelasi Kadar Estradiol dengan Skor IQCODE pada Wanita Menopause
Tabel 4.1.6 Korelasi Kadar Estradiol dengan Skor IQCODE pada Wanita Menopause
Koefisien korelasi -.0764
**. Korelasi signifikan pada level 0.01 (2-tailed).
Dari tabel di atas didapatkan bahwa dengan uji korelasi Spearman didapatkan hubungan (korelasi negatif) penurunan kadar estradiol serum seiring dengan meningkatnya skor IQCODE (penurunan fungsi kognitif) dengan koefisien korelasi r= -0.764 dan p value <0.001. Tabel di atas juga menunjukkan kekuatan hubungan adalah kuat (r= 0.764).
4.2. Pembahasan
Penelitian ini dilakukan terhadap paramedis wanita di RSUP H. Adam Malik Medan yang sudah mengalami menopause dengan memeriksa kadar estradiol serum dengan menggunakan subjek penelitian sebanyak 43 orang. Seluruh subjek penelitian telah lulus uji kuisioner L-MMPI dan kuisioner IQCODE (16 pertanyaan) telah memenuhi uji validitas dan reliabilitas.
Hasil yang diperoleh adalah seluruh subjek penelitian masih berusia di bawah 60 tahun dengan terbanyak telah mengalami menopause selama 2 tahun, umumnya memiliki anak ≥2 (multipara), dan
Menopause biasanya terjadi pada umur akhir 40-an atau awal 50-an. Menurut WHO, menopause adalah berhentinya menstruasi secara permanen disebabkan oleh hilangnya aktifitas folikel ovarium dimana estrogen disekresikan oleh folikel primordial ovarium. Meskipun ovarium dari wanita eumenorrheic mengandung rata-rata 1.000 folikel, pada saat masa transisi (perimenopause) jumlah folikel ini akan berkurang sekitar 10 kali lipat, dan hampir tidak ada folikel yang ditemukan dalam ovarium pasca menopause. Mekanisme penurunan folikel dan menopause belum diketahui. Hal ini menimbulkan pertanyaan apakah menopause merupakan konsekuensi dari proses penuaan atau defisiensi endokrin atau kombinasi dari kedua faktor tesebut.17
Fallahzadeh et al tahun 2010 melaporkan bahwa gejala menopause berhubungan dengan sosio-demografik, gaya hidup, rendahnya status sosial ekonomi, pendidikan, pekerjaan, indeks massa tubuh yang tinggi, dan usia. Dalam penelitian mereka juga menemukan perbedaan nilai keluhan menopause berdasarkan etnik/ ras/ suku bangsa, dimana terdapat prevalensi yang lebih tinggi pada keturunan Afro-Amerika dan negara barat (Kaukasia) dibandingkan wanita menopause dari ras Asia. Hipotesa ini berhubungan dengan bawaan faktor genetik, budaya dan tradisi, pola makanan, dan faktor gaya hidup sehari-hari.73
Penurunan fungsi kognitif yang terbanyak adalah moderate decline (55,8%).
Fungsi kognitif dimasukkan ke dalam konteks yang paling dasar, adalah kemampuan untuk belajar, mempertahankan, dan mengingat informasi. Pada manusia, hal itu juga merupakan kompleks, set multidimensi fungsi intelektual seperti penilaian dan evaluasi. Dengan demikian, dalam konteks yang lebih luas, kognisi mencakup semua kemampuan mental dan proses yang terkait dengan pengetahuan termasuk, namun tidak terbatas pada, perhatian, memori, penalaran, pemahaman dan produksi bahasa.18
Semakin lambatnya proses pengolahan informasi merupakan penanda penurunan kognitif paling awal. Hal ini akan memicu suatu kaskade perubahan yang akhirnya berujung pada penurunan fungsi ingatan, konsentrasi, IQ, dan perubahan temperamen. Hormon memiliki potensi untuk meningkatkan kecepatan otak. Beberapa hormone dihubungkan dengan neurogenesis, sehingga bukan suatu kebetulan bahwa kecepatan otak meningkat secara signifikan sekitar usia 13, ketika tingkat hormon steroid meningkat secara drastis.23
sampai saat ini masih sulit untuk ditentukan. Sejauh ini, dari seluruh parameter yang dievaluasi pada pengujian kognitif, fungsi ingatan dianggap sebagai indikator terjadinya progresifisitas dari perubahan kognitif yang biasa menuju kondisi patologis yang lebih serius.6,20,21
Tabel 4.1.3 menunjukkan semakin tinggi indeks massa tubuh semakin tinggi juga kadar estradiol, sehingga dengan uji statistik didapatkan perbedaan yang bermakna (p<0.05). Tetapi tabel 4.1.4 didapatkan tidak ada perbedaan yang bermakna apabila kadar estradiol dibandingkan berdasarkan lamanya menopause (p>0.05).
