(inborn errors of metabolism)
Metabolisme adalah cara tubuh menghasilkan energi serta membentuk molekul yang diperlukannya dari asupan karbohidrat, protein, serta lemak di dalam makanan. Proses ini dikatalisasi oleh enzim dengan bantuan mineral serta vitamin sebagai kofaktor. Pada kelainan metabolik bawaan yang selanjutnya disingkat menjadi KMB, terjadi defek pada jalur metabolisme tersebut. Defek disebabkan oleh mutasi pada gen yang mengkode
protein spesifik sehingga terjadi perubahan struktur protein atau jumlah protein yang
disintesis. Fungsi protein tersebut baik sebagai enzim, reseptor, protein transport, membran atau elemen struktural dapat terganggu dalam derajat yang ringan sampai
berat. Meskipun secara individual jarang, insidens kumulatif KMB diperkirakan 1/1000
kelahiran hidup. Sampai saat ini telah dikenal lebih dari 1000 jenis KMB.
Diagnosis
Anamnesis
Adanya riwayat konsanguinitas dalam keluarga (perlu dibuat silsilah keluarga atau -
pedigree)
Riwayat saudara sekandung dengan kelainan yang tidak dapat diterangkan, misalnya -
SIDS (sudden infant death syndrome), ensefalopati, sepsis.
Adanya kelainan yang bersifat familial: penyakit neurologis progresif, fenilketonuria
-
maternal, keguguran berulang, sindrom HELLP (haemolysis, elevated liver enzymes and low platelet count), dll.
Failure to thrive
- atau malnutrisi
Dekompensasi metabolik berulang yang dipicu oleh keadaan spesifik misalnya
-
peningkatan katabolisme seperti puasa, infeksi, demam, vaksinasi, operasi, trauma, atau asupan diet tinggi protein, laktosa, karbohidrat, fruktosa, lemak, serta obat-obatan
Bau tubuh dan urin yang tidak lazim terutama saat terjadi dekompensasi metabolik:
-
fenilketonuria, MSUD (maple syrup urine disease), dll
Warna urin biru-coklat pada alkaptonuria, coklat pada mioglobinuria, dll -
Pemeriksaan fisis Sindrom neurologis -
Ensefalopati kronik, ditandai oleh adanya retardasi psikomotorik atau hambatan -
perkembangan (delayed development), yang pada KMB menunjukkan ciri-ciri: Bersifat global yang meliputi semua aspek perkembangan yaitu motorik kasar -
dan halus, kognitif, sosio-adaptif, serta kemampuan bicara
Disertai gejala iritabilitas, impulsivitas, agresivitas serta hiperaktivitas -
Umumnya bersifat progresif -
Seringkali berkaitan dengan disfungsi neurologis lain misalnya gangguan -
tonus, kerusakan sistem penginderaan, kejang, tanda-tanda piramidal serta ekstrapiramidal, atau gangguan fungsi saraf kranialis.
Ensefalopati akut pada KMB, tanpa memperhatikan penyebabnya, merupakan -
keadaan darurat medis. Umumnya keadaan ini ditandai dengan gangguan kesadaran,
dengan ciri khas:
Terjadi pada anak yang sebelumnya tampak normal -
Seringkali terlewatkan karena gejala dininya sering diartikan sebagai perubahan -
perilaku
Seringkali berkembang dengan cepat serta sangat berfluktuasi
-
Biasanya tidak disertai defisit neurologis
-
Kelainan gerak (
- movement disorders) ekstrapiramidal sangat menonjol pada KMB, misalnya ataksia, koreoatetosis, distonia. Miopati pada KMB umumnya disebabkan
oleh defisiensi energi. Secara klinis, miopati dikelompokkan menjadi:
Kelemahan otot yang progresif -
Intoleransi latihan dengan kram dan mioglobinuria (fenotipe defisiensi
-
miofosforilase)
Intoleransi latihan dengan kram dan mioglobinuria (fenotipe defisiensi
- carnitine
palmityl transferase-2 atau CPT II)
Miopati sebagai bagian dari manifestasi penyakit multisistemik (miopati -
mitokondrial). 2 Sindrom hati
- , secara garis besar dikelompokkan sebagai berikut:
Ikterus; KMB lebih sering memberikan gejala hiperbilirubinemia terkonjugasi
-
dibandingkan tidak terkonyugasi.
