5
BAB II
TINJ AUAN PUSTAKA
2.1 Anatomi dan Histologi Hati
2.1.1 Anatomi Hati
Hati merupakan organ yang paling besar didalam tubuh manusia.9 Hati
memiliki berat 1400 gram.10 Sebagian besar hati terletak disebelah kanan dibawah arcus costalis dexter dan diafragma setengah bagian kanan memisahkan hati dari
pleura, paru-paru, pericardium dan jantung. Hati dikelilingi oleh kapsula fibrosa
dan hanya sebagian kecil yang ditutupi peritoneum.9,10 Dibagian anterior
hatiterdapat lobus dexter yang paling besar dan lobus sinister yang kecil, pada
bagian posteriorlobus dexter terbagi menjadilobus quadratus dan lobus caudatus
oleh adanya vesika biliaris, fissurauntuk ligamentum teres hepatis, vena cava
inferior,dan fissura untuk ligamentum teres venosum.
Pada bagian postoinferior yaitu diantara lobus caudatus dan
quadratusterdapat porta hepatis. Porta hepatis merupakan tempat bermuaranya
arterihepatika (penting untuk oksigenasi),vena porta(membawa darah vena dari
usus halus), dan duktus biliaris.
9
9,11
Bagian atas ujung bebas omentum minus
melekat pada pinggir porta hepatis disini terdapat duktus hepatikus, cabang
dextra serta sinistra arterihepatika, vena portadan serabut saraf simpatis dan
parasimpatis dan juga beberapa kelenjar limfe hati.
Pembuluh–pembuluh darah yang mengalirkan darah hati ialah arterihepatika
(20-30%) dan vena porta (70-80%).
9
11
Hati menghasilkan banyak cairan limfe
yaitu menghasilkan sekitar sepertiga sampai setengah jumlah cairan limfe seluruh
tubuh.9,11 Berikut ini gambar anatomi daripada hepar yang diperlihatkan oleh
6
Gambar 2.1 Tampak anterior hati12
7
2.1.2 Histologi Hati
Parenkim hati tersusun atas hepatosit-hepatosit.10Hepatosit merupakan sel
polihedral besar dengan enam atau lebih permukaan memiliki sitoplasma
yangeosinofilik juga memiliki banyak mitokondria dan intinya sferis besar dengan
nukleolus.11 Permukaan setiap hepatositberkontak dengan sinusoid yang
diperantai oleh celah perisinusoid. Diantara dua hepatosit yang berkontak terdapat
kanalikus biliaris. Aliran empedu berlawanan dengan arah aliran darah yaitu dari
pusat lobulus ke bagian perifer. Dari portal perifer, kanalikus biliaris bermuara ke
dalam duktus biliaris yang tersusun atas sel-sel kuboid yang disebut kolangiosit
dan hati juga memiliki jaringan ikat perifer yaitu septum interlobularis.
Terdapat tiga macam pemikiran mengenai stuktur lobulus hati, yaitu: 1)
lobulushati klasik, dengan darah yang melalui hepatosit dari enam area trias porta
hingga vena sentral, 2) lobulus portal, mengalirkan empedu dari hepatosit ke
duktus biliaris , secara kasar berbentuk segitiga dengan vena sentral pada ketiga
lobulus klasik di setiap sudutnya, 3) asinus porta, menyediakan darah
teroksigenasi ke hepatosit.
