sekresinya berupa VNUT bersifat interdependen dan bersinergi dalam patofisiologi nyeri neuropatik. Lebih lanjut, hewan coba yang mengalami defisiensi VNUT menunjukkan alodinia taktil yang lebih ringan dibandingkan kontrol, walaupun reseptor purinergik (dalam hal ini P2X4R dan P2Y12R) tidak dipengaruhi oleh VNUT.
Hal ini mengindikasikan bahwa peningkatan sekresi ATP ekstraseluler dan ekspresi reseptor purinergik sama-sama diperlukan dalam mempertahankan dan meningkatkan intensitas nyeri neuropatik.
Namun demikian, inhibisi VNUT tidak sepenuhnya mengurangi nyeri neuropatik. Hal ini terutama pada fase awal cedera saraf tepi (3 hari pertama) dimana ekspresi VNUT belum mengalami peningkatan secara bermakna, dan delesi VNUT hanya menunjukkan efek minimal terhadap perbaikan hipersensitivitas nyeri. Hal ini mengindikasikan bahwa faktor lain yang independen terhadap kerja ATP juga berperan dalam nyeri neuropatik (Zhuo, 2008).
6.4 Pengaruh pemberian ekstrak air umbi ubi jalar ungu terhadap perilaku nyeri
dingin lebih ringan dibandingkan kontrol. Mekanisme yang mendasari semua kondisi ini sampai saat ini belum diketahui secara pasti.
Hasil penelitian ini didukung oleh beberapa penelitian lainnya yang juga menggunakan produk natural, salah satunya adalah penelitian oleh Ghasemzadeh et al.
(2016) menggunakan ekstrak Rosemary secara intra peritoneal dengan dosis 400mg/Kg. Hasilnya secara signifikan menyebabkan perilaku alodinia mekanik, hiperlagesia panas dan alodinia dingin lebih ringan dibanding kontrol pada tikus wistar dengan CCI yang dinilai pada hari ke 0,3,5,7, 10 dan 14.
Penelitian lain yang menggunakan antosianin yang diekstrak dari tart cherry dosis 400mg/kgBB per hari mampu menekan hiperalgesia panas dan mekanik yang diinduksi oleh inflamasi (Tall et al.,2004). Penelitian oleh Gong et al. (2012) yang menggunakan Pyrroloquinoline quinone oral juga mampu melemahkan perilaku hiperlagesia panas dan mekanik.
Safkah et al. (2016) melakukan penelitian kejadian nyeri neuropatik pasca CCI dengan pemberian Saffron (Crocus sativus L.) yang mengandung flavonoid, tannin and antosianin dosis 15 dan 30 mg/kg selama 40 hari menyebabkan penurunan perilaku alodinia mekanik dan hiperalgesia termal dibanding kontrol. Penelitian lain oleh Khongrum et al. (2012) menggunakan ekstrak daun Moringa oleifera juga memperoleh hasil terjadi penurunan waktu penarikan kaki pada alodinia mekanik dan hiperalgesia panas sejak 12 hari setelah CCI.
Penelitian oleh Kaulaskar et al. (2012) juga memperoleh hasil yang sama dimana pemberian naringenin dapat menghambat peningkatan kejadian hiperlagesia
termal, alodinia dingin, hiperalgesia mekanis dan deformitas kaki pada tikus yang diinduksi dengan CCI. Mekanisme pasti efek antihiperalgesia antosianin belum diketahui secara pasti kemungkinan berkaitan dengan efek antioksidan dan antiinflamasinya (Tall et al.,2004).
Beberapa mekanisme molekuler mendasari hipereksitabilitas neuron dan alodinia, dengan banyak pengetahuan diperoleh dari studi praklinis. Pasca cedera saraf, sitokinin, faktor pertumbuhan saraf, dan zat algogenik lainnya menyerang area jaringan yang terluka, yang berkontribusi terhadap perubahan ekspresi saluran ion non-spesifik dan saluran natrium serta potasium. Aktivitas ektopik spontan di ujung saraf atau di sepanjang akson penting untuk nyeri spontan, tapi mungkin juga merupakan faktor pendorong respons alodinik. Setelah saraf terluka, ekspresi saluran natrium mengalami perubahan, terutama isoform NaV1·3, NaV1·7, NaV1·8, dan NaV1·9 (Jensen &
Finnerup, 2014).
Saluran lain dalam pengembangan ektopia adalah saluran kation yang diaktivasi oleh hiperpolarisasi neuronal bersama dengan saluran kalsium. Peningkatan input perifer -baik yang disebabkan oleh nosiseptor atau ektopia yang peka merupakan kekuatan pendorong penting untuk sensitisasi sentral dan manifestasi klinisnya dengan penyebaran rasa sakit di luar area persarafan saraf yang mengalami kerusakan, peningkatan rasa sakit meskipun memiliki intensitas stimulus yang sama, dan nyeri persisten setelah stimulasi berhenti. Banyak sinyal molekul terlibat dalam sensitisasi dan mencakup beberapa jenis reseptor glutamat, substance P, sitokin proinflamasi, TrkB, dan protein kinase yang berbeda (Jensen & Finnerup, 2014).
Mekanisme potensial lain yang mendasari alodinia mekanis adalah saklar fenotipik dimana serabut Aβ mulai mengekspresikan neuropeptida seperti CGRP, substance P, dan neurotrophin BDNF, yang biasanya hanya diekspresikan oleh serabut saraf kecil. Perubahan post sinap mungkin juga berkontribusi pada mekanisme alodinia meliputi peningkatan aktivitas pada NMDA, AMPA dan reseptor glutamat metabotropik, kinase yang berbeda, dan sistem pensinyalan lainnya yang meningkatkan kekuatan sinaptik. Pengurangan GABA dan penghambatan glisin pada neuron orde kedua mungkin juga terlibat (Jensen & Finnerup, 2014).