Hepatomegali pada KMB umumnya persisten dan tidak nyeri. Jika konsistensi -
lunak dan tepi sulit diraba, maka hepatomegali mungkin diakibatkan penimbunan lemak, misalnya pada glikogenolisis. Jika konsistensi keras dan tepi iregular, maka
kemungkinan penyebabnya adalah fibrosis, seperti pada tirosinemia. Kadangkala
gejala ini disertai pembesaran limpa, terutama jika ditemui gejala dilatasi vena abdominal, asites, atau hematemesis.
Hipoglikemia, dapat terjadi karena gangguan produksi glukosa (glikogenolisis atau -
glukoneo- genesis) atau pemakaian glukosa yang berlebihan akibat defek oksidasi asam lemak atau keton.
Disfungsi hepatoselular memberikan gejala gabungan yang diakibatkan oleh -
156 Kelainan Metabolik Bawaan
Sindrom jantung -
Kardiomiopati karena KMB dapat ditelusuri dari gejala ekstrakardial yang ditemukan. -
Sebagai contoh, jika kardiomiopati disertai gejala miopati skeletal misalnya hipotonia, dapat dipikirkan kemungkinan glycogen storage disease (GSD) tipe II
(penyakit Pompe), defisiensi long-chain-3-hydroxyacyl-CoA dehydrogenases (LCHAD),
atau miopati mitokondrial. Jika disertai hepatomegali tanpa disfungsi hepatoselular, pikirkan kemungkinan gangguan metabolisme glikogen, sedangkan jika disertai disfungsi hepatoselular kemungkinan besar disebabkan oleh defek oksidasi asam lemak. Hepatosplenomegali dengan kardiomiopati mengarah pada kemungkinan penyakit lisosomal. Jika kardiomiopati disertai abnormalitas neurologis, biasanya penyebabnya adalah miopati mitokondrial.
Aritmia merupakan komplikasi nonspesifik yang sering dijumpai pada kardiomiopati
-
metabolik. Derajat disritmia sangat bervariasi mulai dari sindrom Wolff-Parkinson- White sampai henti jantung. Sindrom Kearns-Sayre (sitopati mitokondrial), penyakit
Fabry, defisiensi carnitine-acylcarnitine translocase, propionic acidemia, penyakit Hunter,
dan defisiensi medium-chain-acyl-CoA dehydrogenases (MCAD) adalah contoh KMB
dengan gejala aritmia.
Penyakit arteria koronaria prematur adalah gejala hiperkolesterolemia familial dan -
penyakit Fabry. Dismorfisme dan
- storage syndrome dengan karakteristik sebagai berikut:
Umumnya merupakan kelainan bentuk, deformitas semakin berat dengan -
bertambahnya usia, dan abnormalitas mikroskopik dan ultrastruktural mencolok.
Umumnya KMB yang berkaitan dengan dismorfisme berkaitan dengan kelainan
-
molekul besar (large molecule diseases) yang meliputi organel sel, seperti kelainan
lisosomal (mukopoli-sakaridosis, glikoproteinosis, sfingolipidosis, dll), kelainan peroksisomal (sindrom Zellweger, dll), kelainan mitokondrial (defisiensi pyruvate
dehydrogenase = PDH, dll).
Selain itu dismorfisme juga ditemukan pada defek biosintesis, misalnya sindrom
-
Smith-Lemli-Opitz (SLO) akibat defek sintesis kolesterol dan pada defek reseptor misalnya hiperkolesterolemia familial.