11,13
11
2.2 Hepatitis
2.2.1 Definisi
Hepatitis dideskripsikan sebagai kerusakan hati dengan gambaran histologi
yang spesifik ditandai dengan adanya inflamasi.1 Hepatits akut dan kronik
dibedakan berdasarkan lamanya penyakit dan kerusakan hati yang diakibatkan
oleh hepatitis. Hepatitis dapat disebabkan oleh virus, autoimun, idiopatik, alkohol
atau penyakit hati yang disebabkan oleh obat maupun toksin dan memperlihatkan
kerusakan jaringan yang sama. 1,10
2.2.2 Histopatologi
Gambaran daripada hepatitis memperlihatkan adanya limfosit disekitar hati
yang sudah nekrotik. Pada keadaan kronis ringan keadaan hati masih dalam batas
normal keadaan selanjutnya tampak parut fokal yang akhirnya memperlihatkan
8
jaringan ikat.Perbedaan hepatitis akut dan kronis seperti pada kasus inflamasi
pada umumnya adalah sel radang yang mendominasi pada keadaan akut sel
radang yang mendominasi adalah sel neutrofil dan pada keadaan kronis sel radang
yang mendominasi adalah sel mononukleus.1,10
2.3 Hepatitis C
2.3.1 Virus Hepatitis C
HCV adalah adalah virus penyebab hepatitis C yang merupakan virus RNA
rantai tunggal masuk dalam family flavivridae.4 Hepatitis C memiliki 6 subklas
genotipe yang didasarkan pada sekuen genetiknya.1 Karena lemahnya ketepatan
replikasi RNA maka seseorang yang terkena virus akan membawa banyak varian
HCV yang disebut sebagai varian pura-pura (quasispecies). Genotipe HCV dalam
progresi penyakit hati salah satu hal yang kontroversial. Hepatitis C merupakan
virus yang bisa bertahan diluar tubuh pada temperatur ruangan serta lingkungan
bebas selama 3 minggu. Sampai sekarang karena varibilitas dari hepatitis C masih
susah untuk mengembangkan vaksin HCV.1,4
2.3.2 Epidemiologi Hepatitis C
Infeksi hepatitis C dilaporkan terdapat 170 juta kasus diseluruh dunia
.Berdasarkan data yang ada genotipe terbanyak dari hepatitis C ialah genotipe 1
sekitar 46,2%, lebih sepertiga dari kasus genotipe 1 terdapat di Asia Timur.
Hepatitis C terbanyak kedua ialah disebabkan oleh genotipe 3 sekitar 30.1%, tiga
perempat kasus genotipe 3 di Asia Utara. Genotipe 5 diperkirakan merupakan
genotipe yang tersedikit yaitu hanya <1%. Genotipe 2,4,6 adalah yang genotipe
tersering yang menimbulkan kasus hepatitis persisten sekitar 9,1%, 8.3%. dan
5.4%. Asia Timur adalah yang terbanyak untuk genotipe 2 dan genotipe 6. Kasus
hepatitis C genotipe 2 dan 4 banyak terjadi di Afrika utara dan Timur Tengah.14
Dilaporkan bahwa prevalensi hepatitis C di Indonesia pada tahun 2010-2011
dari jumlah 1.825.823 sampel terdapat 29.480 orang yang positif HCV, kelompok
9
kelamin laki-laki. Di Indonesia dilaporkan bahwa koinfeksi antara HIV dengan
HCV memiliki hubungan yang erat dan ditemukan jarang koinfeksi antar HCV
dan HBV.5
2.3.3 Transmisi Hepatitis C
Resiko tertinggi berkaitan dengan transfusi darah. Selain itu, HCV dapat secara
sporadik atau tidak diketahui asalnya. Resiko penularan dari ibu ke anak
dilaporkan jarang dan dilaporkan pula terjadi infeksi HCV pada tindakan-tindakan
medis seperti endoskopi, perawatan gigi, dialysis maupun operasi. Penularan
HCV melalui saliva dan kontak-kontak lain diketahui sangat tidak
efisien.4 Adanya koinfeksi HIV dengan HCV meningkatkan kemungkinanan
penularan HCV melalui kontak seksual dibandingkan dengan infeksi HCV
saja. 15
2.3.4 Patogenesis Hepatitis C
Patogenesis HCV masih belum jelas. Namun, beberapa bukti menunjukan
bahwa kerusakan hati disebabkan oleh reaksi imunologis. Salah satu contoh ialah
protein core yang ditenggarai dapat menimbulkan reaksi pelepasan radikal bebas
pada mitokondria dan mampu berinteraksi pada mekanisme signaling dalam inti
sel terutama berkaitan dengan penekanan reaksi imunologis dan
apoptosis.4 Diduga peran yang paling penting ialah peran reaksi imun selular. Reaksi cytotoxic T-cell (CTL) spesifik yang kuat diperlukan untuk terjadinya
eliminasi menyeluruh HCV pada infeksi akut. Pada fase kronik, reaksi CTL yang
relatif lemah masih mampu merusak sel-sel hati dan melibatkan respon inflamasi
tetapi tidak mampu menekan virus ataupun evolusi genetik HCV,hal ini dikaitkan
dengan aktivitas dari limfosit sel T-helper (Th) spesifik HCV perpindahan Th1
menjadi Th2 menimbulkan kelemahan CTL. Dimana peran CD4+ dan CD8+
berperan penting pula dalam melakukan reaksi imunologis yang kuat .
