Sediaan Likuid-Semisolid Non-Steril

(1)

1

Sediaan Likuid-Semisolid Non-Steril

FK3131

Dasar-dasar Teknologi Sediaan Farmasi Dr. apt. Satrialdi

KK Farmasetika

Sekolah Farmasi ITB

(2)

2 Jadwal Kuliah

Suspensi & Emulsi 5 Oktober 2021 Larutan & Eliksir 28 September 2021

Salep & Pasta

19 Oktober 2021 Krim & Gel

26 Oktober 2021

(3)

3

LARUTAN DAN ELIKSIR

FK3131

Dasar-dasar Teknologi Sediaan Farmasi Dr. apt. Satrialdi

KK Farmasetika

Sekolah Farmasi ITB

(4)

4 Capaian Pembelajaran

Menjelaskan teknik pembuatan larutan &

eliksir

Membuat formula umum larutan &

eliksir

Menjelaskan evaluasi in process control (IPC) sediaan larutan (oral & non-oral)

Image source: https://www.pharmacy-tech-test.com/liquid-dosage-forms.html

Mahasiswa mampu:

(5)

5 Pendahuluan

67,9% 47,5% 18,3%

Hasil studi tren preferensi jenis sediaan farmasi oral pada responden anak berusia 0-18 tahun

Alessandrini E., et. al., 2021, Pharmaceutics, 13, 730

(6)

6 Klasifikasi Sediaan Cair

Sediaan Cair

Dispersi Molekular

(homogen) Dispersi Makromolekular

(heterogen) Larutan

Eliksir

Suspensi Emulsi

*Sediaan rekonstitusi berbentuk larutan atau suspensi

Monofasik Bifasik

(7)

7 Sediaan Larutan

“Larutan adalah sediaan cair yang mengandung satu atau lebih zat kimia yang terlarut (terdispersi secara molekuler) dalam pelarut yang sesuai atau campuran

pelarut yang saling bercampur”

Farmakope Indonesia Edisi V, 2014

Administrasi Rute

Oral, Rongga mulut, Topikal, Otik, Okular, Nasal,

Pulmonari, Rektal, Vaginal, Parenteral

Sistem Pelarut dan Zat Terlarut

Sirup: larutan oral yang mengandung sukrosa atau gula lain dalam kadar tinggi

Eliksir: larutan oral yang mengandung etanol sebagai kosolven Spirit: larutan yang mengandung bahan aromatik di dalam etanol Air aromatik: sama seperti spirit dengan air sebagai pelarut

Tingtur: larutan mengandung etanol atau hidroalkohol dibuat dari

bahan tumbuhan atau senyawa kimia

(8)

8 Sediaan Larutan

✓ Mudah digunakan untuk pasien yang kesulitan menelan (lansia dan anak- anak)

✓ Mudah dalam pengaturan dosis dengan mengubah volume pemberian

✓ Zat aktif dalam kondisi terlarut → dapat segera diabsorpsi

✓ Rasa pahit zat aktif dapat ditutupi

❖ Tidak cocok untuk zat aktif yang tidak stabil dalam larutan

❖ Kelarutan zat aktif yang sangat rendah menyulitkan proses formulasi

❖ Sediaan berbentuk bulky dan sulit untuk dibawa

❖ Membutuhkan keakuratan dalam mengukur dosis pemberian

[KEUNGGULAN] [KEKURANGAN]

(9)

9 Sediaan Larutan

Preformulasi

• Sifat fisikokimia

• Permasalahan farmasetika

Formulasi

• Bentuk sediaan

• Eksipien

Manufaktur

• IPC

• Evaluasi

*Dosis/kekuatan sediaan, tujuan penggunaan, rute administrasi

(10)

10 Preformulasi

❖ Organoleptik: bau, rasa→ penutup bau/rasa ( sweetening, flavouring, colouring agent )

❖ Kelarutan, terutama di dalam air→ upaya peningkatan kelarutan

❖ Stabilitas, terhadap cahaya, panas, dan reaksi kimia (oksidasi, hidrolisis)

→ kondisi optimum pembuatan, penyimpanan, kemasan, pH, dan penambahan antioksidan, dll.

