4 BAB II
TINJAUAN PUSTAKA
2.1 Industri Farmasi
2.1.1 Pengertian Industri Farmasi
Industri Farmasi menurut Peraturan Menteri Kesehatan RI Nomor 1799/Menkes/Per/XII/2010 adalah badan usaha yang memiliki izin dari menteri kesehatan untuk melakukan kegiatan pembuatan obat atau bahan obat. Industri Farmasi harus membuat obat sesuai aturan CPOB agar sesuai dengan tujuan penggunaannya, memenuhi persyaratan yang tercantum dalam dokumen izin edar (registrasi) dan tidak menimbulkan risiko yang membahayakan konsumen, baik karena ketidakamanan, ketidakefektifan, maupun mutu obat yang substandar (Menkes RI, 2010).
2.1.2 Persyaratan Industri Farmasi
Proses pembuatan obat dan/atau bahan obat hanya dapat dilakukan oleh Industri Farmasi. Setiap pendirian Industri Farmasi wajib memperoleh Izin Industri Farmasi dari Direktur Jenderal. Direktur Jenderal yang dimaksud adalah Direktur Jenderal pada Kementerian Kesehatan yang bertugas dan bertanggung jawab dalam pembinaan kefarmasian dan alat kesehatan (Menkes RI, 2010).
Persyaratan untuk memperoleh Izin Industri Farmasi tercantum dalam Permenkes RI Nomor 1799/Menkes/Per/XII/2010 adalah sebagai berikut :
1. Berbadan usaha berupa perseroan terbatas
5
4. Memiliki secara tetap paling sedikit 3 (tiga) orang Apoteker Warga Negara Indonesia masing-masing sebagai penanggung jawab pemastian mutu, produksi, dan pengawasan mutu
5. Komisaris dan direksi tidak pernah terlibat, baik langsung ataupun tidak langsung dalam pelanggaran peraturan perundang-undangan di bidang kefarmasian.
2.1.3 Izin Usaha Industri Farmasi
6
Tata cara pemberian persetujuan prinsip dan izin usaha industri farmasi dapat dilihat pada Gambar 2.1. dan Gambar 2.2.
Gambar 2.1. Tata cara pemberian persetujuan prinsip (Ditjen Binfar dan Alkes RI, 2011).
Gambar 2.2. Tata cara pemberian izin usaha industri farmasi (Ditjen Binfar dan Alkes RI, 2011).
2.1.4 Pembinaan dan Pengawasan Industri Farmasi
Pembinaan terhadap pengembangan Industri Farmasi dilakukan oleh Direktur Jenderal, sedangkan pengawasan dilakukan oleh Kepala Badan. Pelanggaran terhadap ketentuan dalam Permenkes RI Nomor 1799/Menkes/Per/XII/2010 dapat dikenakan sanksi administratif berupa:
7
2. Larangan mengedarkan untuk sementara waktu dan/atau perintah untuk penarikan kembali obat atau bahan obat dari peredaran bagi obat atau bahan obat yang tidak memenuhi standar dan persyaratan keamanan, khasiat/kemanfaatan, atau mutu
3. Perintah pemusnahan obat atau bahan obat, jika terbukti tidak memenuhi persyaratan keamanan, khasiat/kemanfaatan, atau mutu
4. Penghentian sementara kegiatan 5. Pembekuan Izin Industri Farmasi 6. Pencabutan Izin Industri Farmasi
2.1.5 Pencabutan Izin Usaha Industri Farmasi a. Persetujuan Prinsip
Persetujuan prinsip batal apabila setelah jangka waktu 3 (tiga) tahun dan/atau setelah jangka waktu 1 (satu) tahun perpanjangan, pemohon belum menyelesaikan pembangunan fisik (Ditjen Binfar dan Alkes RI, 2011).
b. Izin Industri Farmasi
Izin produksi industri farmasi dapat dicabut apabila melanggar ketentuan peraturan perundangan yang berlaku (Ditjen Binfar dan Alkes RI, 2011).
