Ivana Beatrice Alberta1, Anna Listiana1, Anastasia Christina Soebadiono1
1Fakultas Kedokteran Universitas Katolik Indonesia Atma Jaya
Tinjauan
Pustaka
ABSTRAK
Pendahuluan : Ischemic Heart Disease (IHD) adalah kumpulan sindrom yang disebabkan oleh ketidakseimbangan supply dan demand oksigen yang masuk ke dalam sel otot jantung. Salah satu jenis IHD adalah myocardial infarction (MI) yang berhubungan dengan protein folikulin. Defisiensi protein folikulin dapat menurunkan kejadian MI.
Bahan dan Metode : Karya tulis ilmiah ini dibuat dengan metode studi pustaka – telaah sistematis. Sumber pustaka diperoleh dari 2 search engine ilmiah yaitu Proquest dan EBSCO. Setelah melakukan identifikasi, penyaringan, dan pemenuhan syarat terhadap artikel ilmiah dengan kriteria inklusi dan kriteria eksklusi yang relevan, didapatkan beberapa artikel yang dianalisis.
Hasil dan Pembahasan : Myocardial Infarction (MI) adalah komplikasi utama dari
Ischemic Heart Disease (IHD) yang menyumbang kematian terbanyak di dunia dan di
Indonesia. Penyebab MI yang paling umum adalah atherosklerosis. Atherosklerosis sendiri disebabkan oleh penumpukan LDL dan metabolisme lemak yang berlebihan. Baru-baru ini ditemukan adanya protein folikulin yang meregulasi aktivitas sel lemak. Protein ini dihasilkan oleh gen FLCN yang memiliki peran kunci dalam regulator negatif fungsi mitokondria dan berperan dalam “browning” adiposit. Melalui jalur PGC-1α/ERRα, terjadi peningkatan oksidasi lemak dan penghambatan anabolisme adiposit yang selanjutnya akan menurunkan risiko terjadinya aterosklerosis dan risiko MI.
Kesimpulan: Defisiensi folikulin dapat meningkatkan katabolisme dan penghambatan anabolisme adiposit sehingga dapat menurunkan risiko atherosklerosis dan mencegah terjadinya miokard infark.
Kata Kunci : folliculin, FLCN, AMPK, PGC-1α, ERRα, myocardial infarction, fat, browning fat
ABSTRACT
Introduction: Ischemic Heart Disease (IHD) is a collection of syndromes caused by an imbalance of supply and demand of oxygen into heart muscle cells. One type of IHD is Myocardial Infarction (MI) associated with the protein folliculin. Deficiency of folliculin may decrease the occurrence of MI.
Materials and Methods: This scientific paper was made by the method of literature - systematic review. Two scientific search engines, named Proquest and EBSCO, were used. After identification, filtering, and inclusion, and exclusion process, analyzed articles were obtained.
Results and Discussion: Myocardial infarction (MI) is the most important complication of Ischemic Heart Disease (IHD), which accounts for most deaths in the world, including Indonesia. The most common cause of MI is atherosclerosis. Atherosclerosis is caused by a buildup of LDL and excessive fat metabolism. Recently discovered folliculin protein regulates the activity of the fat cells. This protein is produced by the FLCN gene which key role is to negatively regulate of mitochondrial function and plays a role in the "browning" of adipocytes. This gene works through the PGC-1α / ERRα pathway, which
34
JIMKI Volume 5 No.1 | Januari – Agustus 2017
results in increase in fat oxidation and inhibition of anabolism adipocyteF, further reducing the risk of atherosclerosis and MI.
Conclusion: Folliculin deficiency may increase catabolism and inhibit anabolism of adipocyte so as to reduce the risk of atherosclerosis and prevent the occurrence of myocardial infarction.
