BAB 2. TINJAUAN PUSTAKA
2.1. Malaria Falsiparum
Malaria terjadi bila eritrosit diinvasi oleh salah satu dari empat spesies
parasit protozoa genus plasmodium yang ditularkan melalui gigitan
nyamuk anoples betina. Spesies plasmodium yang dapat menginfeksi
manusia ada empat, yaitu P. malariae, P. vivax, P. falciparum, dan P. ovale dimana P. falciparum merupakan dahulu dikenal dengan ”malaria
subtertiana” atau “ malaria tertiana maligna” yang dapat menimbulkan
berbagai manifestasi klinis akut dan jika tidak diobati dapat mematikan.
Penularan bisa langsung melalui gigitan nyamuk, transfusi darah serta dari
ibu hamil ke bayinya.10,11
2.2. Siklus Hidup Plasmodium
Siklus hidupnya plasmodium mempunyai 2 hospes yaitu pada manusia
dan nyamuk. Siklus aseksual yang berlangsung pada manusia disebut
skizogoni dan siklus seksual yang membentuk sporozoit dalam nyamuk
disebut sporogoni. 10
2.2.1. Siklus aseksual
Sporozoit infeksius dari kelenjar ludah nyamuk anoples betina dimasukkan
ke dalam darah manusia melalui tusukan nyamuk tersebut. Sporozoit itu
akan masuk ke dalam parenkim hati akan menjadi skizon hati dan
dan merozoit keluar dengan bebas. Siklus ini disebut siklus eksoeritrositer
yang berlangsung selama lebih kurang dua minggu. Merozoit yang
berasal dari skizon hati yang pecah akan masuk ke peredaran darah dan
menginfeksi sel darh merah (stadium eritrositer), tampak sebagai kromatin
kecil yang dikelilingi oleh sedikit sitoplasma yang mempunyai bentuk
cincin disebut tropozoit. Tropozoit berkembang menjadi skizon muda,
kemudian berkembang menjadi skizon matang dan membelah banyak
menjadi merozoit, pigmen dan sisa sel keluar memasuki plasma darah.
Siklus eritositer ini yang menyebabkan timbulnya gejala malaria. Setelah 2
sampai 3 siklus skizogoni darah, sebagian merozoit yang menginfeksi sel
darah merah akan membentuk stadium seksual (gametosit jantan dan
betina).11-12
2.2.2. Siklus seksual
Terjadi dalam tubuh nyamuk, parasit berkembang secara seksual
(sporogoni). Sporogoni memerlukan waktu 8 sampai 12 hari.
Makrogametosit dan mikrogametosit yang ada di lambung nyamuk
berkembang menjadi makrogamet dan mikrogamet yang akan membentuk
zigot yang disebut ookinet yang dapat menembus lapisan epitel dan
membran basal dinding lambung. Di tempat ini ookinet membesar disebut
ookista. Ookista membentuk ribuan sporozoit menembus kelenjar nyamuk
darah. Siklus tersebut disebut masa tunas ekstrinsik.11,12 Siklus hidup
parasit malaria dapat dilihat pada gambar 2.1
Gambar 2.1. Siklus hidup parasit malaria 2
2.3. Manifestasi Klinis
Manifestasi klinis penderita malaria sangat beragam, dari yang tanpa
gejala sampai dengan berat. Pada awal gejala dilaporkan lebih dari 60%
terjadi misdiagnosis. Manifestasi klinis dipengaruhi oleh status kekebalan
yang berhubungan dengan tingkat endemisitas tempat tinggal, beratnya
infeksi (kepadatan parasit), jenis dan strain Plasmodium, status gizi, sudah
minum obat antimalaria, faktor genetik (HbF, defisiensi
Secara klinis gejala malaria dapat berupa serangan demam dengan
interval tertentu (paroksismal), yang diselingi oleh suatu periode laten
(periode bebas demam). Sebelum demam biasanya pasien merasa
lemah, nyeri kepala, tidak ada nafsu makan, mual dan muntah. 1
Periode paroksismal biasanya terdiri dari tiga fase yaitu:10