16
Sitokin-sitokin pro-inflamasi seperti TNF-�,TGF-�1 akan menyebabkan
rekrutmen sel-sel inflamasi yang lain dan aktivitas daripada sel stelata di ruang
disse hati.
1,4,16
4
10
Gambar 2.3 Gambar patogenesis hepatitis C17
2.3.5 Perjalanan Penyakit
Masa inkubasi virus hepatitis C rata-rata 6-12 minggu. Penderita hepatitis C
akut biasanya sekitar 75% asimptomatik sehingga sering tidak terdeteksi. HCV
RNA dapat dideteksi dalam darah beberapa hari sampai 8 minggu .Peningkatan
aminotransferase serum terlihat pada minggu ke 2 sampai ke 12. Antibodi HCV
terbentuk dalam beberapa minggu hingga beberapa bulan namun tidak dapat
memberikan imunitas yang efektif. Pada akhirnya infeksi akut akan menjadi
kronis sekitar 70-80%, resolusi dari penyakit ini hanya 15% namun untuk menjadi
hepatitis fulminan dilaporkan sangat jarang.1,4 Progresifitas dari HCV dipengaruhi oleh banyak faktor seperti koinfeksi HIV mempengaruhi dari perjalanan penyakit
dari infeksi HCV .Koinfeksi pasien imunodefisiensi (CD4count<200 sell/mm3)
meningkatkan progresifitas HCV.17 Pada pasien hepatitis C kronis yang
mengalami resistensi insulin meningkatkan progresifitas fibrosis hati.18 Hal-hal yang mempengaruhi daripada progresifitas dari hepatitis C dibagi menjadi faktor
11
Tabel 2.1Faktor yang mempengaruhi progresifitas hepatitis C
Nonmodifiable factors
19
Potentially modifiable factors Age at acquisition of infection
Duration of infection Male sex
Race
Host genetic factors Viral genotype
ALT level
Activity on liver biopsy Alcohol consumption
Coinfection with HBV or HIV Coinfection with schistosomiasis Metabolic factors (steatosis, insulin resistance)
Cigarette smoking Daily cannabis use Iron overload
2.3.6 Diagnosa Hepatitis C
Mengingat mahalnya pemeriksaan RNA HCV maka pemeriksaan ini
dilakukan pada yang dicurigai menderita hepatitis C atau yang anti-HCV positif
pada sebagian kecil penderita hepatitis C terutama yang sistem imunnya menurun
antibodi HCV tidak akan ditemukan.
• Penegakan diagnosa hepatitis C menurut EASL:
5
- Anti-HCV sebagai pemeriksaan pertama untuk infeksi HCV.
- Pada immunocompromised atau diduga infeksi akut hepatitis C maka
dilakukan pemeriksaan HCV RNA beberapa kali untuk menghindari
false positive.
- Jika anti-HCV antibodi terdeteksi maka pemeriksaan HCV RNA harus
dilakukan dengan metode sensitif molekuler.
- Jika HCV positif , HCV RNA negatif maka dilakukan pemeriksaan
ulang 3 bulan kemudian.
