commit to user i
HUBUNGAN TINGKAT EKSPRESI LMP-I EBV
DENGAN FREKUENSI KEKAMBUHAN PADA
KASUS TONSILITIS KRONIK ANAK
TESIS
Untuk Memenuhi Sebagian Persyaratan Mencapai Derajat Magister Program Studi Kedokteran Keluarga
Minat Utama : Ilmu Biomedik
Disusun oleh :
TENTY S9207002
PROGRAM PASCA SARJANA
UNIVERSITAS SEBELAS MARET
SURAKARTA
commit to user ii
HUBUNGAN TINGKAT EKSPRESI LMP-1 EBV
DENGAN FREKUENSI KEKAMBUHAN PADA
KASUS TONSILITIS KRONIK ANAK
Disusun oleh : Tenty S9207002
Telah disetujui oleh Tim Pembimbing Dewan Pembimbing
Jabatan Nama TandaTangan/Tanggal
Pembimbing I Prof DR dr.Muhardjo DHA Sp THT-KL(K) ... NIP. 194008031970041001
Pembimbing II Dra Dyah Ratna Budiani, M.Si ... NIP. 196702151994032001
Mengetahui Ketua Program Studi Magister Kedokteran Keluarga
Prof. Dr. Didik Tamtomo,dr, MM, M.Kes,PAK NIP. 194803131976101 001
commit to user iii
HUBUNGAN TINGKAT EKSPRESI LMP-1 EBV
DENGAN FREKUENSI KEKAMBUHAN PADA
KASUS TONSILITIS KRONIK ANAK
Disusun oleh : Tenty S9207002
Telah disetujui dan disahkan oleh oleh Tim Penguji Pada tanggal 20 Juli 2011
Dewan Penguji
Jabatan Nama TandaTangan/Tanggal
Ketua Prof. Dr. Didik Tamtomo,dr, MM, M.Kes,PAK ... NIP. 19480313197610 1 001
Sekretaris Prof. Dr. Harsono Salimo,dr,SpA (K) ... NIP 19441226 197310 1 001
Anggota Prof DR dr.Muhardjo DHA Sp THT-KL(K) ... NIP. 194008031970041001
Dra Dyah Ratna Budiani, M.Si ... NIP. 196702151994032001
Mengetahui Surakarta, 20 Juli 2011
Direktur Program Ketua Program Studi Pasca Sarjana UNS MagisterKedokteran Keluarga
Prof.Drs. Suranto, M.SC, PhD Prof.Dr. Didik Tamtomo,dr,M.Kes,PAK NIP 195708201985031004 NIP. 19480313197610 1 001
commit to user iv
PERNYATAAN
Yang bertanda tangan dibawah ini, peneliti : Nama : Tenty
NIM : S9207002
Menyatakan dengan sesungguhnya bahwa tesis berjudul “ Hubungan Tingkat Ekspresi LMP-1 EBV Dengan Frekuensi Kekambuhan Tonsilitis Kronik Pada Anak ” adalah betul-betul karya saya sendiri. Hal-hal yang bukan karya saya, dalam tesis tersebut diberi tanda citasi dan ditunjukkan dalam daftar pustaka.
Apabila di kemudian hari terbukti pernyataan saya tidak benar, maka saya bersedia menerima sanksi akademik berupa pencabutan tesis dan gelar yang saya peroleh dari tesis tersebut.
Surakarta, April 2011 Yang membuat pernyatan,
commit to user v
KATA PENGANTAR
Puji syukur kami panjatkan ke hadirat Tuhan Yang Maha Esa atas selesainya tesis ini sebagai tugas akhir untuk memenuhi salah satu syarat Program pendidikan Dokter Spesialis I Ilmu Kesehatan THT-KL dan mencapai derajat Megister Kedokteran Keluarga.
Atas segala bantuan, saran, dan kritikannya dalam proses pembuatan
tesis ini, maka dengan segala hormat penulis mengucapkan terima kasih kepada para pembimbing yaitu Prof. Em. DR .dr.Muhardjo.DHA,SpTHT-KL(K),
selaku pembimbing utama dan Dra. Dyah Ratna Budiani, M.Si yang telah membimbing dengan ketulusan hati dan penuh kesabaran serta mendorong untuk
segera menyelesaikan tesis ini.