❖ Inkompatibilitas → bahan tambahan di dalam formula

(11)

11 Definisi Kelarutan

Kuantitatif:

Konsentrasi zat terlarut (solute) dalam larutan jenuh pada suhu tertentu

*Larutan jenuh: zat terlarut di dalam larutan berada dalam kondisi kesetimbangan dengan fase padatnya

Kualitatif:

Interaksi spontan antara dua atau lebih bahan untuk membentuk dispersi

molekular yang homogen

(12)

12 Pernyataan kelarutan

Istilah kelarutan Jumlah bagian pelarut yang diperlukan

untuk melarutkan 1 bagian zat Rentang kelarutan (mg/mL)

Sangat mudah larut/ very soluble Kurang dari 1 ≥ 1000

Mudah larut/ freely soluble 1-10 100-1000

Larut/ soluble 10-30 33-100

Agak sukar larut/ sparingly soluble 30-100 10-33

Sukar larut/ slightly soluble 100-1000 1-10

Sangat sukar larut/ very slightly soluble 1000-10.000 0,1-1

Praktis tidak larut/ practically insoluble Lebih dari 10.000 ≤ 0,1 Chloramphenicol : sukar larut dalam air (1 dalam 400)

Ibuprofen : Praktis tidak larut dalam air (0,021 mg/mL in 20 °C)

(13)

13 Kelarutan dan Kekuatan Sediaan

Kelarutan dan kekuatan sediaan pada sediaan cair

❑ Kelarutan tinggi, kelarutan > kekuatan sediaan → Larutan Sejati

❑ Kelarutan sedang, kelarutan < kekuatan sediaan → Eliksir

❑ Kelarutan rendah, kelarutan << kekuatan sediaan → Suspensi

Parasetamol ( acetaminophen )

✓ Larut 1 dalam 70 air dingin; 1 dalam 20 air

mendidih; 1 dalam 7 etanol; 1 dalam 9 propilen glikol

✓ pH 4,0-6,9 (Farmakope Indonesia V, hal. 1000)

Eliksir: kekuatan 120 mg/5 mL

Suspensi: kekuatan 250 mg/5 mL

(14)

14 Formulasi

❑ Zat aktif

❑ Pelarut

❑ Bahan pengawet

❑ Antioksidan

❑ Agen pengkhelat

❑ Dapar atau pH adjuster

❑ Bahan pemanis

❑ Bahan peningkat viskositas

❑ Perasa

❑ Pewarna

“Menjaga keamanan, efikasi, dan kualitas produk selama usia simpan”

(15)

16 Pelarut

➢ Air murni ( Purified Water, USP ) -- air minum yang dimurnikan dengan cara deionisasi, destilasi, penukar ion ( ion exchange ), osmosis balik ( reverse osmosis ), filtrasi, atau cara purifikasi lain yang cocok; residu zat padat tidak lebih dari 0,001%

➢ Faktor yang mempengaruhi kelarutan:

▪ Jenis pelarut & Konstanta dielektrik (K _d )

▪ pH

▪ Suhu

▪ Bentuk & ukuran partikel zat

▪ Kehadiran zat lain seperti surfaktan, pembentuk kompleks, ion sejenis, dll

(16)

17 Jenis Pelarut dan Konstanta Dielektrik

❑ Kelarutan suatu zat sangat dipengaruhi oleh polaritas pelarut -- “like dissolves like”

❑ Kelarutan molekul elektrolit lemah dan non-polar rendah di dalam air

❑ Strategi: penggunaan pelarut campur ( co-solvent ) → Co-solvency

❑ Contoh pelarut campur: etanol, gliserin (gliserol), propilen glikol, polietilen glikol (PEG) berbobot molekul rendah

❑ Penambahan pelarut campur dengan polaritas berbeda dapat mengubah nilai konstanta dielektrik

❑ Pertimbangan pemilihan: ketercampuran, kelarutan dan stabilita zat

aktif, toksisitas, nilai Kd, dan harga

(17)

18 ❑ Larutkan zat di dalam pelarut yang paling melarutkan → catat volume pelarut yang digunakan (V

_P

)

❑ Titrasi larutan tersebut menggunakan air hingga diperoleh suatu larutan yang keruh → catat jumlah air yang digunakan (V

_A

)

❑ Hitung nilai Kd zat menggunakan persamaan berikut ini:

❑ Cara lain: zat didispersikan dalam air kemudian dititrasi menggunakan pelarut yang paling melarutkan hingga terbentuk larutan jernih

𝑲

_𝒅

= 𝑽

_𝑷

𝑽

_{𝒕𝒐𝒕𝒂𝒍}

× 𝑲

_{𝒅 𝑷}

+ 𝑽

_𝑨

𝑽

_{𝒕𝒐𝒕𝒂𝒍}

× 𝑲

_{𝒅 𝑨}

Cara menentukan K _d suatu zat

(18)

EDUNEX ITB

19 Jenis Pelarut dan Konstanta Dielektrik

❑ Batasan penggunaan etanol pada produk OTC menurut FDA:

❖ Pasien < 6 tahun : ≤ 0,5%

❖ Pasien 6 hingga <12 tahun : ≤ 5%

❖ Pasien ≥ 12 tahun : ≤ 10%

❑ Kadar etanol dalam sediaan harus tercantum

dalam etiket produk dan harus ditentukan sebagai

salah satu spesifikasi produk (1041 Penetapan

Kadar Etanol)

(19)

