2.4 Nyeri Neuropatik
2.4.5 Patofisiologi Nyeri Neuropatik
beberapa jam atau hari, tumbuh tunas-tunas baru (sprouting). Tunas-tunas baru ini ada yang tumbuh dan mencapai organ target, sedangkan sebagian lainnya tidak mencapai organ target dan membentuk semacam pentolan yang disebut neuroma.
Pada neuroma terjadi akumulasi berbagai kanal ion, terutama kanal Na+.
Akumulasi kanal Na+ menyebabkan munculnya ectopic pace maker. Disamping kanal ion juga terlihat adanya molekul-molekul tranduser dan reseptor baru yang semuanya dapat menyebabkan terjadinya ectopic discharge, mekanisme senstifitas abnormal, termosensitifitas dan kemosensitifitas. Ectopic discharge dan sensitisasi dari berbagai reseptor (mekanik, termal, kimiawi) dapat menyebabkan timbulnya nyeri spontan dan evoked pain. Lesi jaringan mungkin berlangsung singkat, dan bila lesi sembuh maka nyeri akan hilang. Akan tetapi lesi yang berlanjut menyebabkan neuron-neuron di kornu dorsalis dibanjiri potensial aksi yang mungkin mengakibatkan terjadinya sensitisasi neuron-neuron tersebut. Sensitisasi neuron di kornu dorsalis menjadi penyebab timbulnya alodinia dan hiperalgesia sekunder. Secara sederhana dapat disimpulkan bahwa nyeri timbul karena aktivasi dan sensitisasi sistem nosiseptif baik perifer maupun sentral (Romanoff, 2006;
Nicholson, 2006; Borda et al.,2013).
Nyeri neuropatik perifer maupun sentral berawal dari sensitisasi neuron sebagai stimulus noksious melalui jaras nyeri sampai ke sentral. Bagian dari jaras ini dimulai dari kornu dorsalis, traktus spinotalamikus (struktur somatik) dan kolumna dorsalis (untuk viseral), sampai talamus sensomotorik, limbik, korteks prefrontal dan korteks insula. Karakteristik sensitisasi neuron bergantung pada peningkatan aktivitas neuron, rendahnya ambang batas stimulus terhadap aktivitas
neuron itu sendiri misalnya terhadap aktivitas stimulus yang nonnoksious, dan luasnya penyebaran areal yang mengandung reseptor yang mengakibatkan peningkatan letupan-letupan dari berbagai neuron. Sensitisasi ini pada umumnya berasosiasi dengan terjadinya denervasi jaringan saraf akibat lesi ditambah dengan stimulasi yang terus menerus dan impuls aferen baik yang berasal dari perifer maupun sentral dan juga bergantung pada aktivasi kanal ion di akson yang berkaitan dengan reseptor α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid (AMPA)/kainat dan NMDA (Romanoff, 2006; Nicholson, 2006; Borda et al.,2013).
Nyeri neuropatik muncul akibat proses patologik yang berlangsung berupa perubahan sensitisasi baik perifer maupun sentral yang berdampak pada fungsi sistem inhibitorik dan gangguan interaksi antara somatik dan simpatetik. Keadaan ini memberikan gambaran umum berupa alodinia dan hiperalgesia. Permasalahan pada nyeri neuropatik adalah menyangkut terapi yang berkaitan dengan kerusakan neuron dan sifatnya ireversibel. Pada umumnya hal ini terjadi akibat proses apoptosis yang dipicu baik melalui modulasi intrinsik kalsium di neuron sendiri maupun akibat proses inflamasi sebagai proses ekstrinsik. Kejadian inilah yang mendasari sebagai konsep nyeri kronik yang ireversibel pada sistem saraf. Rasa nyeri akibat sentuhan ringan pada pasien nyeri neuropatik disebabkan oleh karena respon sentral abnormal serabut sensorik nonnoksious. Reaksi sentral yang abnormal ini dapat disebabkan oleh faktor sensitisasi sentral, reorganisasi struktural, dan hilangnya inhibisi (Romanoff, 2006; Nicholson, 2006; Borda et al.,2013).
Mekanisme nyeri neuropatik secara garis besar dibagi menjadi mekanisme perifer dan sentral, yang tentunya melibatkan berbagai proses fungsional dan struktural yang kompleks.