2.2 Cara Pembuatan Obat yang Baik (CPOB)
8
Berikut adalah aspek-aspek yang diatur dalam CPOB 2012: 2.2.1 Manajemen Mutu
Unsur dasar manajemen mutu adalah sistem mutu dan pemastian mutu. Sistem mutu mencakup struktur organisasi, prosedur, proses, dan sumber daya. Pemastian mutu / Quality Assurance (QA) adalah totalitas semua pengaturan yang dibuat dengan tujuan untuk memastikan bahwa obat yang dihasilkan dengan mutu yang sesuai dengan tujuan pemakaiannya. Sedangkan pengawasan mutu / Quality Control (QC) adalah bagian dari CPOB yang berhubungan dengan
pengambilan sampel, spesifikasi, pengujian serta organisasi, dokumentasi, prosedur pelulusan (Badan POM RI, 2012).
Konsep dasar Pemastian Mutu, Cara Pembuatan Obat yang Baik (CPOB), Pengawasan Mutu dan Manajemen Risiko Mutu adalah aspek manajemen mutu yang saling terkait (Badan POM RI, 2012).
Pemastian mutu mencakup Cara Pembuatan Obat yang Baik (CPOB) ditambah dengan faktor lain di luar pedoman ini seperti desain dan pengembangan produk. Sistem pemastian mutu yang benar dan tepat bagi industri farmasi hendaklah memastikan bahwa:
- Desain dan pengembangan obat dilakukan dengan memperhatikan persyaratan Cara Pembuatan Obat yang Baik (CPOB) dan semua langkah produksi dan pengawasan diuraikan secara jelas.
- Tanggung jawab manajerial diuraikan dengan jelas dalam uraian jabatan. - Pengaturan disiapkan untuk pembuatan pasokan dan penggunaan bahan awal
9
- Semua pengawasan terhadap produk antara dan pengawasan selama - proses (In Process Control/IPC) lain memenuhi persyaratan yang ditetapkan.
- Pengkajian terhadap semua dokumen yang terkait dengan proses pengemasan dan pengujian Bets (Batch) dilakukan sebelum memberikan pengesahan pelulusan untuk distribusi. Penilaian hendaklah meliputi semua faktor yang relevan termasuk kondisi pembuatan, hasil dan Pengawasan Selama Proses (In Process Control/IPC), pengkajian dokumen produksi termasuk pengemasan,
pengkajian penyimpangan dari prosedur yang telah ditetapkan, pemenuhan persyaratan dari spesifikasi produk jadi dan pemeriksaan produk dalam kemasan akhir.
- Obat tidak dijual atau dipasok sebelum Kepala Bagian Manajemen Mutu (pemastian mutu) menyatakan bahwa tiap bets (Batch) produksi dibuat dan dikendalikan sesuai dengan persyaratan yang tercantum dalam izin edar dan peraturan lain yang berkaitan dengan aspek produksi, pengawasan mutu dan pelulusan produk.
- Tersedia pengaturan yang memadai untuk memastikan bahwa sedapat mungkin produk disimpan, didistribusikan dan selanjutnya ditangani sedemikian rupa agar mutu tetap dijaga selama masa edar atau masa simpan obat.
- Tersedia prosedur inspeksi diri dan audit mutu yang secara berkala mengevaluasi efektivitas dan penerapan sistem pemastian mutu.
- Pemasok bahan awal dan bahan pengemas dievaluasi dan disetujui untuk memenuhi spesifikasi mutu yang telah ditentukan oleh perusahaan.
10
- Tersedia sistem persetujuan terhadap perubahan yang berdampak pada mutu produk.
- Prosedur pengolahan ulang dievaluasi dan disetujui.
- Evaluasi mutu produk berkala dilakukan untuk verifikasi konsistensi proses dan memastikan perbaikan proses yang berkesinambungan (Badan POM RI, 2012).
2.2.2 Personalia
Suatu industri farmasi bertanggung jawab menyediakan personil yang sehat, terkualifikasi dan dalam jumlah yang memadai agar proses produksi dapat berjalan dengan baik. Semua personil harus memahami prinsip CPOB agar produk yang dihasilkan bermutu (Badan POM RI, 2012).