Pada masa pasca menopause ovarium sudah tidak berfungsi sama sekali, kadar estradiol berada antara 20-30 pg/ml, dan kadar hormon gonadotropin biasanya meningkat. Pada wanita pascamenopause masih saja dapat dijumpai jenis steroid seks lain dengan kadar yang normal di dalam darah. Ternyata, ovarium wanita pascamenopause masih memiliki kemampuan untuk mensintesis steroid seks. Sel-sel hilus dan korteks ovarium masih dapat memproduksi androgen, estrogen, dan progesteron dalam jumlah tertentu. Selain itu, jaringan tubuh tertentu, seperti lemak, uterus, hati, otot, kulit, rambut, dan bahkan bagian dari sistem neural sumsum tulang (bone marrow) memiliki kemampuan mengaromatisasi androgen menjadi estrogen.74
perbedaan yang bermakna (p<0.05). Setelah dilakukan uji korelasi didapatkan hubungan (korelasi negatif) penurunan kadar estradiol serum seiring dengan meningkatnya skor IQCODE (penurunan fungsi kognitif) dengan koefisien korelasi r= -0.764 dan p value <0.001 (tabel 4.1.6).
Estrogen telah terbukti mempengaruhi fungsi otak, termasuk efek fisiologis pada otak serta efek pada kognisi, tidur, mood, dan demensia karena AD. Efek estrogen pada fungsi saraf melibatkan beberapa mekanisme. Saat ini dijumpai bukti kuat bahwa reseptor estrogen (ER) berlokasi di daerah otak vital yang terlibat dalam kognisi. Reseptor ini diekspresikan dalam neuron dan sel glial pada seluruh tingkatan rostral-ekor dari otak dan sumsum tulang belakang. Korteks serebral dan hippokampus keduanya mengandung ERs. Estrogen diduga meningkatkan fungsi kognitif, sebagian oleh modulasi aktivitas asetilkolin di basal neuron otak depan (sistem ini proyek untuk hippocampus dan korteks serebral dan terlibat dalam pembelajaran dan memori). Shughrue dan Merchenthaler melaporkan bahwa ERs biologis aktif yang terletak di otak depan basal, sebuah temuan yang mendukung kemungkinan bahwa aktivitas estrogen dalam otak depan basal terlibat dalam proses pembelajaran dan memori.21,24,25
mungkin melibatkan interaksi dengan sistem serotonergik pusat. Dalam sebuah studi cross-sectional kecil, van Amelsvoort et al. mempelajari efek pemberian estrogen jangka panjang pada tonus serotonergik pusat wanita pascamenopause sehat, dan membandingkan temuan tersebut dengan wanita muda. Dalam penelitian ini, sekresi prolaktin dianggap sebagai indeks tingkat responsivisitas dan aktivitas serotonergik dan menyimpulkan bahwa sekresi prolaktin secara signifikan menurun pada wanita yang tidak diberikan estrogen. Hasil ini menunjukkan bahwa tonus serotonergik sentral berkurang pada wanita pascamenopause sehat yang tidak diberikan estrogen, tapi tidak pada wanita pasca menopause diberikan estrogen jangka panjang. Dengan demikian, estrogen dapat memodulasi perubahan terkait usia pada tonus serotonergik. Reseptor serotonin 2A di daerah prefrontal otak dapat mempengaruhi fungsi kognitif, seperti memori kerja dan kefasihan lisan, dan suasana hati. Reseptor ini dapat ditingkatkan dengan pemberian estrogen. Kugaya et al. melakukan studi neuroimaging antara 10 wanita menopause untuk menyelidiki efek dari estrogen pada transmisi serotonin dan dampak yang berpengaruh pada kognisi dan mood.21,26
Estrogen bekerja pada reseptor estrogen (ER) melalui mekanisme genomik “tradisional” dan efek cepat “non tradisional” pada membran. Pada model tradisional dari kerja estrogen, estrogen berikatan dengan ERα or ERβ di nucleus, sehingga estrogen terdimerisasi dan berikatan
sehingga menginisiasi transkipsi gen dan protein yang sensitif terhadap estrogen.28,29
