Namun ada senyawa tertentu yang setelah mengalami biotransformasi menjadi lebih aktif atau toksik sehingga peristiwanya disebut bioaktivasi. Dengan demikian, perlambatan atau percepatan pada proses metaboisme suatu zat akan meningkatkan atau menurunkan sifat toksiknya
Metabolisme obat adalah proses konversi xenobiotik hidrofobik menjadi spesies yang mudah larut dalam air dengan modifikasi biokimia, yang memfasilitasi penghapusan obat-obatan dari tubuh (Kodali, 2011: 64-65). Kestabilan metabolisme mengacu pada kerentanan obat terhadap enzim bio-transformasional seperti sitokrom P450, yang melimpah di hati. Fraksi mikrosom dan S9 merupakan fraksi subselular jaringan hati (Hari Purnomo, 2016 : 3-8). Mikrosom adalah vesikula yang berasal dari retikulum endoplasma yang mengandung enzim CYP 450 yang bertanggung jawab atas reaksi biotransformasi fasa. Fraksi S9 adalah campuran mikrosom dan sitosol yang mengandung enzim metabolisme fase kedua dan fase II.
Suatu obat dapat menimbulkan respons biologis dengan melalui dua jalur, yaitu
1. Obat aktif setelah masuk ke peredaran darah, langsung berinteraksi dengan reseptor dan menimbulkan respons biologis.
2. Pra-obat setelah masuk ke peredaran darah mengalami proses metabolisme menjadi obat aktif, berinteraksi dengan reseptor dan menimbulkan respons biologis (bioaktivasi) Siswandono dan Soekardjo (1995: 151-155).
Secara skematik proses metabolisme obat (reaksi fasa I dan fasa II dapat dilihat pada gambar:
|171
Gambar 1. Pengaruh poralitas metabolit terhadap toksiknya (Sumber Guengerich FP, 2021)
Gambar 2. Pengaruh hambatan metabolisme terhadap toksisitasnya (Goodman dan Gilman, 2014: 11-12).
Tempat Metabolisme Obat
Perubahan kimia obat dalam tubuh terutama terjadi pada jaringan dan organ-organ seperti hati, ginjal, paru dan saluran cerna. Hati adalah organ tubuh yang merupakan tempat utama metabolisme obat oleh karena mengandung lebih banyak enzim-enzim metabolisme dibanding organ lain.
Setelah pemberian secara oral, obat diserap oleh saluran cerna, masuk ke peredaran darah dan kemudian ke hati melalui efek lintas pertama. Aliran darah yang membawa obat atau senyawa organik asing melewati sel-sel hati secara perlahan-lahan dan termetabolisis menjadi senyawa yang mudah larut dalam air kemudian diekskresikan melalui urin.
Sebagian besar obat diberikan secara oral. Usus ternyata juga mempunyai peran penting dalam proses metabolisme obat. Adanya flora bakteri normal di usus halus dan usus besar dapat memetabolisis obat dengan cara kerja yang sama dengan enzim-enzim mikrosom hati. Sejumlah konjugat glukuronida diketahui dikeluarkan oleh empedu ke usus. Di usus konjugat tersebut terhidrolisis oleh enzim beta- glukuronidase menghasilkan obat bebas yang bersifat lipofil.
Obat bebas ini diserap secara difusi pasif melalui dinding usus, masuk peredaran darah dan kembali lagi ke hati. Di hati terjadi konjugasi kembali menghasilkan konjugat yang hidrofil, kemudian dikeluarkan lagi melalui empedu. Di usus konjugat terhidrolisis lagi, demikian seterusnya sehingga merupakan suatu siklus. Proses siklik ini disebut siklus enterohepatik. Konjugat obat yang tidak mengalami hidrolisis langsung diekskresikan melalui tinja.
Menurut Siswandono dan Soekardjo (1995: 160-161) reaksi metabolisme obat dan senyawa organik asing ada dua tahap, yaitu: 1) Reaksi fasa I atau reaksi fungsionalisasi; 2) Reaksi fasa II atau reaksi konjugasi.
Termasuk reaksi fasa I adalah reaksi-reaksi oksidasi, reduksi dan hidrolisis. Tujuan reaksi ini adalah memasukan gugus fungsional tertentu yang bersifat polar, seperti OH, COOH, NH2 dan SH, ke struktur molekul senyawa. Hal ini dapat dicapai dengan:
1. Secara langsung memasukkan gugus fungsional Contoh: hidroksilasi senyawa aromaatik dan alifatik.
2. Memodifikasi gugus-gugus fungsional yang ada dalam struktur molekul
Contoh:
a. Reduksi gugus keton atau aldehid menjadi alkohol b. Oksidasi alkohol menjadi asam karboksilat
|173 c. Hidrolisis ester dan amida, menghasilkan gugus-
gugus COOH, OH dan NH2.
d. Reduksi senyawa azo dan nitro menjadi gugus NH2
e. Dealkilasi oksidatif dari atom N, O dan S menghasilkan gugus-gugus NH2, OH, SH.
Meskipun reaksi fasa I kemungkinan tidak menghasilkan senyawa yang cukup hidrofil, tetapi secara umum dapat menghasilkan suatu gugus fungsional yang mudah terkonjugasi atau mengalami reaksi fasa II.