Kesehatan personil hendaklah dilakukan pada saat perekrutan, sehingga dapat dipastikan bahwa semua calon karyawan (mulai dari petugas kebersihan, pemasangan dan perawatan peralatan, personil produksi dan pengawasan hingga personil tingkat manajerial) memiliki kesehatan fisik dan mental yang baik sehingga akan berdampak pada mutu produk yang dibuat. Disamping itu hendaklah dibuat dan dilaksanakan program pemeriksaan kesehatan berkala yang mencakup pemeriksaan jenis-jenis penyakit yang dapat berdampak pada mutu dan kemurnian produk akhir. Untuk masing-masing karyawan hendaklah ada catatan tentang kesehatan mental dan fisiknya.
11
supervisor yang melakukan evaluasi atau mengambil keputusan (Badan POM RI, 2012).
Berdasarkan Peraturan Pemerintah RI Nomor 51 tahun 2009, Industri Farmasi minimal harus memiliki 3 (tiga) orang Apoteker, yaitu sebagai penanggung jawab masing-masing pada bidang Pemastian Mutu, Produksi dan Pengawasan Mutu.
2.2.3 Bangunan dan Fasilitas
Bangunan dan fasilitas untuk pembuatan obat hendaklah memiliki desain, kontruksi, letak yang memadai dan kondisi yang sesuai serta perawatan yang dilakukan dengan baik untuk memudahkan pelaksanaan operasi yang benar. Tata letak dan desain ruangan harus dibuat sedemikian rupa untuk memperkecil terjadinya resiko kekeliruan, pencemaran silang dan kesalahan lain serta memudahkan pembersihan, sanitasi dan perawatan yang efektif untuk menghindari pencemaran silang, penumpukan debu atau kotoran dan dampak lain yang dapat menurunkan mutu obat.
Tingkat kebersihan ruang/area untuk pembuatan obat hendaklah diklasifikasikan sesuai dengan jumlah maksimum partikulat udara yang diperbolehkan untuk tiap kelas kebersihan sesuai Tabel 2.1.
12
Kelas A, B, C dan D adalah kelas kebersihan ruang untuk pembuatan produk steril. Kelas E adalah kelas kebersihan ruang untuk pembuatan produk nonsteril.
Ruangan produksi hendaklah dilengkapi dengan sistem ventilasi dengan pengontrol udara yang sesuai bagi produk dan aktifitas yang dilakukan, baik terhadap ruangan lain maupun terhadap udara luar (Badan POM RI, 2012).
Rancang bangunan hendaklah dibuat sehingga untuk kegiatan yang berhubungan langsung dengan daerah luar sarananya dikelompokkan. Kegiatan yang berhubungan langsung dengan daerah luar antara lain :
- Penerimaan bahan awal. - Keluar masuk karyawan. - Pemakaian seragam kerja. - Toilet, tempat cuci tangan.
- Penyerahan produk jadi untuk distribusi.
Rancangan diatas perlu ditekankan agar tidak berdampak negatif terhadap kegiatan produksi yang dilakukan di area dengan kelas kebersihan lebih tinggi (Badan POM RI, 2012).
Tata letak ruang hendaklah dikaji sejak tahap perencanaan kontruksi bangunan demi keefektifan semua kegiatan, kelancaran arus kerja, komunikasi, dan pengawasan serta untuk menghindari ketidakteraturan.
Tata letak ruang dalam area produksi yang harus dipenuhi antara lain sebagai berikut:
13
Udara yang dikeluarkan dari fasilitas itu dilewatkan atau melalui suatu sistem yang sesuai sebelum dilepaskan ke atmosfer.
- Luas area kerja produksi minimal 2 kali luas yang diperlukan untuk penempatan peralatan (termasuk wadah yang diperlukan untuk suatu kegiatan) ditambah luas area untuk keperluan pembersihan dan perawatan mesin oleh operator produksi atau teknisi.
- Permukaan lantai, dinding, langit-langit dan pintu hendaklah : • Kedap air.
• Tidak terdapat sambungan untuk mengurangi pelepasan atau pengumpulan partikel.
• Mudah dibersihkan, serta tahan terhadap proses pembersihan, bahan pembersih dan disinfektan yang digunakan berulangkali dengan memperhatikan faktor kepadatan, porositas, tekstur, dan sifat elektrostatis (Badan POM RI, 2013).