Kelainan lisosomal dikenal juga sebagai storage syndrome, gejala klinisnya timbul -
sebagai akibat akumulasi bahan makromolekular di pelbagai organ. Gejala yang khas yaitu wajah yang kasar (coarse facies), kelainan tulang (disostosis multipleks) dan perawakan pendek, serta organomegali (megalensefali atau hepatosplenomegali).
Sindrom neonatal -
Gambaran klinis KMB pada masa neonatus yang patognomonis dapat dikelompokkan
menjadi sindrom neonatal yang terdiri atas:
Ensefalopati tanpa asidosis metabolik, umumnya didahului dengan periode normal -
tanpa riwayat trauma lahir sehingga kejadian ensefalopati tidak dapat dijelaskan. Kelainan ini dapat terjadi pada MSUD, urea cycle disorders (UCD), hiperglisinemia
nonketotik, kejang akibat defisiensi piridoksin, kelainan peroksisomal (sindrom
Zellweger), defek kofaktor molibdenum.
Ensefalopati dengan asidosis metabolik, memberikan gambaran khas yaitu bayi -
awalnya normal sampai usia 3-5 hari, selanjutnya timbul kesulitan minum serta
gejala ensefalopati nonspesifik yang disertai takipnea. Hal ini dapat terjadi pada
organic aciduria, asidosis laktat kongenital dan dicarboxylic aciduria.
Sindrom hati neonatal. Ikterus adalah gejala utama atau mungkin satu-satunya gejala yang -
ditemukan pada masa neonatus misalnya pada sindrom Gilbert, sindrom Criggler-Najjar, sindrom Dubin-Johnson. Disfungsi hepatoselular akibat KMB yang muncul pada masa neonatus umumnya disertai hipoglikemia, asites, edema anasarka, hiperalbuminemia, hiperamonemia, hiperbilirubin-emia dan koagulopati. Contohnya adalah tirosinemia hepatorenal, GSD tipe IV, intoleransi fruktosa herediter, defek oksidasi asam lemak, kelainan metabolisme energi di mitokondria dan penyakit Niemann-Pick.
Hidrops fetalis non-imunologis merupakan gejala dari kelainan hematologis seperti -
defisiensi G6PD, defisiensi piruvat kinase, defisiensi glukosefosfat, isomerase, atau
kelainan lisosomal (gangliosidosis GM1, penyakit Gaucher, dll).
Pemeriksaan penunjang
Darah perifer lengkap: anemia, leukopenia, trombositopenia dapat ditemukan
-
pada organic aciduria; limfosit atau neutrofil bervakuola pada penyakit lisosomal; akantositosis pada abetalipoproteinemia dan penyakit Wolman.
Analisis gas darah dan elektrolit untuk menilai anion gap: asidosis metabolik
-
dengan atau tanpa peningkatan anion gap ditemukan pada organic aciduria; alkalosis
respiratorik pada UCD
Glukosa: hipoglikemia dapat ditemukan antara lain pada defek glikogenolisis, defek
-
glukoneogenesis
Amonia: hiperamonemia dijumpai pada UCD, organic aciduria, dan defek oksidasi
-
asam lemak
Transaminase, uji fungsi hati: abnormalitas ditemukan pada KMB yang bergejala
-
sindrom hati
Kadar creatine kinase (CK) meningkat pada miopati metabolic misalnya pada -
mitokondriopati, defek oksidasi asam lemak, GSD
Laktat dan piruvat: asidosis laktat ditemukan pada
- organic aciduria, GSD, kelainan
mitokondria, dll
Badan keton (asetoasetat serta hidroksibutirat): ketosis ditemukan pada organic aciduria
-
Analisis lipid: peningkatan kadar trigliserida, kolesterol total, dan kolesterol-LDL
-
ditemukan pada GSD dan gangguan metabolisme lipoprotein; sebaliknya kadar
kolesterol yang rendah ditemukan pada sindrom SLO.