1. Stadium dingin : perasaan dingin, menggigil, berkisar 15 sampai 60
menit
2. Stadium demam : perasaan kulit terbakar, sakit kepala, berkisar 2
sampai 6 jam
3. Stadium berkeringat : keringat berlebihan, penurunan temperatur,
kelelahan dan lemah sampai tertidur, berkisar 2 sampai 4 jam
Masa inkubasi bervariasi antara 9 sampai 30 hari tergantung pada spesies
parasit. Pada Plasmodium falciparum masa inkubasinya 10 sampai 13
hari.15 Untuk memudahkan penatalaksanaan penanganan kasus malaria,
manifestasi klinis dikelompokkan menjadi :13
a. Malaria ringan atau tanpa komplikasi
Malaria ini umumnya asimtomatik dan ringan yaitu sakit kepala, demam,
menggigil, mual, mialgia, muntah tanpa kelainan fungsi organ.Gejalanya
dapat menyerupai infeksi virus atau gastroenteritis akut. Biasanya
penderita malaria ringan dirawat jalan dan tidak memerlukan tindakan
b. Malaria berat atau dengan komplikasi
Malaria berat adalah Malaria falsiparum yang fatal atau malaria dengan
komplikasi dimana kemungkinan penyakit lain sudah dapat disingkirkan.
Lebih kurang 10% dari penderita Malaria falsiparum adalah malaria berat
dengan angka kematian 18,8% sampai 40%.13 Malaria dengan disertai
satu atau lebih kelainan seperti tertera di bawah ini merupakan malaria
berat, antara lain:16
• Malaria cerebral dengan kesadaran menurun
• Anemia berat, kadar hemoglobin ≤ 5 gr/dl
• Dehidrasi, gangguan asam basa (asidosis metabolik) dan
gangguan elektrolit
• Hipoglikemia berat
• Kejang umum yang berulang
• Gagal ginjal
• Edema paru akut
• Kegagalan sirkulasi
• Kecenderungan terjadi perdarahan
• Hiperparasitemia
2.4.Diagnosis malaria
Diagnosis malaria tergantung pada identifikasi parasit dalam darah.
Diagnosis malaria dapat diidentifikasi dengan mikroskop dengan
pemeriksaan darah tebal dan tipis untuk mengidentifikasi spesies dan
kepadatan parasit dalam darah. Pada Malaria falsiparum pada awalnya
dijumpai hanya parasit muda berbentuk cincin (ring form), eritrosit tidak
membesar, dan beberapa cincin mempunyai dua inti (double dots).
Tropozoit dan skizon jarang ditemukan pada darah tepi, bila ditemukan
maka menunjukkan malaria berat. Gametosit yang bentuknya seperti
pisang atau bulan sabit bergabung sesudah 10 hari. Pada awalnya parasit
harus dicari pada preparat darah tebal.17 Hal ini dapat dilihat pada gambar
2.2
Gambar 2.2. A : Parasit muda berbentuk cincin. B: Skizon yang
matang C : Gametosit berbentuk pisang2
Pewarnaan yang paling baik adalah menggunakan larutan Giemsa 3%
Diagnostic Test / RDTs) yang mudah dilakukan dengan menggunakan
asas imunokromatografi yang menggunakan antibodi monoklonal yaitu
HRP-2 (Histidine Rich Protein) untuk Plasmodium falciparum dan pLDH
(parasite Lactate Dehydrogense) untuk mengetahui Plasmodium vivax
sebagai indikator infeksi, tes serologis dan polymerase chain reaction
(PCR) yang mempunyai sensitivitas 90% dan spesifisitas 100%. Adanya
berbagai variasi gejala maka perlu dibedakan dengan demam oleh sebab
penyakit yang lain seperti demam tifoid, meningitis, apendisitis,
gastroenteritis atau hepatitis.11,17
2. 5. Pengobatan Malaria falsiparum tanpa Komplikasi
Berdasarkan pedoman WHO bila ditemukan resistensi terhadap klorokuin
di suatu daerah > 25%, maka tidak dianjurkan lagi untuk menggunakan
klorokuin sebagai antimalaria.11 Kabupaten Mandailing Natal di Sumatera