2.2.4 Peralatan
14
Rancangan bangunan dan kontruksi peralatan hendaklah memenuhi persyaratan sebagai berikut:
1. Permukaan peralatan yang bersentuhan dengan bahan baku, produk antara, produk jadi tidak boleh bereaksi, mengadisi atau mengasorbsi, yang dapat mengubah identitas, mutu atau kemurniannya di luar batas yang ditentukan. 2. Peralatan tidak boleh menimbulkan akibat yang merugikan terhadap produk 3. Bahan-bahan yang diperlukan untuk suatu tujuan khusus, seperti pelumas
atau pendingin tidak boleh bersentuhan langsung dengan bahan yang diolah 4. Peralatan hendaknya dapat dibersihkan dengan mudah, baik bagian dalam
maupun bagian luar
5. Peralatan yang digunakan untuk menimbang, mengukur, menguji, dan mencatat hendaklah diperiksa ketelitiannya secara teratur serta dikalibrasi menurut suatu program dan prosedur yang tepat
6. Peralatan hendaknya dirawat sesuai jadwal yang tepat
7. Alat-alat harus dikalibrasi dan divalidasi untuk menjamin kelancaran kerja 8. Daerah yang digunakan sebagai tempat penyimpanan bahan yang mudah
terbakar hendaklah dilengkapi dengan perlengkapan elektris yang kedap eksplosi serta dibumikan dengan sempurna (Badan POM RI, 2012).
2.2.5 Sanitasi dan Higiene
15
dihilangkan melalui suatu program sanitasi dan higiene yang menyeluruh serta terpadu (Badan POM RI, 2012).
Sanitasi dan higiene yang diatur dalam pedoman CPOB 2012 adalah terhadap personalia, bangunan, dan peralatan. Prosedur pembersihan, sanitasi dan higiene hendaklah divalidasi serta dievaluasi secara berkala untuk memastikan efektivitas prosedur dan selalu memenuhi persyaratan (Badan POM RI, 2012). 2.2.6 Produksi
Produksi hendaklah dilaksanakan dengan mengikuti prosedur yang telah ditetapkan dan memenuhi ketentuan CPOB yang menjamin senantiasa menghasilkan produk yang memenuhi persyaratan mutu serta memenuhi ketentuan izin pembuatan dan izin edar (Badan POM RI, 2012).
Selain itu, produksi baiknya dilakukan dan diawasi oleh personil yang kompeten, mutu suatu obat tidak hanya ditentukan oleh hasil analisa terhadap produk akhir, melainkan juga oleh mutu yang dibangun selama tahapan proses produksi sejak pemilihan bahan awal, penimbangan, proses produksi, personalia, bangunan, peralatan, kebersihan dan higiene sampai dengan pengemasan. Prinsip utama produksi adalah:
a. Adanya keseragaman atau homogenitas dari bets ke bets.
b. Proses produksi dan pengemasan senantiasa menghasilkan produk yang seidentik mungkin (dalam batas syarat mutu) baik bagi bets yang sudah diproduksi maupun yang akan diproduksi.
Sedangkan hakikat produksi adalah:
16
b. Adanya prosedur baku (standar) untuk setiap langkah (tahapan) proses produksi dengan persyaratan yang harus diikuti dengan konsisten.
Hal-hal yang perlu diperhatikan dalam produksi antara lain: a. Pembelian Bahan Awal
Pembelian bahan awal hendaklah hanya dari pemasok yang telah disetujui dan memenuhi spesifikasi yang relevan. Semua penerimaan, pengeluaran dan jumlah bahan tersisa hendaklah dicatat. Catatan hendaklah berisi keterangan mengenai pasokan, nomor bets/lot, tanggal penerimaan, tanggal pelulusan, dan tanggal daluarsa.
b. Pencegahan Pencemaran Silang
Tiap tahap proses, produk dan bahan hendaklah dilindungi terhadap pencemaran mikroba dan pencemaran lain. Resiko pencemaran silang ini dapat timbul akibat tidak terkendalinya debu, uap, percikan atau organisme dari bahan atau produk yang sedang diproses, dari sisa yang tertinggal pada alat dan pakaian kerja operator. Tingkat resiko pencemaran ini tergantung dari jenis pencemaran dan produk yang tercemar.
Pencemaran silang hendaklah dihindari dengan tindakan teknis atau pengaturan yang tepat, antara lain:
- Produksi di dalam gedung yang terpisah (diperlukan untuk produk seperti penisilin, hormon, sitotoksik, dan produk biologi).