Ureum, kreatinin, asam urat: kadar ureum yang rendah dapat dijumpai pada UCD;
-
abnormalitas kadar asam urat umumnya ditemukan pada defek metabolisme purin dan
GSD; kadar kreatinin yang rendah dapat ditemukan pada defisiensi guanidinoacetate
158 Kelainan Metabolik Bawaan Urin: bau, warna (lihat
- Tabel 2 dan 3), keton, pH, glukosa, reduksi, uji sulfit, ureum,
kreatinin, asam urat; jika uji reduksi urin (-) sedangkan uji glukose urin (+) pikirkan kemungkinan galaktosemia; jika terdapat hipoglikemia tanpa ketosis pikirkan
kemungkinan defek oksidasi asam lemak.
Pemeriksaan penunjang khusus: pungsi lumbal, radiologis, EKG, ekokardiografi, USG
-
kepala, EEG, CT scan/MRI kepala, biopsi hati, biopsi otot.
Tata laksana
Tata laksana kedaruratan metabolik
Tindakan suportif bertujuan mencegah kondisi katabolik; diperlukan terutama pada
-
pasien KMB yang sakit berat khususnya neonatus, untuk menunjang fungsi sirkulasi dan ventilasi.
Nutrisi merupakan bagian dari tata laksana yang terpenting. Secara singkat ada -
4 komposisi diet yaitu diet normal, diet pembatasan protein, diet pembatasan
karbohidrat, dan diet tinggi glukosa dengan / tanpa pembatasan lemak.
Prosedur pengeluaran toksin dipertimbangkan pada pasien pasien KMB tipe -
intoksikasi jika tindakan simptomatik yang berkaitan dengan diet khusus kurang efektif dalam mengoreksi ketidakseimbangan metabolik secara cepat. Transfusi tukar,
dialisis peritoneal, kemofiltrasi, dan hemodialisis merupakan teknik utama yang
dipergunakan.
Terapi tambahan tergantung pada penyakitnya. -
Prinsip umum tata laksana KMB
Mengurangi beban pada jalur yang terkena dengan cara mengurangi asupan substrat, -
yaitu mengkonsumsi diet restriktif yang merupakan pengobatan pilihan untuk beberapa penyakit misalnya fenilketonuria, MSUD, homosistinuria, dll.
Membatasi absorbsi substrat misalnya dengan menggunakan resin pada -
hipertrigliseridemia, metabolit toksik, misalnya natrium benzoate dan natrium fenilbutirat pada hiperamonemia, L-karnitin pada organic acidemia.
Menggantikan produk yang defisien, misalnya tirosin pada PKU, arginin atau citrulin
-
pada UCD, karbohidrat pada GSD
Memberikan substrat yang defisien, misalnya L-karnitin pada defisiensi transporter
-
karnitin, mannose pada defisiensi fosfomanose isomerase (sindrom carbohydrate- deficient glycoprotein CDG) tipe 1b.
Menghambat produksi metabolit toksik, misalnya penggunaan NTBC pada tirosinemia tipe I -
Menghambat efek metabolit toksik, misalnya pemberian Nmethyl-D-aspartate -
(NMDA) channel agonist seperti dekstrometorfan dan ketamin pada hiperglisinemia nonketotik untuk membatasi efek neuroeksitasi glisin pada reseptor NMDA.
Merangsang aktivitas sisa enzim, misalnya dengan pemberian kofaktor BH4 pada -
Trend baru
Substitusi enzim: Terapi substitusi enzim langsung telah berhasil dilakukan pada penyakit
-
Gaucher non-neuronopatik (β-glukosidase), penyakit Pompe, mucopolysaccharidosis (MPS) tipe I, penyakit Fabry.
Transplantasi sumsum tulang: Untuk mengoreksi defisiensi enzim pada kelainan
-
lisosomal dan peroksisomal
Transplantasi organ lain, transplantasi hati telah digunakan dengan sukses pada -
beberapa KMB, antara lain tirosinemia tipe I.