Terima kasih penulis sampaikan kepada Prof.DR.Ravik Karsidi MS, selaku Rektor UNS, Prof.Drs.Suranto, MSc, PhD selaku Direktur Program Studi Pasca Sarjana UNS dan Prof.DR.Didik Tamtomo, dr.MM, M.Kes, PAK, selaku ketua program Studi Kedokteran Keluarga yang telah memberikan kesempatan pada penulis untuk mengikuti pendidikan mencapai derajat Magister Kedokteran Keluarga di Program Pasca Sarjana UNS Surakarta.
Terima kasih penulis sampaikan kepada Prof.dr Bhisma Murti. MPH, MSc, PhD selaku pembimbing metodologi atas bimbingan, perhatian dan kesediaannya meluangkan waktu serta masukan yang diberikan selama membimbing penulis dalam menyelesaikan tesis ini.
commit to user vi
Ucapan terima kasih juga penulis sampaikan kepada dr.Sarwastuti Hendradewi Sp THT-KL M.Kes, selaku Ketua Program Studi PPDS I Ilmu Kesehatan THT-KL Fakultas Kedokteran Universitas Sebelas Maret yang telah banyak memberi nasihat, dukungan pada penelitian ini.
Kepada dr. Made Setiamika Sp THT-KL (K) penulis mengucapkan terima kasih sebesar-besarnya atas bimbingan selama penulis mengikuti pendidikan spesialisasi di bidang Ilmu Kesehatan THT-KL dan program Magister Kedokteran Keluarga.
Kepada seluruh staf pengajar Ilmu Kesehatan THT-KL FK UNS:
1. dr. Djoko SS. Sp THT-KL(K),MBA,MARS,Msi
2. dr. Sudarman, SpTHT-KL(K)
3. dr. Sutomo Sudono, SpTHT-KL(K)
4. Almarhum dr. Chairul Hamzah, SpTHT-KL(K)
5. dr. Sudargo, Sp THT-KL
6. dr. Bambang Suratman, SpTHT-KL(K)
7. dr. Hadi Sudrajad, Sp.THT-KL, Msi.Med
8. dr. Imam Prabowo, Sp.THT-KL
9. dr. Vicky Eko Nurcahyo, Sp. THT-KL. M.Sc
10. dr. Putu Wijaya Kandhi, Sp.THT-KL 11. dr. Novi Primadewi, Sp.THT-KL, M.Kes
commit to user vii
penulis mengucapkan terima kasih yang sebesar-besarnya dalam proses pendidikan penulis dan penyelesaian penelitian ini.
Terima kasih yang sedalam-dalamnya kepada seluruh Staf Pengajar Program Studi Kedokteran Keluarga Program Pascasarjana Universitas Sebelas Maret Surakarta.
Terima kasih kepada teman sejawat residen THT-KL, seluruh paramedis RSUD dr.Moewardi dan semua pihak yang telah membantu baik secara langsung maupun tidak langsung.
Terima kasih juga penulis sampaikan kepada para peserta penelitian beserta orang tuanya atas kerjasamanya sehingga terwujudnya hasil penelitian ini.
Kepada suami tercinta, dr. Ooki Nico Junior, SpB(K)ONK, penulis ucapkan terima kasih atas pengorbanan, pengertiannya, dukungan moril maupun materiil yang telah diberikan sampai selesainya penyusunan tesis ini.
Dengan segala kerendahan hati, penulis menyadari bahwa masih banyak kekurangan dan ketidak sempurnaan dalam penyusunan tesis ini. Penulis masih sangat mengharapkan asupan yang bermanfaat bagi perbaikan isi penelitian ini dan bermanfaat bagi kesehatan telinga hidung dan tenggorokan secara umum, Semoga Allah SWT memberkati kita semua, Amien.