- Tersedia ruang penyangga udara dan penghisap udara.
17
- Melaksanakan prosedur pembersihan dan dekontaminasi yang terbukti efektif.
c. Penimbangan dan Penyerahan
Penimbangan dan penyerahan bahan awal, bahan pengemas, produk antara dan produk ruahan dianggap sebagai bagian dari siklus produksi dan memerlukan dokumentasi yang lengkap. Hanya bahan awal, bahan pengemas, produk antara dan produk ruahan yang telah diluluskan oleh pengawasan mutu dan masih belum daluarsa yang boleh diserahkan.
d. Pengembalian
Semua bahan awal dan bahan pengemas yang dikembalikan ke gudang penyimpanan hendaklah didokumentasikan dengan benar.
e. Pengolahan produk antara dan produk ruahan
Semua bahan yang dipakai di dalam pengolahan hendaklah diperiksa sebelum dipakai. Semua kegiatan pengolahan hendaklah dilaksanakan mengikuti prosedur yang tertulis. Tiap penyimpangan hendaklah dilaporkan. Semua produk antara dan ruahan diberi label.
f. Kegiatan Pengemasan
18 g. Pengawasan Selama Proses
Pengawasan selama proses hendaklah mencakup :
- Semua parameter produk, volume atau jumlah isi produk diperiksa pada saat awal dan selama proses pengolahan atau pengemasan.
- Kemasan akhir diperiksa selama proses pengemasan dengan selang waktu yang teratur untuk memastikan kesesuaiannya dengan spesifikasi dan memastikan semua komponen sesuai dengan yang ditetapkan dalam prosedur pengemasan induk.
h. Karantina Produk Jadi
Karantina produk jadi merupakan tahap akhir pengendalian sebelum penyerahan ke gudang dan siap untuk didistribusikan. Sebelum diluluskan untuk diserahkan ke gudang, pengawasan yang ketat hendaklah dilaksanakan untuk memastikan produk dan catatan pengolahan bets memenuhi spesifikasi yang ditentukan (Badan POM RI, 2012).
2.2.7 Pengawasan Mutu
19
Bagian Pengawasan Mutu secara keseluruhan mempunyai tanggung jawab, antara lain adalah:
- Membuat, memvalidasi dan menerapkan semua prosedur pengawasan mutu,
- Menyimpan sampel pembanding dari bahan dan produk,
- Memastikan pelabelan yang benar pada wadah bahan dan produk, - Memastikan pelaksanaan pemantauan stabilitas dari produk,
- Ikut serta pada investigasi dari keluhan yang terkait dengan mutu produk. Personil, bangunan dan fasilitas serta peralatan laboratorium hendaklah sesuai untuk jenis tugas yang ditentukan dan skala kegiatan pembuatan obat. Kegiatan bagian Pengawasan Mutu yang dipersyaratkan dalam CPOB adalah sebagai berikut:
a. Penanganan baku pembanding
b. Penyusunan spesifikasi dan prosedur pengujian c. Penanganan contoh pertinggal
d. Validasi
e. Pengawasan terhadap bahan awal, produk antara, produk ruahan, dan obat jadi meliputi spesifikasi, pengambilan contoh, pengujian untuk bahan-bahan tersebut, serta in process control
f. Pengujian ulang bahan yang diluluskan g. Pengujian stabilitas
20
Bagian Pengawasan Mutu memiliki wewenang khusus untuk memberikan keputusan akhir meluluskan atau menolak atas mutu bahan baku, produk obat ataupun hal lain yang mempengaruhi mutu obat.
Dokumentasi dan prosedur pelulusan yang diterapkan bagian Pengawasan Mutu hendaklah menjamin bahwa pengujian yang diperlukan telah dilakukan sebelum bahan digunakan dalam produksi dan produk disetujui sebelum didistribusikan (Badan POM RI, 2012).
2.2.8 Inspeksi Diri, Audit Mutu dan Audit & Persetujuan Pemasok
Tujuan inspeksi diri adalah untuk mengevaluasi apakah semua aspek produksi dan pengawasan mutu industri farmasi memenuhi ketentuan CPOB (Badan POM RI, 2012).