- Pada hepatitis C kronis memiliki alur diagnosa yang sama namun
didapati adanya tanda hepatitis kronis baik secara biologis maupun
12
- Skrining hepatitis dilakukan pada populasi yang termasuk dalam
daerah atau populasi yang dianggap sering terkena hepatitis C. Skrining
harus berdasarkan dari antibodi anti-HCV.Diagnosa cepat dapat
dilakukan sebagai ganti EIA klasik untuk fasilitas antibody anti-HCV
skrining dan meningkat untuk pengobatan.
Hepatitis C dikatakan kronis bila sudah berlangsung selama lebih atau
sama dengan 6 bulan ditandai dengan hasil positif pada 2 kali
pemeriksaan.
20
21
2.3.7 Penatalaksaan Hepatitis C
Penilaian yang dilakukan sebelum pengobatan MenurutEASL:
• Melihat dari penyebab lain penyakit hati.
• Melihat kemungkinan lain penyebab lain penyakit hati kronis atau
faktor yang bisa mempengaruhi progresifitas penyakit hati .
Menilai dari keparahan penyakit hati.20
Tabel 2.2 Pilihan obat untuk pasien hepatitis 20
Efek samping pengobatan hepatitis C dapat disebabkan oleh ribavirin maupun
interferon. Efek samping yang disebabkan ribavirin ialah anemia sedangkan yang
biasanya disebabkan oleh interferon ialah trombositopenia, neutropenia, depresi,
13
pasien hepatitis C yang mendapatkan pengobatan interferon dan ribavirin secara
berkala untuk melihat efek samping pengobatan. 4
Pengobatan di Indonesia
Berdasarkan Peraturan Kementrian Kesehatan Indonesia nomor 53 tahun
2015 :
Pengobatan hepatitis C dilakukan di rumah sakit yang dianggap mampu
menangani hepatitis C. Sebelumnya, pada penderita hepatitis C dilakukan
pemeriksaan terhadap kemungkinan adanya koinfeksi ataupun penyakit komorbid
lain. Pada fase akut, dapat ditunda pengobatan sekitar 8-16 minggu untuk
menunggu terjadinya resolusi spontan terutama pada yang simptomatik.
Pemberian Peg-IFN� dapat diberikan pada fase akut. Kombinasi Peg-IFN� dan
ribavirin pada fase akut dianggap tidak perlu karena tidak meningkatkan
pencapaian SVR.Lama pengobatan tergantung daripada genotipe VHC untuk
genotipe tipe 1 selama 24 minggu sedangkan genotipe tipe 2 dan 3 selama 12
minggu. Obat yang digunakan untuk hepatitis C kronis adalah Peg-IFN� dan
ribavirin. Dosis sofosbuvir adalah satu kali 400 mg/hari dalam kombinasinya
dengan RBV atau Peg-IFN�. Perlu penyesuaian pada gangguan ginjal berat
(eGFR<30ml/menit/1.73m2).
Penyakit kronis hepatitis C di Indonesia didominasi oleh GT-1b. Dimana menurut
standard of care (SOC) adalah kombinasi peginterferon-�2a atau 2b dengan
ribavirin. Konsesus dan rekomendasi seluruh obat generik oral yang tersedia di
Indonesia :
8
1. Di Indonesia, Infeksi hepatitis C kronis diterapi dengan standard terapi
yang konsisten dengan penginterferon dan ribavirin.
2. Boceprevir mungkin bisa digunakan untuk standard terapi jika tidak ada
atau hanya parsial respon terhadap standard terapi.
3. Sofosbuvir mungkin hanya digunakan untuk kombinasi dipasien HCV
14
4. Selanjutnya, akan ada kombinasi yang baru dari agen DAA yang mungkin
digunakan atau mengganti penggunaan penginterferon sebagai terapi
untuk infeksi kronis HCV diseluruh genotipe.
Terdapat perbedaan rekomendasi pengobatan hepatitis C diberbagai negara.