Keywords: folliculin, FLCN, AMPK, PGC-1α, ERRα, myocardial infarction, fat, fat browning
1. PENDAHULUAN
Ischemic Heart Disease (IHD)
adalah kumpulan sindrom yang disebabkan ketidakseimbangan supply dan demand oksigen yang masuk ke dalam sel otot jantung. IHD terdiri dari 4 macam yaitu Myocardial Infarction (MI),
unstable angina pectoris, chronic IHD,
dan sudden cardiac death.[1]
MI adalah komplikasi paling penting dari IHD karena waktu iskemi menentukan derajat komplikasi yang akan terjadi.[1] Data World Health
Organization (WHO) tahun 2004
melaporkan bahwa MI merupakan penyebab utama kematian di dunia. Terhitung sebanyak 7,2 juta (12,2%) kematian terjadi akibat infark miokard akut di seluruh dunia. Menurut data
American Heart Association (AHA)
tahun 2015, angka kematian penyakit kardiovaskuler di Amerika Serikat sebesar 31,3%.[2] Di Indonesia, berdasarkan laporan Direktorat Jendral Pelayanan Medik tahun 2005, penyakit sistem sirkulasi termasuk didalamnya penyakit kardiovaskular dan stroke menjadi penyebab kematian utama.[3]
MI dapat terjadi karena 2 hal utama yaitu vasospasme dan acute
plaque change. Vasospasme terjadi
karena agregrasi trombosit baik disertai atherosklerosis maupun tidak. Sedangkan, Acute Plaque Change (APC) disebabkan oleh perubahan akut dari atherosklerosis.[4] Atherosklerosis sendiri merupakan kekakuan pembuluh darah karena terbentuk plak di dalam pembuluh darah akibat akumulasi dari kolestrol, subtansi lemak, fibrin, kalsium, otot polos dan sel-sel peradangan (foam
cell).[5] Berdasarkan penelitian yang dilakukan oleh Joshi V. Nikhil et. al. tahun 2015 pada 40 pasien MI, terjadi APC dan inflamasi pada arteri koroner pasien tersebut.[6] APC biasanya terjadi
pada dua hingga tiga arteri koroner pada pasien MI dan biasanya menyerang arteri coronaria sinistra ramus interventrikularis anterior.[7]
Folliculin merupakan suatu protein yang dihasilkan oleh gen FLCN. Fungsi dari protein ini adalah sebagai supressor (penekan) tumor yang dapat mengontrol pertumbuhan dan pembelahan sel. Folliculin terdapat di berbagai jaringan tubuh, termasuk otak, jantung, plasenta, testis, kulit, paru-paru dan juga ginjal. Folliculin dapat berperan dalam penyerapan partikel asing oleh sel, seperti endositosis atau fagositosis. Selain itu, protein ini juga dapat berperan sebagai kerangka dalam menentukan bentuk, ukuran dan pergerakan dari sel serta interaksi antar sel. Terjadinya mutasi pada protein ini dapat mengganggu struktur dari protein sehingga dapat mengganggu fungsi supresi tumor.[8]
Keadaan folliculin-deficient
berpengaruh terhadap metabolisme lemak, karena terjadi peningkatan katabolisme, sehingga simpanan lemak akan menurun karena banyak sel lemak yang pecah. Oleh karena itu, kami mengangkat topik protein folliculin sebagai salah satu faktor pencegah terjadinya miokard infark.
2. BAHAN DAN MATERI
Karya tulis ilmiah ini dibuat dengan dengan metode studi pustaka – telaah sistematis. Penulis mencari sumber pustaka melalui search engine ilmiah. Penelusuran pustaka menggunakan Proquest dan EBSCO
Host, dengan kata kunci yaitu folliculin,
FLCN, AMPK, PGC-1α, ERRα,
cardiovascular, myocardial infarction, fat, browning fat. Penulis melakukan
identifikasi, penyaringan dan pemenuhan syarat terhadap artikel ilmiah dengan kriteria inklusi yaitu
35
JIMKI Volume 5 No.1 | Januari – Agustus 2017
publikasi artikel ilmiah dalam kurun waktu 5 tahun terakhir, membahas mengenai judul yang diangkat, tersedia dalam bentuk pdf, full text, dan bahasa Inggris. Selanjutnya dilakukan penyaringan dengan menghilangkan duplikasi dan pemilihan artikel ilmiah berdasarkan judul, abstrak, dan isi; lalu analisis dan sintesis dibuat dari hasil pembahasan artikel ilmiah yang didapat. 3. HASIL DAN PEMBAHASAN
APC adalah suatu perubahan akut yang terjadi para lesi atherosklerosis akibat kurangnya kekuatan cap aterosklerosis. Perubahan ini dapat menyebabkan ruptur pembuluh darah, pembentukan trombus maupun emboli.