Estrogen juga dapat menghasilkan efek yang cepat dari proses yang tidak tergantung pada mekanisme genomik yang tradisional. Dalam mekanisme yang tidak klasik ini, estrogen berikatan dengan reseptor terikat-membran, termasuk reseptor estrogen yang terikat pada protein-G (GPER) yang dapat mengaktivasi sistem second messenger, sehingga menyebabkan respon cepat yang bervariasi dari detik ke menit. Sementara aktivasi ERα or ERβ nukleus akan berakibat pada respon
genomik tradisional, reseptor ini, ataupun bentuk modifikasi dari proteinnya juga berkontribusi terhadap efek cepat estradiol terhadap plastisitas sinaps. Bukti menunjukkan bahwa harus ada kombinasi dari kerja genomik maupun yang diinisiasi oleh membran yang terjadi secara bersamaan atau berkelanjutan pada reseptor estrogen agar dapat mempengaruhi transkipsi.29,30
dependant dan melalui interaksi pada beberapa tempat spesifik di pada
DNA (EREs, elemen respon estrogen), akan menginisiasi suatu kaskade reaksi intra selular yang mengubah sintesis protein dan berpuncak pada suatu respon fisiologis unik dari masing-masing reseptor tersebut pada jaringan yang ditargetkan.40
Hogervorst et al pada tahun 2004 yang meneliti tentang kadar serum estradiool dan testosterone dan hubungannya dengan kemampuan dan kognitif pada 145 wanita lanjut usia yang sehat. Hasilnya menunjukkan bahwa recall verbal secara signifikan berhubungan (p<0.01) dengan kadar estradiol serum total yang lebih tinggi.58
Data dari Melbourne Women’s Midlife Health Project, suatu penelitian cross sectional berbasis populasi di tahun 2000 yang meneliti tentang hubungan status menopause dan terapi hormonal terhadap ingatan verbal pada kelompok usia tersebut, melaporkan efek dari pemaparan estrogen pada recall verbal segera maupun tertunda. Hasilnya menunjukkan bahwa pengguna yang memakai terapi hormonal sebelum haid terakhirnya dijumpai dengaan recall segera yang lebih baik dibandingkan dengan yang memulai terapi hormone setelah menopause.59
estradiol atau placebo. Hasilnya menunjukkan bahwa fungsi kogniitif meningkat secara signifikan pada kelompok yang diberikan estradiol dan menurun pada kelompok yang diberikan plasebo, yang menunjukkan bahwa fungsi kognitif dapat dipengaruhi oleh penurunan kadar estrogen yang tiba-tiba setelah menopause akibat tindakan pembedahan.60
Penelitian oleh Bagger di tahun 2005 yang meneliti tentang terapi hormonal pada masa post menopause awal menunjukkan bahwa risiko untuk terjadinya gangguan kognitif pada wanita yang menerima terapi hormonal selama 2 sampai 3 tahun pada masa menopause dini menurun sampai 64 % ketika diperiksa 5-15 tahun setelah terapi hormonalnya selesai.61
BAB V
SIMPULAN DAN SARAN
5.1. Simpulan
1. Subjek penelitian sebagian besar berusia 50-59 tahun dengan paritas multipara, indeks massa tubuh overweight, dan telah mengalami menopause selama 2 tahun.
2. Sebagian besar subjek penelitian mengalami penurunan fungsi kognitif moderate decline yang diukur dengan kuisioner IQCODE. 3. Ada perbedaan yang bermakna rerata kadar estradiol serum
berdasarkan indeks massa tubuh.
4. Tidak ada perbedaan yang bermakna rerata kadar estradiol serum berdasarkan lama menopause.
5. Ada perbedaan yang bermakna rerata kadar estradiol serum berdasarkan fungsi kognitif.
6. Ada korelasi antara kadar estradiol serum dengan perubahan fungsi kognitif wanita menopause yang diukur dengan kuisioner IQCODE.
5.2. Saran
Kuisioner IQCODE dapat dipertimbangkan penggunaannya untuk menilai fungsi kognitif pada tenaga medis wanita yang sudah berusia menopause.