Termasuk reaksi fasa II adalah reaksi konjugasi, metilasi dan asetilasi. Tujuan reaksi ini adalah mengikat gugus fungsional hassil metabolit reaksi fasa I dengan senyawa endogen yang mudah terionisasi dan bersifat polar, seperti asam glukuronat, sulfat, glisin dan glutamin, menghasilkan konjugat yang mudah larut dalam air. Selain itu senyawa induk yang sudah mengandung gugus-gugus fungsional, seperti OH, COOH dan NH2, secara langsung teerkonjugasi oleh enzim-enzim pada fasa II (Schlichting, 2021).
Konjugasi dengan glutation atau asam merkapturat bertujuan melindungi tubuh dari senyawa atau metabolit reaktif yang bersifat toksik. Hassil konjugasi yang terbentuk (konjugat) kehilangan aktivitas dan toksisitasnya, dan kemudian diekskresikan melalui urin. Reaksi metilasi dan asetilasi bertujuan membuat senyawa menjadi tidak aktif.
Faktor-Faktor Yang Mempengaruhi Metabolisme Obat Faktor-faktor yang mempengaruhi metabolisme obat antara lain adalah faktor genetik atau keturunan, perbedaan spesies dan galur, perbedaan jenis kelamin, perbedaan umur, penghambatan enzim metabolisme, induksi enzim metabolisme, hormon, kehamilan, pengaruh penyakit dalam metabolisme obat (Sirolisis, penyakit hati alkoholik, hepatitis
virus, hepatoma dan porfiria), makanan (karbohidrat, lemak, protein, vitamin, bukan nutrien), dan faktor-faktor lingkungan.
Gambar 3. Efek nutrien makanan pada metabolisme obat: suatu ringkasan. Tanda: + = peningkatan metabolisme obat;
- = penurunan metabolisme obat
Metabolisme obat dapat mengubah sifat farmakologis obat dalam salah satu dari beberapa cara: (1) Deaktivasi farmakologis. (2) Aktivasi farmakologis. (3) Perubahan jenis respon farmakologis. (4) Tidak berubahnya keaktifan farmakologis. (5) Perubahan dalam pengambilan obat (absorpsi). (6) Perubahan dalam distribusi obat. (7) Sirkulasi enterohepatik.
Metabolisme Xenobiotik Logam
Metabolisme atau transformasi biologis (bio- transformasi) dari bahan-bahan beracun merupakan faktor penentu utama terhadap daya racun dari zat terkait. Melalui proses bio-transformasi ini, bahan-bahan beracun yang masuk ke dalam tubuh akan mengalami penurunan dari daya racun yang dimilikinya. Karena dalam peristiwa ini, setiap zat atau mineral yang masuk akan diolah atau diubah menjadi bentuk-bentuk yang lebih sederhana atau dalam bentuk
|175 molekul atau persenyawaan sederhana. Dalam pada itu, proses perubahan bentuk yang merupakan rangkaian peristiwa kimiawi;suatu bahan beracun dapat saja berikatan dengan bahan beracun lain yang antagonis (bertentangan) sehingga menurunkan dan bahkan menetralkan daya racun yang semula ada.
Dampak Metabolisme Xenobiotik (obat dan logam) Di dalam tubuh manusia xenobiotik umumnya memberikan pengaruh pada sistim dan fungsi normal tubuh.
Pengaruh bisa sesuatu yang diharapkan, seperti efek terapetik obat, yaitu efek untuk penyembuhan penyakit atau menghilangkan gejala penyakit. Namun, dapat pula pengaruh yang berupa sesuatu yang tidak diharapkan, seperti efek samping atau toksik.
Daftar Pustaka
Banarjee, Basu Dev. 2008. Xenobiotic-Induced Immune Alterations: Implication In Health And Disease. India:
University Of Delhi
Guengerich, FP. 2021.Common and uncommon cytochrome P450 reactions related to metabolism and chemical toxicity. Chemical Research in Toxicology. 14(6): 611–
650. doi:10.1021/tx0002583.
Goodman dan Gilman. 2014. Dasar Farmakologi Terapi.
Jakarta: Buku Kedokteran
Kodali, Revathi. 2011. Metabolic Studies Of Drug Candidates For Neurological Disorders And Sthma Based On GABAA
Receptor Subtype Selective Ligands Using Mass Spectrometry. New York: Columbia Universty
Priyanto. 2009. Toksikologi. Jawa Barat: Leskonfi (Lembaga Studi dan Konsultasi Farmakologi)
Purnomo, Hari. 2016. Metabolisme Obat. Yogyakarta: Pustaka Pelajar
Schlichting, Ilme; Berendzen, Joel; Chu, Kelvin; Stock, Ann M.; Maves, Shelley A.; Benson, David E.; Sweet, Robert M.; Ringe, Dagmar; Petsko, Gregory A. (2021). The Catalytic Pathway of Cytochrome P450cam at Atomic
Resolution. 287(5458): 1615–
1622. doi:10.1126/science.287.5458.1615.
Siswandono dan Soekardjo. 1995. Kimia Medisinal. Surabaya:
Airlangga University Press