Surakarta, April 2011
commit to user viii DAFTAR ISI
Halaman Judul i
Halaman Pengesahan Pembimbing ii
Pernyataan iii Kata Pengantar iv Daftar isi vi Daftar Tabel ix Daftar Gambar x Daftar Grafik xi
Daftar Singkatan xii
Daftar Lampiran xiii
Abstrak xiv Abstract xv BAB I PENDAHULUAN 1 A.Latar Belakang 1 B.Rumusan Masalah 4 C.Tujuan Penelitan 4 1. Tujuan Umum 4 2. Tujuan Khusus 4 D.Kegunaan Penelitian 4 1. Kegunaan Ilmiah 4
commit to user ix
2 .Kegunaan Praktis 4
3. Kegunaan Kedokteran Keluarga 5
BaB II TINJAUAN PUSTAKA 6
A. Anatomi Tonsil Palatina 6
1. Histopatologi Tonsil 8
2. Histopatologi Tonsiliti 8
B. Tonsilitis 9
1. Batasan Istilah dan Pembagian Tonsilitis 9
2. Etiologi Tonsilitis 10
3. Insidensi Tonsilitis 11
4.Indikasi Tonsilektomi 12
C. Virus Epstein Barr 13
1. Biologi Virus Ebstein Barr 15
2. Tonsilitis Kronik dan EBV 17
3. Hubungan antara LMP-1 dengan Virus Epstein Barr 19
4. LMP-1 dan Pemeriksaan Ekspresi LMP-1 21
a. LMP-1 21
b. Pemeriksaan Ekspresi LMP-1 22
C. Kerangka Konsep 24
D. Hipotesis 27
BAB III METODE PENELITIAN 28
A. Desain Penelitian 28
commit to user x
C. Populasi dan Sampel 28
D. Besar Sampel 29
E. Identifikasi Variabel 31
F. Defini Operasional 31
G. Pelaksanaan Penelitian 34
H. Pengolahan Data dan Analisis 36
I. Etika Penelitian 37
BAB IV HASIL DAN PEMBAHASAN 39
A. Hasil Penelitian 39
B. Pembahasan 44
BAB V KESIMPULAN DAN SARAN 50
DAFTAR PUSTAKA 51
commit to user xi
DAFTAR TABEL
Tabel 4.1. Karakteristik Subyek Penelitian berdasarkan Usia
dihubungkan dengan Frekuensi Kekambuhan pada Kasus Tonsilitis Kronik Anak
39
Tabel 4.2. Karakteristik Subyek Penelitian berdasarkan Jenis Kelamin dihubungkan dengan Frekuensi Kekambuhan pada Kasus Tonsilitis Kronik Anak
40
Tabel 4.3. Uji Normalitas Data Sampel Penelitian 40
Tabel 4.4. Perbedaan Skor Histologi Ekspresi LMP-1 EBV
berdasarkan Frekuensi Kekambuhan pada Kasus Tonsilitis Kronik Anak
41
Tabel 4.5. Hubungan antara Skor Histologi Ekspresi LMP-1 EBV dengan Frekuensi Kekambuhan pada Kasus Tonsilitis Kronik Anak
41
Tabel 4.6.
Tabel 4.7.