Berikut ini beberapa rekomendasi pilihan pengobatan hepatitis C menurut
AASLD , APASL, DAN EASL :
15
Tabel 2.3 Pilihan Pengobatan Hepatitis C
PILIHA N OBAT
American Association for the study of Liver Diseases (AASLD)
Asian Pasiffic Association for the study of Liver (APASL )
23
European Association for the study of Liver (EASL) sofosbuvir dan simesprevir yang diminum setiap hari lama pemberian bergantung dari sirosis (16-24minggu) atau tidak (12minggu).
Penggunaan interferon pada pilihan pengobatan genotipe 1 sudah tidak dipakai lagi
Kombinasi antar sofosbuvir dan ribavirin dimana ribavirin dosisnya bergantung dari berat badan lama pemberian bergantung dari sirosis (16-24minggu ) atau tidak (12 minggu).
Kombinasi antar sofosbuvir dan ribavirin dimana ribavirin dosisnya bergantung dari berat badan dan pengeinterferon pada pasien yang interferion-eligible selama 12 minggu
Atau kombinasi antara sofosbuvir dan ribavirin bergantung dosis pada pasien yang tidak berhak selama 24 minggu.
Kombinasi antara ledispasvir atau sofosbuvir , kombinasi antara paritaprevir / ritonavir / ombitasvir dan ribavirin yang dosisnya bergantung berat badan.
Pilih pertama yaitu ledispavir dan sofosbuvir selama 12 minggu Dengan alternative pada pasien yang memnuhi syarat untuk pemakaian interferon maka Peg-IFN� setiap minggunya dengan sobosbuvir dan ribavirin dosis bergantung berat badan setiap hari.
Bila dalam suatu negara dapat didapatkan DAAs maka penggunaan semua oral treatment menjadi pilihan namun bila tidak ada atau terbatasnya DAA maka penggunaa penginterferon ditambah dengan ribavirin menjadi pilihan yang dapat dikombinasikan dengan DAA.
Kombinasi antara sofosbuvir dan ribavirin pilihan kedua yaitu daclatasvir dan sofosbuvir yang direkomendasikan pada pasien yang tidak toleransi terhadapat ribavirin dan jika tidak toleransi terhadap ribavirin maka ledipasvir dan sofosbuvir.
Kombinasi antar sofosbuvir dan ribavirin dimana ribavirin dosisnya bergantung dari berat badan lama pemberian selama 24 minggu dimana APASL merekomendasi daclatasvir dan sofosbuvir sebagai alternatif dimana pemberian melihat sirosis (24 minggu ) atau tidak yang dapat kombinasikan dengan ribavirin bila sirosis.
Pilihan pengobatan bergantung daripada sirosis atau tidaknya
Bila pasien sirosi maka yang menjadi pilhan ialah:
-Kombinasi antara sofosbuvir dan ledipasvir dalam satu table.
-Kombinasi antara sofosbuvir dan velpatasvir.
-Kombinasi dari ombitasvir , pariprevir dan ritonavir .
Semua pilihan pengobatan diberikan selama 12 minggu
Dibagi menjadi :
-Pasien dengan sirosis: pengobatan selama 12 minggu dengan kombinasi antara sofosbuvir dan velpatasvir/ledispisvir/daclatasvir -pasien dengan kompensasi sirosis: pengobatan selama 12 minggu dengan kombinasi sofosbuvir dan velpastavir /ledispasvir / daclastavir
atau selama 24 minggu dengan kombinasi sofosbuvir dan ledispasvir/ daclatsvir.
Pengobatan dapat menggunakan interferon maupun tanpa interferon
Dimana bila menggunakan interferon terdapat dua pilihan yaitu :
-penginterferon sekali seminggu ditambahkan dengan ribavirin setiap harinya
-penginterferon sekali seminggu ditambahkan dengan ribavirin dan simesprevir setiap hari tanpa interferon atau bebas interferon maka terdapat dua juga pilihannya yaitu :
-sofosbuvir dan ledispasvir dalam dosis tunggal sekali sehari.