Terapi gen dilakukan dengan transfer DNA rekombinan ke dalam sel manusia untuk -
memper-baiki penyakit. Transfer gen dibantu oleh vektor yang mentransfer plasmid DNA, RNA, atau oligonukleotida ke sel target, sehingga mengubah ekspresi mRNA
spesifik yang mengatur sintesis protein terapeutik oleh sel yang tertransfeksi. Terapi
ditargetkan untuk penyakit yang bersifat letal tanpa terapi yang efektif. Sebagai
contoh adalah defisiensi adenosin deaminase (ADA), suatu kelainan metabolisme purin yang mengakibatkan penyakit defisiensi imun berat, penyakit lisosomal dan
hiperkolesterolemia yang disebabkan oleh defek reseptor LDL.
Tata laksana simptomatis diperlukan untuk memperbaiki kualitas hidup, karena -
meskipun pemahaman tentang KMB berkembang dengan pesat, tata laksananya belum tentu tersedia. Sebagai contoh, kejang berulang pada beberapa KMB diatasi dengan antikonvulsan. Kesulitan makan pada beberapa KMB dapat disebabkan antara lain oleh kelemahan otot-otot yang diperlukan untuk makan, sehingga sebaiknya diberikan nutrisi enteral.
Langkah Promotif/Preventif
Skrining metabolik bertujuan menentukan intervensi medis, misalnya: Skrining neonatus,
Perencanaan reproduksi (diagnosis prenatal) dan Riset (untuk menjawab pertanyaan epidemiologis).
Kepustakaan
1. Rezvani I. An approach to inborn errors of metabolism. Dalam: Kliegman RM, Behrman RE, Jenson HB, Stanton BF, penyunting. Nelson textbook of pediatrics. 18th ed. USA: Saunders Elsevier; 2004. 2. Clarke JTR. A clinical guide to inherited metabolic disease. Great Britain: Cambridge University Press;
1996.
3. Zschoecke J, Hoffmann GF. Vadamecum metabolicum manual of metabolic paediatrics. 2nd Edition. Germany: Milupa GmbH; 2004.
4. Fernandes J. Saudubray JM, Van den Berghe G. Inborn metabolic diseases diagnosis and treatment. 2nd ed. Germany: Springer Verlag; 1996.
160 Kelainan Metabolik Bawaan
Tabel 1. Diagnosis banding defisiensi miofosforilase dengan defisiensi CPT II
Diagnosis banding Fenotipe
Miofosforilase CPT II
Latihan singkat & intensif intoleransi toleransi
Latihan ringan-sedang & lama toleransi intoleransi
Fenomena second wind ada tidak ada
Efek puasa bermanfaat berbahaya
Diet tinggi karbohidrat tinggi lemak tidak bermanfaat bermanfaat
Tabel 2. Bau urin dan tubuh yang berkaitan dengan kelainan metabolisme bawaan
Bau Substansi Penyakit
Tikus fenilasetat PKU
Sirup maple sotolone MSUD
Kaki berkeringat asam isovalerat Isovaleric aciduria, glutaric aciduria tipe II
Urin kucing asam 3-hidroksi-valerat 3-metilkrotonilglisinuria, defisiensi karboksilase multipel
Kubis asam 2-hidroksi-butirat tirosinemia tipe I, malabsorbsi
metionin
Mentega asam asam 2-keto-4-
metiolbutirat
tirosinemia tipe I
Asam asam metilmalonat methylmalonic acidemia (MMA)
Belerang hidrogen sulfit sistinuria
Amis (ikan busuk) trimetilamin, dimetilglisin trimetilaminuria, dimetilglisinuria
Tabel 3. Warna urin yang berkaitan dengan kelainan metabolisme bawaan
Warna Substansi Penyakit
Biru Indigo Penyakit Hartnup
Biru-kecoklatan Asam homogentisat Alkaptonuria
Coklat Methemoglobin Mioglobinuria
Merah-kecoklatan Hemoglobin/methemoglobin Hemoglobinuria
