• Tidak ada hasil yang ditemukan

Ekspresi Matriks Metalloproteinase-9 Pada Polip Hidung Di Rsup H. Adam Malik Medan

N/A
N/A
Protected

Academic year: 2017

Membagikan "Ekspresi Matriks Metalloproteinase-9 Pada Polip Hidung Di Rsup H. Adam Malik Medan"

Copied!
14
0
0

Teks penuh

(1)

BAB 2

TINJAUAN PUSTAKA

2.1 Polip Hidung 2.1.1 Definisi

Polip hidung adalah penyakit peradangan kronis dari mukosa sinonasal ditandai dengan edema, jaringan fibrosa, vaskularisasi, sel-sel inflamasi dan sel-sel kelenjar dengan infiltrasi sel inflamasi, remodeling jaringan yang mencakup akumulasi dan fibrosis matriks ekstraselular (Lee et al 2003; Kahveci et al 2008).

2.1.2 Epidemiologi

Tingkat prevalensi polip hidung adalah sekitar 2% pada seluruh populasi. Meningkat dengan bertambahnya usia, mencapai puncaknya pada usia 50 tahun keatas. Perbandingan laki-laki : perempuan sekitar 2:1. Polip hidung kejadiannya tinggi pada kelompok pasien yang memiliki penyakit saluran napas yang spesifik. Tingkat kekambuhan polip tergantung pada jenis penyakit (Mygind and Lund 2008).

(2)

hidung yang belum mendapat intervensi apapun, terdiri dari 19 pria dan 10 wanita.

2.1.3 Histopatologi

Secara histologi, polip terdiri dari stroma fibromyxomatous yang ditutupi oleh epitel pernapasan khas dengan metaplasia sel skuamosa jinak. Ujung saraf sangat sedikit pada epitel dan kelenjar submukosa, dan terjadi penebalan membran basal. Dibandingkan dengan mukosa dinding lateral hidung yang berdekatan, dijumpai eosinofil dan sel mast yang banyak pada polip inflamasi (Schlosser and Woodworth 2009).

Polip hidung dengan massa seperti anggur terdiri dari epitel respiratori dengan variasi penebalan membran basal, terbungkus, dan dilapisi stroma yang membedakannya dari submukosa sinus normal. Stroma yang melapisi polip hidung terbagi pada 3 subtipe : (a) edematous, eosinofilik, (b) fibroinflamasi, dan (c) glandular. Dari semua subtipe diatas polip edematous eosinofilik merupakan yang paling sering, sekitar 85% spesiment polip (Ryan 2014).

Menurut Hellquist terdapat 4 tipe histopatologi polip hidung, yaitu Edematous Eosinophilic Polyp (Allergic Polyp), Chronic Inflammatory Polyp (Fibroinflammatory Polyp), Polyp with Hyperplasia of Seromucinous Glands, dan Polyp with Stromal Atypia.

Inflamasi infiltrat seluler pada polip hidung terdiri dari eosinofil, limfosit, sel plasma, dan sel mast yang serupa dengan yang diamati pada mukosa bronkus penderita asma, menunjukkan bahwa mekanisme inflamasi dari dua penyakit mungkin mirip (Lee et al 2003).

2.1.4 Patogenesis polip hidung

(3)

Polip hidung dianggap sebagai subkelompok rinosinusitis kronis. Mukosa sinus pada polip hidung ditandai dengan edema stroma, infiltrasi sel-sel inflamasi seperti eosinofil, limfosit dan sel plasma, perubahan epitel di atasnya dan dalam beberapa kasus, terjadi hiperplasia kelenjar submukosa seromucous. Faktor-faktor yang mengarah pada aspek morfologi polip hidung, seperti infiltrasi dengan sel-sel inflamasi, perubahan epitel pernapasan dan komponen ekstraseluler, masih belum bisa dipastikan. Peningkatan beberapa sitokin dan kemokin telah terdeteksi dalam sinusitis kronis dan polip hidung. Sampai saat ini hubungan antara sitokin dan kemokin serta proses terjadinya edema dan perubahan dari matriks ekstraseluler masih dalam perdebatan. Kemungkinan faktor permeabilitas pembuluh darah merupakan faktor pertumbuhan endotel vaskular yang disekresikan oleh sel-sel mast dan deposisi mediator beracun, seperti protein kationik eosinofil dan protein dasar utama, oleh degranulasi eosinofil aktif yang merusak epitel.

Proses pembentukan polip hidung dipengaruhi oleh beberapa hal, diantaranya :

Tempat terbentuknya polip

Epitel permukaan yang dipengaruhi oleh tipe epitel, defek pada epitel, dan adanya proses inflamasi

Inervasi saraf Sel sel goblet

Kelenjar submukosa

Pembuluh darah, exudasi plasma dan edema

(4)

2.1.5 Inflamasi pada polip hidung

Munculnya polip hidung merupakan manifestasi klinis dari proses inflamasi yang ditandai dengan adanya edema stroma dan adanya infiltrat seluler. Sejumlah mediator inflamasi, growth factors dan molekul molekul adhesi telah ditemukan terdapat dalam polip hidung.