Utara pada tahun 1994 telah dinyatakan oleh Departemen Kesehatan
sebagai daerah yang resisten terhadap klorokuin dengan penyebaran
yang tidak merata.3
Meningkatnya kasus resistensi terhadap sejumlah obat antimalaria,
WHO menganjurkan semua negara yang resisten terhadap klorokuin,
sulfadoksin-pirimetamin, amodiakuin menjadi pengobatan berbasis
kombinasi yaitu ACT pada pengobatan malaria tanpa komplikasi.6 Terapi
kombinasi merupakan pengobatan dengan menggunakan lebih dari satu
kerja yang berbeda dan target biokimiawi parasit yang berbeda pula.18,19
Pengobatan dengan kombinasi sepuluh kali lipat lebih mahal dari obat
standar bila dilihat dari segi biaya. Artemisinin dipilih sebagai basis terapi
kombinasi malaria dikarenakan 98% sangat efektif pada daerah yang
resistensi, respon terapi cepat, dapat ditoleransi baik, efek samping
minimal, kemampuannya menurunkan parasitemia lebih cepat sepuluh kali
daripada obat antimalaria lainnya.20 Dua juta kasus dilaporkan telah
diobati tanpa ada efek toksik, diabsorpsi cepat melalui oral, dapat
mengurangi karier gametosit dan belum ada laporan resistensi walaupun
sudah lama digunakan di negara Cina, waktu paruh pendek dan
aktivitasnya luas dan sangat kuat.11 Derivat artemisinin adalah artemeter,
artesunat, dihydroartemisinin, artemotil. Uji klinik kombinasi artemisinin
dengan sulfadoksin-pirimetamin untuk pengobatan Malaria falsiparum di
Papua menunjukkan resiko kegagalan pengobatan dengan kombinasi
jauh lebih kecil (RR=0.3) dibandingkan dengan hanya sulfadoksin-
pirimetamin.21
Berdasarkan penelitian di Gabonese kombinasi artesunat dan
klindamisin dipilih disebabkan efikasi sangat baik, ideal pada daerah
endemisitasnya tinggi, dan mempunyai toleransi yang baik. Kombinasi
artesunat dan klindamisin merupakan pilihan kedua yang
direkomendasikan WHO dan merupakan salah satu kombinasi yang
digunakan pada daerah Afrika (sub-Saharan) dengan tingkat transmisi
2.5.1. Artesunat
Artesunat merupakan adalah hemisuccinate yang larut dalam air yang
merupakan derivat artemisinin. Artesunat dapat diberikan dalam bentuk
oral, rektal dan intravena. Setiap tablet mengandung 50 mg atau 200 mg
sodium artesunat.22
Gambar 2. 3. Rumus bangun artesunat22
Farmakokinetik
Artesunat cepat diabsorpsi dengan waktu paruh lebih kurang 45 menit dan
konsentrasi puncak plasma 1,5 jam bila diberikan oral, 2 jam bila diberikan
rektal, dan 30 menit bila diberikan intramuskular. Artesunat peroral cepat
dimetabolisir menjadi dihidroartemisinin. Dosis artesunat pada malaria
tanpa komplikasi 4 mg/kgBB/ hari untuk tiga hari.23
Farmakodinamik
Cara kerja artesunat sama dengan derivat artemisinin lainnya yaitu
dengan mengikat besi pada pigmen malaria untuk menghasilkan radikal
bebas yang akan berinteraksi dan merusak protein parasit mulai dari
kepala, mual, muntah, nyeri perut,diare. Obat ini aman namun penelitian in vitro disebutkan pada dosis yang sangat tinggi dapat menyebabkan
neurotoksik. Rekrudensi dan resistensi dilaporkan sering muncul bila
digunakan monoterapi sehingga harus selalu dengan obat skizontosidal
lainnya.23
2.5.2. Klindamisin
Klindamisin merupakan antibiotika linkosamide yang mengandung
antiplasmodium yang dapat diberikan pada anak. Obat ini pada malaria
bersifat skizontosida darah untuk Plasmodium falciparum yang resisten