2.3.5.1 Mekanisme perifer a. Sensitisasi nosiseptor
Sensitisasi perifer terjadi jika terdapat kerusakan pada saraf perifer seperti cedera saraf tepi. kejadian ini memiliki ciri yaitu munculnya aktivitas spontan oleh neuron, penurunan ambang rangsang aktivitas dan nosiseptor serabut saraf C akan membentuk reseptor adrenergik yang baru sehingga hal ini dapat menjelaskan mekanisme simpatetik dalam kejadian nyeri. selain terjadi sensitisasi pada saraf tepi yang mengalami kerusakan, di berbagai tempat sepanjang perjalanan saraf akan terbentuk pacemaker neuronal ektopik sehingga dapat menyebabkan peningkatan densitas abnormalitas dan disfungsi sodium channel (Bridges et al., 2001; Devor, 2006; Ossipov et al.,2006).
b. Ectopic discharge dan ephatic conduction
Ectopic discharge berasal dari axonal endbulbs, sprouts, lesi demielinisasi, badan sel (soma), dan ujung saraf sensorik. Pada keadaan abnormal, discharge ini dapat berasal baik dari akson bermielin (A) atau tidak bermielin (C), meskipun berbeda sensitivitas dan kinetik. Ectopic firing yang berasal dari serabut A biasanya ritmik dan memiliki kecepatan hantar yang lebih cepat dibanding serabut C (63-35 ms dan 15-30 Hz), dan irama ritmik ini sering terputus oleh silent pauses sehingga menimbulkan
pola "on-off". sebagian besar serabut C dan beberapa serabut A memiliki kecepatan hantar yang lambat dan polanya tidak teratur atau ireguler (0,1- 10 Hz) (Bridges et al., 2001; Devor, 2006; Ossipov et al.,2006).
c. Sprouting kolateral neuron aferen primer
Sprouting serabut saraf kolateral dari akson sensoris di kulit ke area denervasi dapat dijelaskan pada model percobaan neurotrauma CCI menggunakan tikus yang dilakukan oleh Bennett & Xie pada tahun 1988. Pada percobaan ini sprouting terjadi sekitar 10 hari setelah tindakan operatif pada nervus iskhiadikus, tetapi derajat sprouting tidak sebanding dengan derajat hiperalgesia yang terjadi setelah pembedahan kronik nervus iskhiadikus (Bridges et al., 2001; Ossipov et al.,2006).
d. Sprouting simpatetik ke ganglion radiks dorsalis
Mekanisme pasti onset sprouting simpatetik masih belum jelas, namun diduga hal ini terjadi akibat peningkatan faktor neurotropik dan sitokin yang disebabkan oleh degenerasi Wallerian. Secara lokal, degenerasi Wallerian akan menghasilkan sitokin dan faktor pertumbuhan dalam jumlah besar.
Nerve growth factor (NGF) yang berkaitan dengan reseptor Trk-A dapat menginduksi terjadinya sprouting simpatetik pada SSP, sedangkan Glial Cell Derived Neurothropic Factor (GDNF) dapat menginduksi terjadinya sprouting simpatetik pada ganglion radiks dorsalis. Pemberian antagonis reseptor α-adrenergik (phentolamine, guanethidine) dapat mengurangi nyeri neuropatik yang diakibatkan oleh sprouting simpatetik karena obat ini dapat
menghambat pelepasan norepinefrin (Bridges et al., 2001; Ossipov et al., 2006).
e. Perubahan ekspresi pada saluran ion
Saluran ion natrium memegang peranan penting pada proses fisiologi membran eksitasi termasuk membran neuronal. Pada tahun 1989 Devor et al. menemukan bahwa terdapat akumulasi saluran Na+ pada neuroma akson sensoris yang rusak, selain itu disimpulkan juga bahwa saluran Na+ dapat menyebabkan ectopic discharge. Setidaknya terdapat 9 jenis Voltage gate Na+ Channel pada badan neuron aferen primer ganglion radiks dorsalis yang terbagi menjadi tetrodotoxin (TTX)-sensitive dan TTX-resistant.
Channel TTX-sensitive diekspresikan di seluruh sistem saraf pusat dan predominan di serabut A ganglion radiks dorsalis, sedangkan Channel TTX- resistant hanya diekspresikan di neuron eferen primer GRDterutama serabut C (Bridges et al., 2001; Devor, 2006; Ossipov et al.,2006; Hokfelt et al., 2006).
2.3.5.2 Mekanisme sentral a. Sensitisasi sentral
Sensitisasi sentral meningkat pada eksitabilitas medula spinalis. Hl ini dapat menggambarkan mekanisme pada keadaan nyeri patologis setelah kerusakan saraf dan mekanisme ini mirip dengan mekanisme memori melalui long term potentiation (LTP).