Aspek-aspek dalam inspeksi diri antara lain: - Personalia
- Bangunan termasuk fasilitas untuk personil - Perawatan bangunan dan peralatan
- Penyimpanan bahan awal, bahan pengemas dan obat jadi - Peralatan
- Pengolahan dan pengawasan selama proses - Pengawasan mutu
- Dokumentasi - Sanitasi dan higiene
21 - Pengawasan label
- Hasil inspeksi sebelumnya dan tindakan perbaikan
Inspeksi diri hendaklah dilakukan secara independent oleh personil perusahaan yang kompeten yaitu terkualifikasi dan mempunyai pengalaman yang memadai dalam melakukan inspeksi diri. Inspeksi diri dapat dilakukan oleh tiap bagian sesuai dengan kebutuhan pabrik namun inspeksi diri yang dilakukan secara menyeluruh hendaknya dilaksanakan minimal satu kali dalam setahun.
Penyelenggaraan audit mutu berguna sebagai pelengkap inspeksi diri. Audit mutu meliputi pemeriksaan dan penilaian semua atau sebagian dari sistem manajemen mutu dengan tujuan spesifik untuk meningkatkannya. Audit mutu umumnya dilaksanakan oleh spesialis dari luar atau independen atau suatu tim yang dibentuk khusus untuk hal ini oleh manajemen perusahaan. Audit mutu juga dapat diperluas terhadap pemasok dan penerima kontrak.
Hendaklah dibuat daftar pemasok yang disetujui untuk bahan awal dan bahan pengemas. Daftar pemasok hendaklah disiapkan dan ditinjau ulang. Hendaklah dilakukan evaluasi sebelum pemasok disetujui dan dimasukkan ke dalam daftar pemasok atau spesifikasi. Evaluasi hendaklah mempertimbangkan riwayat pemasok dan sifat bahan yang dipasok. Semua pemasok yang telah ditetapkan hendaklah dievaluasi secara teratur (Badan POM RI, 2012).
2.2.9 Penanganan Keluhan Terhadap Produk dan Penarikan Kembali Produk
22
bila perlu mencakup penarikan kembali produk yang diketahui atau diduga cacat dari peredaran secara cepat dan efektif (Badan POM RI, 2012).
Keluhan dapat ditangani dengan:
- Menunjuk personil yang bertanggung jawab untuk menangani keluhan dan memutuskan tindakan yang hendak dilakukan bersama staf yang memadai untuk membantunya.
- Tersedia prosedur tertulis yang merinci penyelidikan, evaluasi, tindak lanjut yang sesuai, termasuk pertimbangan untuk penarikan kembali produk, dalam menanggapi keluhan terhadap obat yang diduga cacat. - Memberikan perhatian khusus untuk menetapkan apakah keluhan
disebabkan oleh pemalsuan.
- Mencatat tiap keluhan yang menyangkut kerusakan produk yang mencakup rincian mengenai asal-usul keluhan dan diselidiki secara menyeluruh dan mendalam.
Pelaksanaan Penarikan Kembali Produk :
- Tindakan penarikan kembali produk hendaklah dilakukan segera setelah diketahui ada produk yang cacat mutu atau diterima laporan mengenai reaksi yang merugikan.
- Pemakaian produk yang berisiko tinggi terhadap kesehatan, hendaklah dihentikan dengan cara embargo yang dilanjutkan dengan penarikan kembali dengan segera.
23
- Pedoman dan prosedur penarikan kembali terhadap produk hendaklah dibuat untuk memungkinkan embargo dan penarikan kembali dapat dilakukan dengan cepat dan efektif dari seluruh mata rantai distribusi. Produk yang ditarik kembali diberi identifikasi dan disimpan terpisah di area yang aman sementara menunggu keputusan terhadap produk tersebut (Badan POM RI, 2012).