Hubungan antara Frekuensi Kekambuhan dengan Skor Histologi Ekspresi LMP-1 EBV pada Kasus Tonsilitis Kronik Anak
Frekuensi Kekambuhan Berdasarkan Tingkat Ekspresi LMP-1 EBV pada Kasus Tonsilitis Kronik Anak
42
commit to user xii
DAFTAR GAMBAR
Gambar 2.1 Anatomi tonsila palatina 7
Gambar 2.2. Gambar mikroskopik tonsil normal dengan pewarnaan H.E 8
Gambar 2.3. Gambar mikroskopik tonsillitis 10 Gambar 2.4. Tonsilitis dengan mukosa kemerahan dan eksudat 11
Gambar 2.5. Dua buah virion Epstein-Barr 14
Gambar 2.6. Model biologi virus 18
Gambar 2.7. Proses terjadinya tonsillitis kronis 19
Gambar 2.8 Hasil pemeriksaan imunohistokimia 21
Gambar 2.9 Epitel tonsil yang terinfeksi virus Epstein Barr 23
Gambar 2.10. Skema kerangka teori 24
Gambar 2.11. Skema kerangka konsep 26
Gambar 3.1 Skema alur penelitian 38 Gambar 6.1. Hasil pemeriksaan IHC LMP-1 jaringan tonsil yang positif
pada kekambuhan < 7x
Gambar 6.2. Hasil pemeriksaan IHC LMP-1 jaringan tonsil yang positif
commit to user xiii
DAFTAR LAMPIRAN
Lampiran 1. Formulir Persetujuan 55
Lampiran 2. Data Catatan Pasien 58
Lampiran 3. Ethical Clearance 60
Lampiran 4. Data Dasar Hasil Penelitian 61
Lampiran 5. Analisis Data 62
commit to user xiv
DAFTAR SINGKATAN
ABC : Avidin Biotin Complex
AAO-HNS : American Academy of Otolaryngology-Head and Neck Surgery
BCL : B Cell Lymphoma
BCRF : BAM HI C Fragment
CD : Cluster of Differentiation
COOH : Carboxylic Acid DAB : Diamino Benhidin DNA : Deoxyribo Nucleic Acid EA : Early Antigens
EBNA : Epstein Barr Nuclear Antigen
EBER : EBV-Encoded Small RNAs EBV : Epstein-Barr Virus
GABHS : Group A Beta-Hemolytic Streptococcus
HE : Hematoxylin Eosin
HSV : Herpes Simplex Virus IgA : Immonuglobulin A
IgM : Immunoglobulin M
JAK : c-Jun N Terminal Kinase JNK : Janus Kinase
LMP : Latent Membrane Protein
MAPK : Mitogen Activated Protein Kinase
MI : Mononuklesis Infektiosa
NF-Kb : Nuclear Factor Kappa Beta ORF : Open Reading Frames
PBS : Phosfat Buffered SalinE P38 : Protein 38
RIP : Receptor Interacting Protein RNA : Ribonucleic Acid
STAT : Signal Transducers and Activators of Transcription
TRADD : Tumor Necrosis Factor Receptor Associated DeathDomain TRAF : Tumor Necrosis Factor Receptor-Associated Factor
commit to user xv ABSTRAK
Tenty, S 9207002. 2011. Hubungan antara Tingkat Ekspresi LMP-1 EBV
dengan Frekuensi Kekambuhan pada Kasus Tonsilitis Kronik Anak. Tesis: Program Studi Magister Kedokteran Keluarga, Program
Pascasarjana. Universitas Sebelas Maret Surakarta.
Latar Belakang: Virus Epstein-Barr (EBV) ditemukan lebih dari 90% populasi manusia dan sering muncul pada usia muda, dapat menetap di epitel dan limfosit jaringan tonsil palatina untuk memicu terjadinya tonsilitis yang dapat menjadi kronik di kemudian hari. LMP-1 merupakan salah satu protein virus yang diekspresikan sepanjang waktu infeksi virus Epstein-Barr. Ekspresi ini memiliki prognosis yang buruk karena dapat memicu kekambuhan tonsilitis dan dimungkinkan dapat mengalami transformasi keganasan. Penelitian ini adalah untuk menetapkan apakah terdapat hubungan antara tingkat ekspresi LMP-1 EBV dengan frekuensi kekambuhan pada kasus tonsillitis kronik anak.