Gambar 1. Ruptur pembuluh darah (A), emboli (B), trombus acute plaque
change (C)[1]
Gambar 2. Skema Acute Plaque
Change[1]
Perubahan mekanik dan protease menyebabkan plak tidak dapat bertahan dari posisi awalnya. Perubahan mekanik seperti adanya turbulensi dapat menyebabkan cap dari plak akan semakin tipis. Protease berasal dari makrofag di dalam plak yang mengeluarkan matrix
metalloprotein (MMP) yang dapat
mendegradasi kolagen yang merupakan penunjang struktural pada plak. Saat perubahan ini terjadi, plak yang awalnya kuat menjadi lemah secara struktural atau disebut sebagai “vulnerable
plaque” yang dapat dengan mudah
mengalami APC.[1]
MI memiliki 2 macam morfologi yaitu transmural infarction dan
subendocardial infarction. Transmural infarction adalah keadaan kerusakan
otot jantung yang menyeluruh setebal dinding miokardium. Sedangkan,
subendocardial infarction adalah keadaan kerusakan otot jantung yang hanya setebal sepertiga hingga setengah dinding miokardium. Keadaan tersebut juga sangat bergantung kepada waktu penanganan MI, jika tidak segera ditangani, akan memicu inflamasi dan fibrosis yang akan menggantikan otot jantung.[1]
Protein folikulin berperan dalam meregulasi aktivitas sel lemak. Penelitian biokimia di Universitas McGill membuktikan bahwa dengan menghilangkan gen yang memproduksi folikulin, akan muncul trigger sinyal biomolekuler yang mengubah sel lemak dari penyimpanan lemak untuk dibakar. Proses ini dinamakan “browning” sel lemak karena warna coklat dari sel lemak didapatkan dari mitokondria yang kaya akan besi. Peran utama sel lemak coklat adalah untuk membakar energi dan memproduksi panas yang membantu menjaga agar suhu tubuh tetap konstan sedangkan lemak putih adalah simpanan energi dalam jaringan.[9]
Adipose-specific FLCN
(Adipoq-FLCN) menghambat peningkatan pengeluaran energi. Ablasi FLCN berujung pada hiperaktivasi kronis 5’
AMP-activated protein kinase (AMPK)
yang menstimulasi dan mengaktivasi dua regulator kunci dalam metabolisme seluler yaitu proliferator-activated receptor γ (PPARγ) coactivator-1α
(PGC-1α) dan estrogen-related receptor
α (ERRα). AMPK bersama dengan
PGC-1α dan ERRα memodulasi ekspresi gen metabolik untuk meningkatkan biogenesis dan aktivitas mitokondria. FLCN berperan kunci sebagai regulator negatif dari fungsi mitokondria dan, dengan demikian,
36
JIMKI Volume 5 No.1 | Januari – Agustus 2017
secara negatif meregulasi “browning” adiposit.[10] PGC-1α/ERRα adalah regulator pusat untuk metabolisme energi yang menstimulasi ekspresi global dari gen yang tergabung dalam fungsi dan biogenesis mitokondria. ERRα terikat pada promoter semua gen yang mengkode enzim glikolisis dan gen mitokondria yang mengkode nukleus. Selain itu, PGC-1α/ERRα memanfaatkan autoregulasi feedforward untuk meningkatkan ekspresi gen metabolisme dan aktivitas mitokondria. Ekspresi dan aktivitas PGC-1α/ERRα sangat adaptif dan dapat merespon sinyal fisiologis dan patologis yang bervariasi. PGC-1α adalah efektor kunci kaskade yang mensinyal energi oleh AMPK. AMPK bekerja di pusat reprogram sel untuk adaptasi terhadap stres metabolik dengan meningkatkan katabolisme dan menghambat anabolisme untuk memperbaiki simpanan ATP. Selain itu, AMPK meningkatkan reaksi katabolisme seperti oksidasi lemak dan respirasi seluler serta menghambat proses anabolisme seperti sintesis protein dan lemak. Aktivasi AMPK menstimulasi ekspresi PGC-1α sehingga peningkatan respirasi mitokondria karena AMPK dapat terlihat dari meningkatnya PGC-1α di sel otot.[11]
Hal ini didukung dengan adanya percobaan pada tikus yang dikondisikan sebagai folliculin-deficient dibandingkan dengan tikus normal. Pemberian diet tinggi lemak selama 14 minggu menghasilkan peningkatan berat tikus yang sangat cepat pada tikus normal sedangkan tikus yang mengalami
folliculin-deficient tetap kurus dan tidak
menderita peningkatan insulin dan trigliserida. Selain itu, dengan mengukur rerata konsumsi oksigen dan produksi karbondioksida, ditemukan bahwa tikus yang mengalami folliculin-deficient
membakar lebih banyak lemak, memproduksi energi lebih banyak, dan lebih dapat menoleransi suhu dingin lebih baik.[9]
Keadaan folliculin-deficient ini juga berpengaruh terhadap metabolisme lemak. Seperti yang telah dipaparkan bahwa terjadi peningkatan katabolisme yaitu reaksi oksidasi lemak, maka simpanan lemak pada keadaan ini akan menurun karena banyak sel lemak yang
dipecah sehingga risiko untuk terjadinya atherosklerosis lebih rendah. Penurunan risiko aterosklerosis ini secara otomatis akan menurunkan risiko terjadinya miokard infark. Oleh karena itu,
folliculin-deficiency dapat menjadi salah
satu alternatif pencegah terjadinya miokard infark.