terhadap klorokuin, mempunyai waktu paruh yang cepat, aman dan
toleransi yang baik sebagai antimalaria. Selain itu, klindamisin juga
mempunyai efek bakteriostatik dan digunakan sebagai terapi bakteri gram
positif.22,24
Farmakokinetik
Absorpsi klindamisin 90% diserap baik dengan pemberian oral dan
adanya makanan tidak mempengaruhi absorpsi tersebut. Klindamisin
fosfat dan palmitat dihidrolisis dengan cepat menjadi bentuk bebas
dengan konsentrasi puncak plasma 45 menit. Waktu paruh klindamisin
adalah dua jam namun dapat lebih lama pada neonatus dan dengan
adanya gangguan fungsi ginjal. Klindamisin didistribusi dengan baik ke
jaringan dan tulang, kecuali ke cairan serebrospinal. Hanya sekitar 10%
klindamisin dieksresikan dalam bentuk asal melalui urin, sejumlah kecil
melalui feses. Diare dilaporkan terjadi pada 2% sampai 20% penderita
yang mendapat obat ini. Pada sebagian kasus dapat terjadi kolitis yang
dapat berakibat fatal.22,24
Farmakodinamik
Klindamisin bekerja dengan menghambat tahap awal sintesis protein
yang kaya akan histidin di mitokondria pada Plasmodium falciparum dan menghambat pembentukan merozoit di eritrosit. Invitro, klindamisin dan
ketiga metabolitnya memiliki efek inhibisi yang kuat terhadap P.falciparum.
Dosis klindamisin 7 mg/kgbb/dosis. 24
2.5.3. Kinin
kuinidin, kinkonin, dan kinkinidin. Kinin merupakan bentuk L—
stereoisomer dari kuinidin. 22
Gambar 2.5. rumus bangun kinin22
Pemberian kinin secara oral untuk mempertahankan konsentrasi
terapeutik diberikan 5 sampai 7 hari. Kinin adalah obat yang mempunyai
efektivitas yang tinggi namun obat ini ditoleransi dengan buruk jika
pemakaiannya terlalu lama. Kombinasi kinin dengan beberapa antibiotika
seperti klindamisin, doksisiklin, tetrasiklin akan meningkatkan efikasi kinin
dibandingkan hanya dengan kinin terutama di daerah resistensi
antimalaria. Kombinasi kinin dengan klindamisin diberikan selama tiga hari
dan kombinasi ini dapat diberikan pada anak dan ibu hamil.9
Farmakokinetik
Kinin diserap baik terutama melalui usus halus bagian atas. Kadar
puncaknya dalam plasma dicapai dalam 1-3 jam setelah suatu dosis
tunggal. Kira-kira 70% dari kinin dalam plasma terikat pada protein, dan ini
menjelaskan rendahnya kadar kina dalam cerebrospinal fluid yaitu
sampai 12 jam. Distribusinya luas, terutama ke hati, tetapi kurang ke paru,
ginjal dan limpa. Alkaloid kinkona diekskresikan terutama melalui urin dan
sebagian kecil melalui tinja, getah lambung, empedu, dan liur. Ekskresi
lengkap dalam 24 jam. Pemakaian kina dengan dosis harian 600 sampai
1500 mg menimbulkan efek samping yang disebut chinconisme dengan
gejala pusing, nyeri kepala, gangguan pendengaran, tinnitus, mual,
tremor, depresi dan penglihatan kabur.22
Farmakodinamik
Kinin bekerja dengan menghambat detoksifikasi haem parasit dalam
vakuola makanan, namun mekanismenya tidak jelas diketahui. Kinin juga
secara aktif melawan parasit malaria bentuk eritrositik aseksual namun
tidak membunuh bentuk gametosit dewasa Plasmodium falciparum. Kinin
juga membunuh bentuk seksual P.vivax, P.malariae, dan P.ovale. Kinin
juga tidak membunuh parasit malaria bentuk preeritrositik.22
2.5.4. Efektivitas kombinasi artesunat–klindamisin
Karakteristik obat merupakan unsur penting dalam menentukan resistensi.