Penelitian menunjukkan bahwa akan terjadi plastisitas spinal setelah terjadi kerusakan saraf parsial dan hal ini akan merubah respon
stimulasi tetanik serabut A yang semula potensial depresi menjadi eksitasi sehingga menurunkan mekanisme inhibisi spinal dan meningkatkan eksitasi spinal (Bridges et al., 2001; Lynch, 2004; Hokfelt et al., 2006).
b. Hipereksitabilitas medula spinalis
Suatu proses yang tidak bisa lepas dari sensitisasi sentral adalah hipereksitabilitas neuron kornu dorsalis. Asam amino glutamat merupakan neurotransmiter utama yang dilepaskan di terminal sentral neuron aferen nosiseptif primer setelah terjadi stimulus noksius. Menurut Woolf & Selter (2000), mekanisme utama dalam proses ini adalah aktivasi reseptor ionotropik NMDA (Bridges et al., 2001; Hokfelt et al., 2006).
c. Reduksi mekanisme inhibisi pada medula spinalis
Hipereksitabilitas dan disinhibisi merupakan serangkaian proses yang tidak bisa dipisahkan. Transmisi informasi sensoris dari SST ke SSP secara horisontal dikontrol baik oleh mekanisme inhibisi pre maupun postsinaptik yang dipengaruhi oleh aktivitas eferen sensorik, interneuron kornu dorsalis, dan jalur desenden.
Pada aksotomi yang berat akan terjadi penurunan potensial inhibisi presinaptik radiks dorsalis. Inhibisi postsinaptik neuron kornu dorsalis yang perankan oleh input A-aferen juga menurun setelah aksotomi (Bridges et al., 2001; Devor, 2006; Ossipov et al.,2006; Hokfelt et al., 2006).
d. Sistem opioid endogen dan cannabinoid
Peptida opioid endogen dan reseptornya merupakan sistem inhibisi nosiseptik spinal lainnya yang tidak kalah penting. Opioid sangat efektif
digunakan sebagai terapi nyeri inflamasi dan nosiseptik, tetapi untuk nyeri neuropatik masih menjadi kontroversial. Keterlibatan opioid pada nyeri neuropatik diduga karena degenerasi Wallerian sehingga mengakibatkan hilangnya ekspresi aksonal reseptor opioid dan injury-induces loss receptors opioid δ dan µ pada terminal aferen dan atau interneuron kornu dorsalis (Bridges et al., 2001; Gardell et al., 2004; Hokfelt et al.,2006).
Bersamaan dengan kejadian tersebut akan terjadi pula aktivitas antinosiseptik reseptor NMDA dan peningkatan regulasi peptida seperti mRNA cholecystokinin (CCK) dan dynorphin yang merupakan antagonis opioid. Menariknya, terdapat bukti adanya coupling antara aktivitas dependen reseptor opioid δ dan pelepasan neuropeptida pronosiseptik, dan dynorphin sebagai mediator nyeri neuropatik (Bridges et al., 2001; Gardell et al., 2004; Hokfelt et al.,2006).
e. Reorganisasi anatomi medula spinalis.
Reorganisasi serabut saraf aferen di medula spinalis akan muncul sebagai respon terhadap kerusakan saraf tepi. Pada keadaan fisiologis, berbagai tipe neuron aferen primer akan berakhir secara spesifik di lamina kornu dorsalis. Pada umumnya neuron nosiseptik berdiameter kecil dengan serabut Aδ bermielin dan serabut C tidak bermielin akan berakhir di lamina superfisial (I dan II) kornu dorsalis, sebaliknya neuron berdiameter besar dengan serabut Aβ akan berakhir di lamina III dan IV. Lamina V merupakan daerah konvergensi input.
Pasca aksotomi nervus iskhiadikus akan terjadi sprouting terminal sentralis neuron aferen primer bermielin kedalam lamina II kornu superfisial yang terjadi dalam 1 sampai 2 minggu pasca aksotomi dan menetap sampai lebih dari 6 bulan pasca aksotomi. Pasca aksotomi perifer juga akan terjadi sprouting serabut Aβ kedalam lamina II kornu dorsalis superfisial sehingga terdapat hubungan sinaptik fungsional dengan neuron orde dua dan input nonnoksius dengan ambangrangsang rendah akan diinterpretasikan sebagai input nosiseptik (Gambar 2.4) (Bridges et al., 2001; Devor, 2006; Ossipov et al.,2006; Hokfelt et al.,2006; Tsuda, 2015).
Gambar 2.4
Ilustrasi skematik serabut-serabut sensoris aferen primer dan sirkuit neuronal di kornu dorsalis medula spinalis (Tsuda, 2015).