Menurut Bernstein polip hidung terbentuk melalui 4 stadium : Fase I : Iritasi mukosa

Terdapat semakin banyak bukti yang menunjukkan epitel saluran nafas sebagai penghalang fisik untuk mencegah masuknya partikel berbahaya ke submukosa, epitel tersebut berperan penting sebagai "metabolik aktif" penghalang fisik-kimia. Setelah iritasi oleh rangsangan berbahaya, kemungkinan terjadi peningkatan jumlah:

1. Inflamatori eicosanoids, yang berfungsi sebagai aktivator sel dan chemoattractants.

2. Proinflammatory cytokines, memiliki efek yang besar pada pertumbuhan, differensiasi, migrasi, dan aktivasi sel sel inflamatori.

3. Molekul adhesi sel spesifik, yang berperan penting terhadap masuknya sel sel inflamasi.

4. Major histocompatibility complex (MHC) class II antigens, yang berperan penting terhadap presentasi antigen dan aktivasi sel T.

Stimulasi sel epitel oleh berbagai agen dapat menyebabkan degenerasi sitokin yang berbeda dan aktivasi inflamasi sel tertentu. Perkembangan awal dari polip hidung di dinding lateral hidung kemungkinan merupakan hasil dari stimulasi epitel oleh perubahan aerodinamis; sehingga terjadi iritasi metabolik atau secara fisik mengubah dan merusak epitel permukaan.

(5)

inflamatori, terutama endothelial adhesion molecule (ICAM-1) dan vascular cell adhesion molecule-1 (VCAM-1).

Fase III : Eosinofil

Potensi terjadinya kerusakan pada epitel berhubungan dengan mediator inflamasi dari eosinofil, umumnya major basic protein (MBP). Eosinophil cationic protein diketahui menstimulasi sekresi mukus saluran nafas, sedangkan MBP eosinofil menghambat sekresi mukus saluran nafas. Fase IV : Disregulasi transport cairan dan elektrolit. Sodium channels and cystic fibrosis transmembrane regulator (CFTR) alteration.

Terdapat cairan ekstraseluler dalam jumlah yang banyak pada polip diduga akibat disregulasi dari transport cairan dan elektrolit. Hal ini dapat diketahui karena adanya beberapa mediator inflamasi. Pada umumnya, histamin diketahui dapat meningkatkan permebilitas vaskular. Vascular endothelial growth factor adalah mediator yang kuat baik pada angiogenesis maupun permeabilitas vaskular. Protein tersebut meningkat pada polip hidung dibandingkan dengan mukosa hidung.

Epithelial alterations in nasal polyps

(6)

Tabel 1. Components of nasal polyps.

Albumin and others plasma protein Histamine

IL-1β, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8

Interferon-Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor

RANTES

Basic fibroblast growth factor EOTAXIN

Vascular endothelial growth factor p-selectin

Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor

e-selectin

Transforming growth factor α-1 and -1 MMP-7, MMP-9

Keratinocyte derived growth factor CD 4+, CD 8+

Intercellular adhesion molecule-1 Macrofag

Vascular cell adhesion molecule-1 Mast cell

Tumor necrosis factor α

(7)

Tabel 2. Theories behind the formation of nasal polyps.

Study Proposed Mechanisms of Action

Ramanathan et al1 ↓ Local Th-1 based immune response ↑ Th-2 based activity

↑ eosinophils

Ramanathan et al2 ↓ Toll-like receptors-9

Lane et al ↑ Toll like receptor-2

Qiu et al ↑ Expression surviving

Kowalski et al ↓ Apoptosis of eosinophils

Meyer et al ↑ Expression eotaxin

Olze et al ↑ RANTES

↑ Eosinophils

Rudack et al ↑ Eosinophils related cytokine IL-5

Ohori et al ↑ VCAM-1 enhanced by TNF-α

Kim et al Abcense of lymphangiogenesis in inflamed sinonasal mucosa

↑ Stromal edema and polyp formation

Lechapat-Zalcman et al

Up-regulation of MMP-9 in the glands and vessels

Bernstein et al ↑ Production of staphylococcus aureus superantigen

Van Zele et al Activation of Th-1 and Th-2 cytokines

Cannady et al Abnormalities in NO metabolism

(8)

2.1.6 Stadium polip hidung

Tabel 3. Stadium polip menurut Mackay and Lund, 1995.

Kondisi Polip Stadium

Tidak ada polip 0

Polip terbatas pada meatus media 1

Polip sudah keluar dari meatus media tetapi belum memenuhi rongga hidung

2

Polip yang massif (memenuhi rongga hidung) 3

Sumber: Assanasen and Naclerio (2001).