4. KESIMPULAN
Protein folikulin melalui jalur PGC-1α/ERRα meregulasi aktivitas sel lemak. protein yang dihasilkan oleh gen FLCN ini memiliki peran kunci sebagai regulator negatif fungsi mitokondria sehingga dalam keadaan defisiensi folikulin akan terjadi peningkatan katabolisme dan penghambatan anabolisme adiposit. Keadaan defisiensi folikulin inilah yang menurunkan risiko terjadinya aterosklerosis dan secara tidak langsung menurunkan risiko terjadinya miokard infark.
5. KONFLIK KEPENTINGAN
Penulis tidak memiliki konflik kepentingan dalam proses penulisan karya tulis ini, baik secara langsung maupun tidak langsung, baik kepentingan materiil maupun nonmateriil, yang dapat menimbulkan bias dalam pembuatan karya.
DAFTAR PUSTAKA
1. Ischemic Heart Disease.doc - 0352.pdf [Internet]. Available from: http://jpck.zju.edu.cn/jcyxjp/files/ge/ 03/MT/0352.pdf
2. S971108005_pendahuluan.pdf [Internet]. Available from: http://eprints.uns.ac.id/21509/1/S97 1108005_pendahuluan.pdf
3. 1103 [Internet]. Available from: http://ejournal.litbang.depkes.go.id/i ndex.php/BPK/article/viewFile/2182/ 1103
4. Myocardial Infarction [Internet].
Available from:
http://library.med.utah.edu/WebPath /TUTORIAL/MYOCARD/MYOCARD .html
5. Atherosclerosis [Internet]. Available from:
http://www.heart.org/HEARTORG/C onditions/Cholesterol/WhyCholester olMatters/Atherosclerosis_UCM_30 5564_Article.jsp#.V29PfqLBpf0
37
JIMKI Volume 5 No.1 | Januari – Agustus 2017
Obesity, metabolic disorders – Science Daily [Internet]. Available from:
https//www.sciencedaily.com/releas es/2016/05/160516151615.htm 10. Yan M, Audet-Walsh E, Manteghi
S, Dufour CR, Walker B, Baba M, et al. Chronic AMPK activation via
loss of FLCN induces functional PGC-1α/ERRα. Genes Dev. 2016
May 1:30(9):1034-46
11. Audet-Walsh E, Papadopoli DJ, Gravel S-P, Yee T, Bridon G, Caron M, et al. The PGC-1α/ERRα
Axis Represses One-Carbon Metabolism and Promotes Sensitivity to Antifolate Therapy in Breast Cancer. Cell Rep. 2016 Feb
2: 14(4):920-31
6. Joshi NV, Toor I, Shah ASV, Carruthers K, Vesey AT, Alam SR, et al. Systemic Atherosclerotic Inflammation Following Acute Myocardial Infarction: Myocardial Infarction Begets Myocardial Infarction. J Am Heart Assoc. 2015 Sep 22;4(9):e001956.
7. Perdigão C, Andrade A, Monteiro J, Ribeiro C. [Coronary atherosclerosis in acute myocardial infarct. Anatomic profile of diverse causes of death]. Rev Port Cardiol Orgão Of Soc Port Cardiol Port J Cardiol Off J Port Soc Cardiol. 1992 Jun;11(6):539–51.
8. FLCN - Genetics Home Reference [Internet]. Available from: https://ghr.nlm.nih.gov/gene/FLCN 9. Converting cells to burn fat, not
store it: Discovery could help fight
obesity, metabolic disorders -- Science Daily [Internet]. Available from:
https://www.sciencedaily.com/releas es/2016/05/160516151615.htm 10. Yan M, Audet-Walsh É, Manteghi S,
Dufour CR, Walker B, Baba M, et al. Chronic AMPK activation via loss of FLCN induces functional beige adipose tissue through PGC-1α/ERRα. Genes Dev. 2016 May 1;30(9):1034–46.
11. Audet-Walsh É, Papadopoli DJ, Gravel S-P, Yee T, Bridon G, Caron M, et al. The PGC-1α/ERRα Axis Represses One-Carbon Metabolism and Promotes Sensitivity to Anti-folate Therapy in Breast Cancer. Cell Rep. 2016 Feb 2;14(4):920–31.
38 JIMKI Volume 5 No.1 | Januari – Agustus 2017