20 Pengaruh pH

✓ Kelarutan asam lemah dan basa lemah dipengaruhi oleh pH -- Persamaan Henderson-Hasselbach Asam lemah: pH > pKa → Kelarutan (↑)

𝑝𝐻 = 𝑝𝐾 _𝑎 + 𝑙𝑜𝑔 𝑆 − 𝑆 ₀ 𝑆 ₀

Basa lemah: pH < pKa → Kelarutan (↑) 𝑝𝐻 = 𝑝𝐾 _𝑎 + 𝑙𝑜𝑔 𝑆 ₀

𝑆 − 𝑆 ₀

S = kelarutan total

S

₀

= kelarutan bentuk tidak terionisasi

(20)

21 Pengaruh Keberadaan Surfaktan

Critical Micelle Concentration CMC

Hydrophilic head Hydrophobic tail

Amphiphilic molecule

Surf ace tensi on

C surfactant

Hydrophobic drugs

Solubilisasi miselar

(21)

22 Usaha lain untuk peningkatan kelarutan

1 bagian zat terlarut dalam X bagian pelarut

A. Modifikasi kimia

✓ Penggunaan derivat larut air (garam)

B. Solubilisasi

✓ Menggunakan surfaktan di atas KMK → solubilisasi miselar

C. Kompleksasi

✓ Pembentukan kompleks inklusi menggunakan cyclodextrins

A

B C

(22)

EDUNEX ITB

23 Bahan Pengawet

❑ Fungsi: melindungi sediaan terhadap pertumbuhan mikroba yang ada atau yang masuk tidak sengaja selama ataupun sesudah proses produksi

❑ Pengawet tidak boleh ditambahkan sebagai pengganti proses pembuatan obat yang baik atau untuk mengurangi populasi mikroba viabel

❑ Aktivitas antimikroba luas (bakteri Gram positif dan Gram negatif, serta fungi)

❑ Hal yang harus diperhatikan:

✓ Stabil secara kimia dan fisika

✓ Toksisitas rendah

✓ Kompatibel dengan zat aktif dan bahan tambahan lain

✓ Aktif pada pH sediaan

✓ Kelarutan dalam pelarut

(23)

24 Bahan Pengawet

Bahan pengawet Konsentrasi (oral) pH aktivitas optimum

Methylparaben 0,015-0,2% 4-8

Propylparaben 0,01-0,02% 4-8

Benzoic acid 0,01-0,1% <4,5; inaktif >5

Sodium benzoate 0,02-0,5% 2-5

Sorbic acid 0,05-0,2% 4,5; inaktif >6

Benzoic acid

Methylparaben

Propylparaben

Sodium benzoate Sorbic acid

(24)

25 Antioksidan

❑ Fungsi: mencegah reaksi penguraian zat aktif yang disebabkan oleh reaksi oksidasi

❑ Antioksidan memiliki potensial oksidatif yang lebih tinggi dibanding zat aktif → lebih mudah teroksidasi dibanding zat aktif

❑ Contoh antioksidan ( aqueous formulation ): sodium sulphite (untuk pH tinggi), sodium metabisulphite (untuk pH rendah), sodium formaldehyde sulphoxylate, ascorbic acid

❑ Perhatikan kompatibilitas dengan komponen lainnya

(25)

26 Bahan pengkhelat

❑ Inisiator reaksi oksidasi:

❑ Panas → pengontrolan suhu penyimpanan

❑ Cahaya → perlindungan selama proses produksi, penggunaan light-resistant container

❑ Logam berat (Fe, Cu) → penambahan bahan pengkhelat seperti

ethylenediamine tetraacetic acid (EDTA), citric acid.

(26)

27 Dapar atau pH adjuster

❑ Fungsi: meningkatkan stabilitas dan kelarutan zat aktif

❑ Dapar (campuran yang dapat menahan

perubahan pH ketika penambahan asam atau basa dalam jumlah terbatas):

✓ Campuran asam lemah dan basa konjugatnya

✓ Campuran basa lemah dan asam konjugatnya

❑ pH adjuster: asam sitrat, sodium hidroksida

❑ Kapasitas dapar dapat lebih tinggi dibanding

sediaan injeksi atau obat tetes

(27)

28 Bahan Pemanis

❑ Fungsi: memperbaiki rasa dan meningkatkan keberterimaan pasien

❑ Bahan pemanis yang umum digunakan dalam sediaan oral: sucrose, liquid glucose, glycerine, sorbitol, saccharin sodium, aspartame, dll.