Untuk menilai polip hidung peneliti menggunakan naso-endoskopi dan menentukan stadium berdasarkan stadium polip menurut Mackay and Lund 1995.

2. 2 Matriks Metalloproteinase (MMP)

(9)

Gambar 1. Struktur MMP

Terdapat sekitar 26 MMP, yang dikelompokkan menurut spesifisitas substratnya. Struktur MMP secara garis besar terdiri dari : 1) sinyal peptida yang mengarahkan MMP untuk mensekresi atau jalur insersi membran plasma; 2) prodomain; 3) katalitik domain berikatan dan domain hemopexin (De, Fenton and Jones 2005 ; Cao and Zucker, 2007).

Secara kolektif, semua famili MMP dapat mendegradasi semua komponen matriks ekstraseluler dan membran basalis epitel. MMP dan TIMP berperan terhadap perkembangan otitis media akut dan kronis, poliposis hidung dan penyakit Sjogren kelenjar ludah ( S De, Fenton and Jones 2005).

Metalloproteinases dibagi menjadi : 1. Matrilysins (endometalloproteinases)

(10)

2. Collagenases (MMP-1, MMP-8, MMP-13)

Molekul molekul ini terdiri dari domain hemopexin yang berhubungan dengan domain katalitik melalui regio hinge. Substrat dari enzim enzim ini termasuk kolagen tipe I, II, III, V, dan IX.

3. Stromelysins

Grup ini termasuk 2 enzim : MMP-3 dan MMP-10. Mereka memainkan peran yang sama tetapi berbeda dalam aktivitas proteolitik. Fungsi utamanya termasuk hidrolisis komponen ECM dan aktivasi bentuk MMPs yang tidak aktif.

4. Gelatinases (MMP-2 dan MMP-9)

Mereka ditandai dengan afinitas yang tinggi terhadap kolagen dan gelatin. Disamping itu, MMP-2 menghidrolisis peptide bonds pada kolagen tipe I, II, dan III. Diantara semua MMPs, mereka memainkan peran yang paling signifikan dalam reaksi alergi.

5. Membran MMP, terbagi kedalam dua grup :

- Tipe membrane proteins. Grup ini termasuk 14, 15, MMP-16, dan MMP-24;

- GPI-anchored proteins – MMP-17 dan MMP-25 (Kuźmiński, Przybyszewski, Graczyk and Bartuzi 2012).

Matriks Metalloproteinase berperan pada beberapa proses patologi yang kompleks, antara lain :

Destruksi jaringan, misalnya pada invasi dan metastasis kanker, reumatoid artritis, osteoartritis, ulkus dekubitus, ulser gastrikus, ulserasi kornea, penyakit periodontal, kerusakan otak dan penyakit neuroinflamasi.

Fibrosis, misalnya pada sirosis hepatis, fibrosis paru, otosklerosis, aterosklerosis, dan multipel sklerosis.

(11)

2.2.1 Peranan MMP pada degradasi matrik ekstra seluler

Matrik ekstraseluler merupakan makromolekul komplek seperti kolagen, polisakarida, dan glikoprotein. Matrik ekstraseluler berperan dalam proses pertumbuhan dan migrasi sel, pemeliharaan bentuk sel dan hubungan antar sel. Matrik disintesa oleh fibroblast dan sebagian besar terdiri dari glikosaminoglikan, kolagen, fibronektin, dan laminin yang berfungsi sebagai penunjang dan menjaga stabilitas jaringan. Pada kondisi fisiologis, matrik ekstraseluler diperbaharui secara terus menerus. Keseimbangan dinamis antara formasi dan degradasi molekul matrik ekstraseluler memungkinkan perkembangan, remodeling, dan perbaikan jaringan secara normal. MMP-9 dapat mendegradasi hampir semua komponen matriks ekstraseluler. Matriks ekstraseluler terdiri dari membran basal dan matriks interstisial dan merupakan struktur yang kompleks yang mengelilingi dan mendukung sel-sel mukosa, dan memainkan peran penting dalam perubahan fisiologis sel-sel ini. Keseimbangan antara sintesis dan penghancuran matriks ekstraseluler penting bagi homeostasis. Onset dan remodeling matriks ekstraseluler harus dikendalikan. Proteolisis tidak terkendali dan kehancuran komponen ini merupakan bagian dari proses patologis. MMPs adalah kelompok enzim utama yang mengatur integritas matriks (Kahveci et al 2008).

(12)

mengatur proses perkembangan seperti angiogenesis, embriogenesis, dan remodeling jaringan. Selain itu, MMP mempertahankan homeostasis tubuh dan memainkan peran penting dalam proses penyembuhan (Kuźmiński, Przybyszewski, Graczyk and Bartuzi 2012).