Perombakan pengekspor potasium-klorida menyebabkan pergeseran gradien anion transmembran dan eksitasi bersih daripada penghambatan neuron orde kedua.
Berbagai mekanisme molekuler mungkin terlibat dalam fenomena sensitisasi ini dan pengaktifan jalur nosisptif spinothalamik oleh rangsangan yang biasanya tidak menyakitkan. Memahami kontribusi masing-masing mekanisme terhadap gejala dan tanda yang berbeda yang terlihat pada kondisi nyeri neuropatik individual dan pasien individual tetap merupakan tantangan masa depan (Jensen & Finnerup, 2014).
Nyeri neuropatik muncul akibat perubahan aktivitas dan fenotif dari 3 kelas predominan dari serabut saraf afferen Aδ dan Aβ yang berselubung myelin berperanan besar terhadap alodinia mekanik dan serabut saraf tanpa selubung myelin yaitu serabut saraf C yang berkontribusi terhadap kondisi hiperalgesia (Malmberg & Chaplan, 2002).
Alodinia dingin merupakan keluhan klinis yang sering pada penderita nyeri neuropatik. Mekanisme yang mendasari terjadinya alodinia dingin masih belum
sepenuhnya diketahui. Sebuah penelitian menunjukkan terjadi penurunan yang signifikan waktu penarikan kaki pada plat metal dingin. Penurunan maksimal pada hari ke-7 setelah CCI. Penelitian ini menyimpulkan bahwa aktivasi serabut saraf C memediasi terjadinya alodinia dingin (Tanimoto-Mori et al., 2008).
Penelitian terbaru oleh Lippoldt et al. (2016) membuktikan bahwa alodinia dingin yang diinduksi oleh inflamasi, cedera saraf dan kemoterapi dimediasi secara ekslusif oleh sebuah jalur molekul yang menetralisir antibodi terhadap ligan glial cell line-derived neurotrophic factor family of receptors-α3 (GFRα3).
Penelitian ini berhasil membuktikan bahwa ekstrak air umbi ubi jalar ungu dengan kandungan antosianin 400mg/kgBB/hari dapat menekan perilaku nyeri neuropatik dibanding kontrol pada tikus model nyeri neuropatik yang diinduksi dengan CCI. Dari hasil ini dapat disimpulkan bahwa hipotesi keempat penelitian ini terbukti.
6.5 Analisis Jalur Peran Ubi Ungu terhadap MDA, PGE2, Reseptor P2X4, Alodina Mekanik (AM), Hiperalgesia Panas (HP) dan Alodinia Dingin (AD).
Berdasarkan analisis jalur, dapat disimpulkan bahwa ekstrak air umbi ubi jalar ungu berkontribusi utama terhadap perubahan yang terjadi pada hiperalgesia panas bersama dengan MDA, PGE2 dan reseptor P2X4 dengan kontribusi sebesar 99,6%, Kontribusi ekstrak air umbi ubi jalar ungu terhadap alodinia dingin bersama dengan P2X4R, MDA, dan PGE2 adalah sebesar 99,2%, dan 63,7% terhadap alodinia mekanik.
Ekstrak air umbi ubi jalar ungu secara mandiri berkontribusi sebesar 74,9% terhadap reseptor P2X4, 51,1% terhadap MDA, dan sebesar 24,5% terhadap PGE2.
Pengaruh penghambatan secara langsung terhadap aktivasi mikoglia merupakan properti utama dari ekstrak air umbi ubi jalar ungu, diikuti properti sebagai antioksidan dan paling ringan sebagai antiinflamasi.
Ekstrak air umbi ubi jalar ungu terbukti utamanya menekan perilaku hiperalgesia panas, selanjutnya alodinia dingin dan alodinia mekanik. Hasil ini mendukung penelitian sebelumnya yang menunjukkan peranan serabut saraf C pada mekanisme hiperlagesia dan alodinia dingin (Malmberg & Chaplan, 2002; Tanimoto- Mori et al., 2008). Serabut saraf Aδ dan Aβ lebih berperan pada mekanisme alodinia mekanik (Malmberg & Chaplan, 2002).
6.6 Temuan Baru Penelitian (Novelty) Temuan baru dari penelitian ini adalah:
1. Penelitian ini berhasil membuktikan bahwa ekstrak air umbi ubi jalar ungu (Ipomoea Batatas L.) terbukti memiliki kemampuan sebagai antioksidan, antiinflamasi dan antinosiseptif secara bersamaan dalam menekan perilaku nyeri neuropatik pasca cedera saraf tepi.
2. Pemberian ekstrak air umbi ubi jalar ungu memberi pengaruh langsung terhadap jalur stres oksidatif, inflamasi dan aktivasi mikroglia dengan
pengaruh langsung terbesar terhadap jalur aktivasi mikroglia dalam mencagah perilaku nyeri neuropatik pasca cedera saraf tepi.
3. Stres oksidatif, inflamasi dan aktivasi mikroglia memberikan pengaruh secara langsung terhadap perilaku alodinia mekanik dan alodinia dingin, sedangkan untuk hiperalgesia panas pengaruhnya secara langsung dan juga tidak langsung yaitu melalui alodinia dingin.