2.2.10 Dokumentasi
Dokumentasi pembuatan obat merupakan bagian dari sistem informasi manajemen dan dokumentasi yang baik merupakan bagian yang sangat penting dari pemastian mutu. Sistem dokumentasi yang dirancang/digunakan hendaklah mengutamakan tujuannya, yaitu menentukan, memantau dan mencatat seluruh aspek produksi serta pengendalian dan pengawasan mutu. Dokumentasi sangat penting untuk memastikan bahwa tiap personil menerima uraian tugas secara jelas dan rinci sehingga memperkecil resiko terjadinya kekeliruan yang biasanya timbul karena hanya mengandalkan komunikasi lisan. Dokumentasi meliputi: - Spesifikasi
Spesifikasi menguraikan secara rinci persyaratan yang harus dipenuhi produk atau bahan yang digunakan atau diperoleh selama pembuatan. Dokumen ini merupakan dasar untuk mengevaluasi mutu. Spesifikasi meliputi spesifikasi bahan awal, spesifikasi bahan pengemas, spesifikasi produk antara dan produk ruahan, dan spesifikasi produk jadi.
- Dokumen Produksi
24
pengolahan, dan instruksi pengemasan) yang menyatakan seluruh bahan awal dan bahan pengemas yang digunakan serta menguraikan semua operasi pengolahan dan pengemasan.
- Prosedur
Prosedur berisi cara untuk melaksanakan operasi tertentu, misalnya pembersihan, berpakaian, pengendalian lingkungan, pengambilan sample, pengujian dan pengoperasian peralatan.
- Laporan dan Catatan
Catatan menyajikan riwayat tiap bets produk, termasuk distribusi dan semua catatan yang berpengaruh pada mutu produk akhir (Badan POM RI, 2012). 2.2.11 Pembuatan dan Analisis berdasarkan Kontrak
Kontrak hendaklah dibuat antara pemberi kontrak dan penerima kontrak dengan menetapkan tanggung jawab masing-masing pihak yang berhubungan dengan produksi dan pengendalian mutu produk. Semua pengaturan pembuatan dan analisis harus sesuai dengan izin edar dan disetujui oleh kedua belah pihak. Pemberi kontrak hendaklah:
• Bertanggung jawab untuk menilai kompetensi penerima kontrak dalam melaksanakan pekerjaan atau pengujian yang diperlukan.
• Menyediakan semua informasi yang diperlukan penerima kontrak untuk melaksanakan pekerjaan kontrak secara benar sesuai izin edar dan persyaratan legal lain.
25
• Mempunyai gedung dan peralatan yang cukup, pengetahuan dan pengalaman, dan personil yang kompeten
• Memastikan bahwa semua produk dan bahan yang diterima sesuai dengan tujuan penggunaannya.
• Tidak mengalihkan pekerjaan atau pengujian kepada pihak ketiga tanpa persetujuan pihak pemberi kontrak
• Membatasi diri dari segala aktifitas yang berpengaruh buruk pada mutu (Badan POM RI, 2012).
2.2.12 Kualifikasi dan Validasi A. Kualifikasi
Validasi untuk mesin, peralatan produksi dan sarana penunjang disebut dengan kualifikasi. Jadi, kualifikasi adalah kegiatan pembuktian (dokumentasi) bahwa perlengkapan, fasilitas atau sistem yang digunakan dalam proses/sistem akan bekerja dengan kriteria yang diinginkan secara konsisten. Kualifikasi merupakan langkah awal (first step) dari keseluruhan pelaksanakan (Priyambodo, 2007).
Validasi atau kualifikasi mesin, peralatan produksi dan sarana penunjang terdiri dari 4 tingkatan, yaitu:
1. Kualifikasi Desain.
26
(termasuk bangunan untuk industri farmasi) tersebut dibeli atau dipasang atau dibangun.
2. Kualifikasi Instalasi.
Untuk menjamin dan mendokumentasikan bahwa sistem atau peralatan yang diinstalasi atau dipasang sesuai dengan spesifikasi yang tertera pada dokumen pembelian, buku manual alat yang bersangkutan dan pemasangannya dilakukan memenuhi spesifikasi yang telah ditetapkan. Jadi kualifikasi instalasi dilaksanakan pada saat pemasangan atau instalasi peralatan produksi atau sarana penunjang.
3. Kualifikasi Operasional.
Untuk menjamin dan mendokumentasikan bahwa sistem atau peralatan yang telah diinstalasi bekerja (beroperasi) sesuai dengan spesifikasi yang diinginkan. Jadi kualifikasi operasional dilaksanakan setelah pemasangan atau instalasi mesin atau peralatan produksi atau sarana penunjang dan digunakan sebagai mesin atau peralatan percobaan.