Metode : Penelitian dilakukan terhadap 28 pasien tonsilitis kronik anak yang menjalani operasi tonsilektomi di Bagian THT-KL RSUD Dr.Moewardi Surakarta dari Oktober 2010 sampai dengan Maret 2011. Sebelum dilaksanakan operasi dilakukan anamnesis pasien tentang riwayat frekuensi kekambuhan. Dilakukan pemeriksaan ekspresi LMP-1 EBV terhadap spesimen tonsilektomi dengan metode Imunohistokimia untuk kemudian dihitung Skor histologi. Data penelitian dianalisis dengan t-test dan uji korelasi
Hasil: Diantara 28 pasien, LMP-1 terekspresi pada 13 orang (46,43%) sedangkan 15 orang tidak terekspresi (53,57%). Tiga belas pasien mengalami kekambuhan ≥ 7 kali per tahun (46,43%) dan 15 pasien mengalami kekambuhan < 7kali per tahun (53,57%). Terdapat perbedaan yang bermakna (p<0,05) skor histologi ekspresi LMP-1 EBV pada pasien dengan kekambuhan ≥7 kali pertahun ( rerata 1,1709 ± 1,02400) dengan < 7 kali pertahun ( rerata 0,3333 ± 0,48795). Uji korelasi dengan metode Spearman’s rho mendapatkan adanya hubungan yang bermakna antara tingkat ekspresi LMP-1 EBV dengan frekuensi kekambuhan
(p<0,05).
Simpulan: Terdapat hubungan positif antara tingkat ekspresi LMP-1 EBV dengan frekuensi kekambuhan pada kasus tonsilitis kronik anak (p<0,05).
Kata kunci : tingkat ekspresi - LMP-1 EBV - frekuensi kekambuhan – tonsilitis
commit to user xvi ABSTRACT
Tenty, S 9207002. 2011. The Corelation between LMP-1 EBV Expression
Level with Reccurent Frequency in Chronic Tonsillitis Cases in Children. Thesis: Master Program in Family Medicine, Post - Graduate Program of
Sebelas Maret University, Surakarta.
Background: Epstein-Barr virus (EBV) is acquired more than 90% of the population and frequently occurs in early childhood, and can persist in the epithel and lymphocytes of the palatine tonsil tissue to induce tonsillitis that could become chronic at a later date. LMP-1 is one of the viral protein that expressed as long as EBV infection. This expression has a bad prognosis because it can cause recurrent tonsillitis episode and may facilitate malignant transformation. The aim of the study was to determine whether there was any correlation between LMP-1 EBV expression level and exacerbation frequency in chronic tonsillitis cases in children.
Material and Method: The study was carried out in 28 chronic tonsillitis patients who undergone tonsillectomy in ENT-Head and Neck Surgery Department Dr.Moewardi Hospital Surakarta between October 2010 and March 2011. Before operation patient’s history about exacerbation frequency was collected. Tonsillectomy specimens were examined for LMP-1 EBV expression using Immunohystochemistry method and the Hystologic scores were counted. The datas were analyzed using t-test and correlation test methods.
Results: Among 28 patients, LMP-1 were expressed in 13 patients (46.43%) and 15 did not express it (53.57%). Thirteen patients had exacerbation frequencies ≥ 7 times per year (46.43%) and 15 patients had < 7 times per year (53.57%). There was significant differentiation in LMP-1 EBV expression hystologic score (p< 0,05) Between patients with ≥ 7 times exacerbation ( hystologo score mean was 1.1709 ± 1.02400) and < 7 times exacerbation was ( hystologi score mean was 0.3333 ± 0.48795). Correlation test using Spearman’s rho method found that there was significant correlation between LMP-1 EBV expression hystologic score exacerbation frequency (p<0.05).
Conclussion: There was positive correlation between LMP-1 EBV expression level and exacerbation frequency in chronic tonsillitis cases in children,
(p<0.05).
Key words : LMP-1 EBV - expression level - exacerbation frequency - chronic tonsillitis - children.
commit to user 6 BAB II
TINJAUAN PUSTAKA
A. ANATOMI TONSILA PALATINA
Tonsila palatina merupakan bagian terpenting dari cincin Waldeyer, terdiri dari jaringan limfoid yang mengelilingi faring, berupa massa berpasangan berbentuk oval. Terletak dalam sinus tonsilaris di dalam fosa tonsil pada kedua sudut orofaring, dibatasi oleh pilar anterior (otot palatoglosus) dan pilar posterior (otot palatofaringeus). Tonsil tidak selalu mengisi seluruh sinus tonsilaris, daerah kosong di atasnya dikenal sebagai fossa supratonsil.