-ombitasvir, pariraprevir dan ritonavir dalam tablet single dan dasabuvir.
Kombinasi antar sofosbuvir dan ribavirin dimana ribavirin dosisnya bergantung dari berat badan lama pemberian bergantung dari sirosis (16-24minggu ) atau tidak (12 minggu).
Terdapat 3 pilihan pengobatan yaitu : -penginterferon alfa setiap minggu , di kombinasikan dengan ribavirin yang dosisnya disesuaikan dengan berat badan pilihan ini digunakan untuk pasien sofosbuvir dan ribavirin
-sofosbuvir dan ribavirin pilihan ini menjadi lini pertama namun pilihan ini sering gagal mencapai svr pada pasien dengan riwayat sirosis
-bila tanpa sirosis maka pilihan pengobatanya ialah sofosbuvir dan daclastasvir tanpa menggunakan interferon
Penggunaan ribavirin dan interferon menjadi satu-satu pilihan yang dapat dilakukan dilapangan walaupun terdapat pilihan lain yang tanpa interferon didalam pilihan pengobatan.
Dibagi menjadi :
Dengan memakai interferon :
Peg-IFN� setiap minggu dan kombinasi anatara sofosbuvir dan ribavirin dosis bergantung berat badan
Tanpa interferon atau bebas interferon : Kombinasi anatara sofobuvir dan ledipasvir/daclatasvir .
16
2.3.8 Sustained Virologic Response ( SVR)
Sustained Virologic Response ( SVR ) didefinisikan sebagai aviremia 24 mingggu
setelah komplitnya dari antiviral terapi untuk virus hepatitis C kronis . Di analisa
dari kemampuan bertahan hidup,insiden relapse lambat didapati sangat rendah
(<1%). Histologi regresi dari nekroinflamasi dan fibrosis didemontrasikan dalam
sampel biopsi hati pada pasien yang mencapai SVR. Yang lebih penting ialah
pasien yang mencapai SVR memiliki prognosis yang baik walaupun dengan
sirosis; pasien yang mencapai SVR mempunyai komplikasi karena penyakit hati
mempunyai hasil yang signifikan lebih kecil, kecil kejadian hepatoselluler
karsinoma dan lebih sedikit kematian karena penyakit hati.24 Penilaian pengobatan
biasanya dilakukan 6 bulan setelah pengobatan dilakukan.4 Untuk terapi
penggunaan Peg-IFN � dan ribavirin memperlihatkan hasil yang kurang
memuaskan pada genotipe tipe 1 hanya sekitar 45-50% pasien yang berhasil
mencapai SVR namun untuk genotipe tipe 2 dan 3 memperlihatkan hasil yang
memuaskan yaitu sekitar 80% mencapai SVR.
Tujuan terapi menurut EASL adalah untuk menyembuhkan infeksi HCV
untuk mencegah daripada hepatitis sirosis, dekompresi daripada sirosis,
karsinoma hepatoselluler , manifestasi ekstra hepatis yang berat serta kematian.
Tujuan akhir dari pengobatan adalah tidak terdeteksinya HCV RNA pada
sensitive assay (dibawah atau sama dengan 15 IU/ml) 12 minggu (SVR12) dan 24
minggu (SVR24) setelah pengobatan dihentikan.
8
Pengobatan bila menggunakan triple regimen memperlihatkan hasil yang
memuaskan, yaitu dalam periode 48 minggu setelah pengobatan tidak ada satu
pun kasus yang relaps. Diharapkan bahwa dengan penambahan DAA dapat
membantu dalam pengobatan hepatitis C dan hasilnya lebih memuaskan lagi .
20
Prognosis HCV dipengerahui komorbiditas penyakit hepatitis C. Perlunya
strategi untuk menangani dan mengkontrol dari kormorbiditas dari hepatitis C
untuk mendapatkan hasil dari pengobatan.
24