Beberapa MMP diketahui berperan dalam degradasi matriks ekstraseluler dan aktivasi cytokines. MMP - 9 ( 92 - kDa kolagenase IV ) disekresikan dari berbagai sel termasuk fibroblas, limfosit, sel-sel endotel, neutrofil, dan makrofag. Ekspresi MMP diatur di berbagai tingkatan; seperti transkripsi gen, aktivasi proenzim, dan interaksi dengan inhibitor jaringan dari metaloproteinase (Erbek and Erkan 2008).

Matriks metalloproteinase (MMP) diketahui memainkan peranan penting dalam invasi terhadap mukosa hidung dengan sel sel inflamasi melalui degradasi matrik ekstraseluler (Bugdayci, Kaymakci and Bukan 2008).

2.2.2 Matriks metalloproteinase-9 pada polip hidung

Dari keseluruhan jenis MMP yang pernah ditemukan sampai sekarang ini, jenis gelatinase MMP-2 dan MMP-9 merupakan enzim utama untuk mendegradasi kolagen type IV, V, VII, X, XI dan XIV, gelatin, elastin, proteoglycan core protein, myelin basic protein, fibronektin, dan fibrilin -1 dan prekursor TNF-α dan IL- 1b dan mampu memecah kolagen tipe I, komponen utama yang membentuk struktur molekul stroma (Amalinei, Caruntu and Balan 2007; Chen, Langhammer, Westhofen and Lorenzen 2007).

(13)

kompleks 1:1 dengan MMP. Kehilangan koordinasi antara MMP dan TIMP diyakini menghasilkan degradasi jaringan. Eosinofil merupakan sumber utama MMP; MMP-9 meningkat dengan akumulasi eosinofil pada saluran nafas pasien asma (Lee et al 2003).

Kebanyakan polip hidung, pada lamina propria tampak eosinofil dan limfosit dengan jumlah yang banyak. Inflamasi menyebabkan polip hidung dimediasi oleh neuropeptida, sitokin, dan growth faktor yang dihasilkan oleh sel sel tersebut. Gambaran umum berupa proses patologis yang berbeda, edema dan peningkatan sel-sel inflamasi di submukosa. Beberapa MMP diketahui berperan dalam degradasi matrik ekstraselular dan aktivasi sitokin. MMP-9 (92-kDa kolagenase IV) disekresikan dari berbagai sel termasuk fibroblas, limfosit, sel endotel, neutrofil, dan makrofag. Secara khusus kolagen tipe IV memotong komponen struktural utama dari membran basal. MMP-9 memainkan peran penting dalam berbagai penyakit Otolaryngologi (De, Fenton and Jones 2005 ; Kahveci et al 2008).

(14)

2. 3 KERANGKA KONSEP

Degradasi protein matriks ekstraseluler

Ruptur epitel, prolaps lamina propria

Formasi dan elongasi kelenjar & mengubah epitel dan stroma

Infiltrasi sel, oedem, dan vaskularisasi stroma Seimbang (fisiologis)

Terbentuk polip hidung Histopatologi

Stadium Ekspresi MMP-9

Monosit, makrofag, limfosit, granulosit, platelet darah, fibroblast,

keratinosit, miosit, neuron, astrosit, sel endotelial, hepatosit, sel neoplastik

MMPs & TIMPs

Gambar

Gambar 1. Struktur MMP

Referensi

Dokumen terkait

Hal ini ditunjukkan oleh peningkatan hasil belajar berdasar ketuntasan yakni banyaknya siswa yang tuntas sebelum tindakan sebanyak 10 siswa (37,04% dari seluruh

Analisis Pengembangan Perkebunan Karet.. Metode dan

2006 Pelatihan pembelajaran konstruktivistik TEP FIP UNY 15 hari 2007 Pelatihan Pemanfaatan Internet/ Websita untuk Bidang Penelitian Dosen UNY Lemlit UNY 2 hari. 2008 Pelatihan

Berdasarkan pada uraian latar belakang masalah, maka yang menjadi rumusan masalah dalam penelitian ini adalah, apakah peningkatan kemampuan komunikasi matematis

Rancangan sistem yang diusulkan dalam studi ini masih menggunakan konsep programa linear obyektif tunggal khususnya pada perencanaan produksi agregat sehingga masih bisa

Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui:(1)manakah yang memberikanprestasi belajar lebih baik antara siswa yang dikenakan model pembelajaran kooperatif tipe TGT berbantuan

Based on the results presented, it is concluded that funnel card distribution pattern produced significant lowest inventory cost and bowl, inverted bowl, reversed funnel and

Penelitian ini dilatar belakangi oleh rendahnya kemampuan tingkat berpikir kreatif matematis siswa MAN 1 Pesisir Barat dan hasil belajar yang kurang optimal, dan