Tonsila palatina yang masing-masing sebuah pada tiap sisi orofaring adalah
suatu jaringan limfoid yang berbentuk seperti buah kenari dibungkus oleh kapsul fibrosa, dengan permukaan sebelah dalam tertutup oleh membran epitel
skuamosa berlapis. Epitel ini meluas ke dalam kantung atau kripta yang membuka
ke permukaan tonsil. Kripta tonsil berbentuk saluran yang tidak sama panjang dan masuk ke bagian dalam jaringan tonsil, tonsila palatina mempunyai 12 – 15
kripta. Lapisan epitel pada kripta sangat tipis (Gray and Hawthrorne, 1992;
Ballenger, 1994). Kapsul tonsil merupakan bagian khusus dari aponeurosis faring yang menyelimuti permukaan lateral tonsil dan meluas sampai membentuk
septa yang berhubungan dengan saraf dan pembuluh darah. Tonsil dapat meluas ke bawah dan berlanjut sebagai jaringan tonsil lingual pada pangkal lidah.
commit to user
27
BAB III
METODE PENELITIAN
A. Desain Penelitian
Penelitian ini merupakan penelitian observasional analitik dengan rancangan Cross sectional (potongan lintang) untuk menentukan hubungan antara tingkat ekspresi LMP-1 dengan frekuensi kekambuhan pada kasus tonsillitis kronik anak.
B. Tempat dan Waktu Penelitian
· Tempat penelitian : Bagian THT- KL RSUD Dr. Moewardi Surakarta Bagian Patologi Anatomi Fakultas Kedokteran Universitas Sebelas Maret Surakarta.
· Waktu penelitian : penelitian telah dilakukan dari Oktober 2010 sampai dengan Maret 2011.
C. Populasi dan Sampel
Populasi target pada penelitian ini adalah semua anak-anak yang menderita tonsillitis kronik, Populasi terjangkau pada penelitian ini adalah anak-anak (usia kurang dari 18 tahun) yang menderita tonsillitis kronis yang datang ke bagian THT - KL RSUD Dr. Moewardi selama periode penelitian. Sampel penelitian adalah anak yang berusia 5-18 tahun yang datang ke bagian THT - KL
commit to user 38 BAB IV
HASIL PENELITIAN DAN PEMBAHASAN
A. HASIL PENELITIAN
Pada penelitian ini, subyek Karakteristik subyek penelitian berdasarkan usia dihubungkan dengan frekuensi kekambuhan pada kasus tonsilitis kronik anak disajikan dalam Tabel 4.1.
Tabel 4.1 Karakteristik Subyek Penelitian berdasarkan Usia dihubungkan dengan Frekuensi Kekambuhan pada Kasus Tonsilitis Kronik Anak
Frekuensi Kekambuhan
Variabl ≥ 7x/tahun < 7x/tahun p*)
n Rerata SB n Rerata SB
Usia
(tahun) 13 10,38 2,755 15 10,47 3,482 0,946
Keterangan : *) t-Test. SB : Simpang Baku
Tidak terdapat perbedaan usia yang bermakna secara statistik (p=0,946) antara pasien tonsilitis kronik anak yang mengalami kekambuhan ≥ 7 kali/tahun (Rerata usia 10,38 ± 2,755 tahun) dengan yang < 7 kali/tahun (Rerata usia 10,47 ± 3,482 tahun).
Tabel 4.2 di bawah ini menunjukkan bahwa tidak terdapat perbedaan yang bermakna secara statistik (p=0,718) antara kedua jenis kelamin dihubungkan dengan frekuensi kekambuhan.
commit to user 50 BAB V
KESIMPULAN DAN SARAN
5.1KESIMPULAN
Terdapat hubungan yang positif antara ekspresi LMP-1 EBV dengan frekuensi kekambuhan pada kasus tonsilitis kronik anak.
5.2 SARAN
Perlu dilakukan penelitian lanjut untuk mengetahui kaitan antara infeksi EBV pada tonsilitis kronik dengan transformasi keganasan.