Kombinasi antimalaria yang ideal pada daerah malaria transmisi tinggi
adalah apabila profil farmakokinetik kedua obat adalah sama.18 Kombinasi
artesunat dan klindamisin mempunyai karekteristik farmokinetik yang
sama yaitu keduanya memiliki waktu paruh yang cepat sehingga dipikirkan
WHO menganjurkan kombinasi artesunat dan klindamisin menjadi
alternatif dengan waktu pemberian tujuh hari.7 Namun penelitian di
Gabonese membuktikan bila artesunat dikombinasi dengan klindamisin
dengan pemberian dua kali sehari selama tiga hari, efikasi
kesembuhannya 100% pada hari ke 14, tidak dijumpai efek samping yang
berat dan ditoleransi baik.8 Klindamisin dipilih oleh karena aman pada
anak dan mempunyai toleransi yang baik sebagai anti malaria.
Berdasarkan uji klinis dan sistematic review dari tahun 1970 sampai 1990, klindamisin mempunyai efikasi yang baik, aman, dan mudah tersedia.
Klindamisin yang digunakan sebagai monoterapi, menunjukkan respon
kesembuhannya rendah oleh karena klindamisin bekerja lambat, namun
bila klindamisin dikombinasi dengan obat dengan waktu paruh yang cepat
maka potensiasinya sebagai anti malaria meningkat.24
Selain artesunat-klindamisin kombinasi alternatif lain yang
mempunyai profil farmokinetik yang sama adalah kinin-klindamisin.8
Kinin-klindamisin merupakan kombinasi non-ACT yang direkomendasikan
WHO. Pada penelitian metaanalisis dilaporkan waktu hilangnya parasit
pada kombinasi artesunat-klindamisin lebih cepat dibandingkan
kinin-klindamisin.9 Pada penelitian di Gabonese dilaporkan jumlah kesembuhan
antara kombinasi artesunat-klindamisin dengan kinin-klindamisin secara
statistik tidak berbeda bermakna namun waktu hilangnya demam dan
parasit lebih cepat pada kombinasi artesunat-klindamisin dibandingkan
Penelitian in vitro kombinasi artesunat-klindamisin ini dianggap
menjanjikan karena interaksi kerjanya bersifat sinergis dan adiktif dan
tidak ditemukan efek antagonisme. Kombinasi ini memenuhi kriteria
kombinasi rasional dimana kedua obat ini sudah sejak lama dikenal
sebagai antimalaria, waktu pemberian singkat yaitu tiga hari, mempunyai
efikasi yang sangat tinggi, dapat ditoleransi baik, cukup tersedia di banyak
tempat dan lebih murah.25 Artesunat-klindamisin aman diberikan pada
2.6. KERANGKA KONSEP
Mosquito bite rate Genangan air Musim
Iklim
Kelembaban
Host Vektor Lingkungan
Penularan alamiah Penularan tidak alamiah Secara Oral
Kongenital
Secara mekanik
Infeksi Malaria falsiparum
Absorpsi Distribusi Metabolisme Ekskresi Skizontosidal darah
Skizontosidal darah
Gametosidal Vakuola makanan parasit
Ikatan endoperoksida
Artesunat Klindamisin Kinin
Menghambat merozoit di eritrosit
Efikasi : - Kesembuhan
- Penurunan jumlah parasit
Resistensi Reinfeksi
Tidak patuh makan obat
Sering ke luar pada malamhari
Obat yang diteliti
Kontrol