4. Kualifikasi Kinerja.
Untuk menjamin dan mendokumentasikan bahwa sistem atau peralatan yang telah diinstalasi bekerja (beroperasi) sesuai dengan spesifikasi yang diinginkan dengan cara menjalankan sistem sesuai dengan tujuan penggunaan.
27 B. Validasi
Validasi adalah suatu tindakan pembuktian dengan cara yang sesuai bahwa tiap bahan, proses, prosedur, kegiatan, sistem, perlengkapan atau mekanisme yang digunakan dalam produksi dan pengawasan mutu akan senantiasa mencapai hasil yang diinginkan secara konsisten/terus-menerus (Priyambodo, 2007).
1. Validasi Proses
Validasi Proses diartikan sebagai tindakan pembuktian yang didokumentasikan bahwa proses yang dilakukan dalam batas parameter yang ditetapkan dapat bekerja secara efektif dan memberi hasil yang dapat terulang untuk menghasilkan produk jadi yang memenuhi spesifikasi dan atribut mutu yang ditetapkan sebelumnya (Priyambodo, 2007).
Tujuannya adalah memberikan dokumentasi secara tertulis bahwa prosedur produksi yang berlaku dan digunakan dalam proses produksi (Batch Processing Record), senantiasa mencapai hasil yang diinginkan secara
terus-menerus, mengurangi problem yang terjadi selama proses produksi serta memperkecil kemungkinan terjadinya proses ulang (Priyambodo, 2007).
Secara sederhana, pada umumnya validasi proses dilakukan dengan pendekatan sebagai berikut :
a. Validasi Prospektif
Validasi Prospektif adalah Validasi yang dilakukan sebelum pelaksanaan produksi rutin dari produk yang akan dipasarkan dan dilaksanakan sebelum produk diedarkan yang berlaku untuk :
28
• Modifikasi pada proses produksi yang dapat berdampak pada karakteristik produk tersebut. Prasyarat lain adalah Laporan produk transfer dari bagian R&D ke bagian Produksi.
b. Validasi konkuren
Validasi Konkuren adalah Validasi yang dilakukan pada saat pembuatan rutin produk untuk dijual yang oleh suatu hal belum dilakukan validasi prospektif (Priyambodo, 2007).
Produk yang telah divalidasi secara prospektif, karena hal tertentu seperti: • Perubahan parameter proses sebagai tindak lanjut dari adanya
penyimpangan atau rekomendasi dari Pengkajian Mutu Produk • Perubahan pabrik pembuat eksipien dengan spesifikasi yang sama • Perubahan mesin dengan spesifikasi yang sama
• Transfer pembuatan produk ke pabrik lain
Dapat dilakukan validasi konkuren (Badan POM RI, 2013).
c. Validasi retrospektif
Validasi retrospektif adalah validasi pembuatan produk yang telah dipasarkan yang dilaksanakan berdasarkan data pembuatan, pengujian dan pengawasan bets yang dikumpulkan sesuai dengan protocol yang telah disiapkan dan disetujui (Badan POM RI, 2013).
2. Validasi Pembersihan
29
juga dapat mengendalikan cemaran mikroba pada tingkat yang dapat diterima (Priyambodo, 2007).
3. Validasi Metode Analisis
Tujuan validasi metode analisis adalah untuk menunjukkan bahwa metode analisis sesuai dengan tujuan penggunaannya.Validasi metode analisis umumnya dilakukan terhadap 4 jenis, yaitu:
• Uji identifikasi
• Uji kuantitatif kandungan impuritas (impurity) • Uji batas impuritas
• Uji kuantitatif zat aktif dalam sampel bahan aktif obat atau obat atau komponen tertentu dalam obat
4. Validasi Ulang
Fasilitas, sistem, peralatan, dan proses termasuk proses pembersihan hendaklah dievaluasi secara berkala untuk konfirmasi keabsahannya (Badan POM RI, 2012). Validasi ulang juga diperlukan pada kondisi sebagai berikut:
• Melibatkan bahan aktif obat baru/pemasok baru • Melibatkan formulasi baru
• Perubahan prosedur analisis
• Prosedur pembersihan diperbaharui melalui mekanisme perubahan