❑ Penggunaan gula dalam konsentrasi yang tinggi dapat menyebabkan kristalisasi

pada mulut botol → ditambahkan anti cap locking agent seperti sorbitol (15-30%)

❑ Beberapa pemanis artifisial dapat menyebabkan gangguan pada kesehatan jika

digunakan dalam jumlah banyak dan waktu lama → periksa nilai ADI

(28)

29 Bahan pemanis

Bahan pemanis

Nutritive

Sucrose Sorbitol Mannitol

Non- nutritive

Saccharin Acesulfame

K Aspartame

(29)

30 Bahan peningkat viskositas

❑ Viskositas (kekentalan) sediaan larutan harus dikontrol untuk menjamin ketepatan dosis pemberian dan kemudahan dalam proses administrasi

❑ Penambahan hydrophilic polymers :

➢ Non-ionic polymers : methylcellulose, hydroxyethylcellulose, polyvinylpyrrolidone

➢ Ionic polymers : sodium carboxymethylcellulose, sodium alginate

❑ Umumnya diberikan dalam jumlah yang kecil

❑ Kehadiran eksipien seperti sukrosa, sorbitol, gliserin dapat meningkatkan viskositas

larutan

(30)

31 Perasa dan pewarna

❑ Perasa: untuk memperbaiki rasa obat

❑ Contoh perasa: vanilla, raspberry, orange oil, lemon oil, menthol, dll

❑ Pewarna dipilih yang berkorelasi dengan perasa yang digunakan

❑ Pewarna dapat digunakan untuk identifikasi produk

❑ Pemilihan perasa dan pewarna didasari dengan target pasien

(31)

32 Prinsip pembuatan

Pelarutan Pencampuran Pengemasan

✓ Kelarutan → jumlah pelarut

✓ Pengaturan suhu → ↑ laju pelarutan

✓ Komponen dapar

dan/atau antioksidan

→ ↑ stabilitas zat aktif

✓ Pengadukan

✓ Transfer

✓ Pembilasan

✓ Homogenitas

✓ IPC (pH, kejernihan, organoleptic)

✓ Sistem pengisian

✓ Pemilihan wadah

✓ Evaluasi akhir

(32)

33 Contoh formula sediaan larutan

Pheniramine maleate

✓ Larut di dalam air dan etanol

(33)

34 Contoh formula sediaan larutan

Haloperidol

✓ Strength: 2 mg/mL

✓ Practically insoluble in water (0,374 mg/mL at 37

°C)

✓ Solubility in 1% lactic acid: 4.08 mg/mL

✓ Solution of haloperidol in lactic acid have been reported to be stable up to 5 years at RT

✓ Degradation of haloperidol was not substantial but was accelerated by oxygen and light

✓ Degradation rate was greater in plastic container

(34)

35 Contoh formula sediaan eliksir

Material Quantity

Paracetamol 24 g

Amaranth solution 2 mL

Chloroform spirit 20 mL

Concentrated raspberry juice 25 mL

Ethanol (96%) 100 mL

Invert syrup 275 mL

Propylene glycol 100 mL

Glycerol q.s. to 1000 mL

Paracetamol (acetaminophen)

✓ Soluble 1 in 70 of cold water; 1 in 20 of boiling water; 1 in 7 of ethanol; 1 in 40 of glycerol; 1 in 9 of propylene glycol

✓ Strength: 120 mg/5 mL

Pediatric paracetamol elixir (British Pharmacopeia):

1. Dissolve the paracetamol in a mixture of ethanol, propylene glycol and chloroform spirit

2. Dilute concentrated raspberry juice with the invert syrup; add to paracetamol solution

3. Add other excipients; make up the volume

(35)

36 Proses manufaktur

(36)

37 Evaluasi Sediaan

Menjamin kualitas produk sesuai dengan monografi dan spesifikasi internal yang telah ditetapkan

Evaluasi Sediaan

Biologi Fisika Kimia

➢ Uji efektivitas pengawet

<61>

➢ Uji batas mikroba

➢ Penetapan potensi antibiotik (kasus khusus)

➢ Organoleptik

➢ Uji volume terpindahkan

<1261>

➢ Penetapan bobot jenis

<981>

➢ Penetapan kekentalan

<1051>

➢ Kejernihan <881>

➢ Penetapan kadar

➢ Penetapan pH <1071>

➢ Penetapan kadar etanol

<1041> (jika ada)

(37)

39 Evaluasi Sediaan

Volume terpindahkan <1261>

▪ Tujuan: menjamin kesesuaian volume cairan dengan yang tertera pada etiket

▪ Target: cairan oral dengan volume tidak lebih dari 250 mL

▪ Prinsip uji:

✓ Pengukuran volume cairan di dalam masing-masing wadah menggunakan gelas ukur

✓ Gelas ukur: tidak lebih dari 2,5 kali volume yang diukur dan terkalibrasi

✓ Jumlah sampel: 30 wadah secara acak (Tahap 1: 10 wadah; Tahap 2: 20 wadah)

✓ Durasi penuangan: tidak lebih dari 30 menit (dosis ganda) dan 5 menit (dosis tunggal), kecuali dinyatakan lain dalam monografi