i
TESIS
KADAR
NITRIC OXIDE
PLASMA BERKORELASI
POSITIF DENGAN DERAJAT KEPARAHAN
PSORIASIS VULGARIS
LUCIANA NIM 1014088201
PROGRAM MAGISTER
PROGRAM STUDI ILMU BIOMEDIK
PROGRAM PASCASARJANA
UNIVERSITAS UDAYANA
DENPASAR
ii
TESIS
KADAR
NITRIC OXIDE
PLASMA BERKORELASI
POSITIF DENGAN DERAJAT KEPARAHAN
PSORIASIS VULGARIS
Tesis untuk Memperoleh Gelar Magister
Pada Program Magister, Program Studi Ilmu Biomedik (Combined Degree) Program Pascasarjana Universitas Udayana
LUCIANA NIM 1014088201
PROGRAM MAGISTER
PROGRAM STUDI ILMU BIOMEDIK
PROGRAM PASCASARJANA
UNIVERSITAS UDAYANA
DENPASAR
iii
Lembar Pengesahan
TESIS INI TELAH DISETUJUI PADA TANGGAL 21 DESEMBER 2015
Pembimbing I, Pembimbing II,
Dr. dr. Made Wardhana, Sp.KK(K), FINSDV Dr. dr. Luh Made Mas Rusyati, Sp.KK, FINSDV NIP. 195308111981021001 NIP. 195903301985112001
Mengetahui,
Ketua Program Studi Ilmu Biomedik Direktur
Program Pascasarjana Program Pascasarjana Universitas Udayana, Universitas Udayana,
Dr. dr. Gde Ngurah Indraguna Pinatih, M.Sc, SpGK Prof.Dr.dr.A.A.Raka Sudewi, Sp.S(K) NIP. 195805211985031002 NIP. 195902151985102001
iv
Tesis Ini Telah Diuji pada
Tanggal 21 Desember 2015
Panitia Penguji Tesis Berdasarkan SK Rektor
Universitas Udayana No. 4148/UN14.4/HK/2015, Tanggal 7 Desember 2015
Ketua : Dr. dr. Made Wardhana, Sp.KK(K), FINSDV Sekretaris : Dr. dr. Luh Made Mas Rusyati, Sp.KK, FINSDV
Anggota :
1. Prof. dr. Made Swastika Adiguna, Sp.KK(K), FINSDV, FAADV 2. Dr.dr. AAGP. Wiraguna, Sp.KK (K), FINSDV, FAADV
vi
UCAPAN TERIMA KASIH
Pertama-tama perkenankanlah penulis memanjatkan puji syukur kehadapan Tuhan Yang Maha Esa atas segala rahmat dan karunia-Nya sehingga tesis yang berjudul “Kadar Nitric Oxide Plasma Berkorelasi Positif Dengan Derajat Keparahn Psoriasis Vulgaris” dapat diselesaikan.
Penulis mengucapkan terima kasih yang sebesar-besarnya kepada DR. dr. Made Wardhana, SpKK(K), FINSDV dan DR. dr. Luh Made Mas Rusyati, SpKK, FINSDV sebagai pembimbing yang telah banyak memberikan semangat, bimbingan dan saran dalam penyusunan karya akhir ini. Saya menyadari tanpa bimbingan, pengarahan, sumbangan pikiran, dorongan semangat dan bantuan lainnya yang sangat berharga dari semua pihak, tugas akhir ini tidak akan terlaksana dengan baik. Terima kasih yang sebesar-besarnya juga saya sampaikan kepada Prof. dr. Made Swastika Adiguna, Sp.KK(K), FINSDV, FAADV, kepala Bagian/SMF Ilmu Kesehatan Kulit dan Kelamin Fakultas Kedokteran Universitas Udayana.
Penulis juga mengucapkan terima kasih kepada Rektor Universitas Udayana, Prof. DR. dr. Ketut Suastika, Sp.PD-KEMD dan Dekan Fakultas Kedokteran Universitas Udayana, Prof. Dr. dr. Putu Astawa, Sp.OT, M.Kes, FICS, yang telah memberikan kesempatan dan fasilitas kepada penulis untuk mengikuti dan menyelesaikan program pendidikan dokter spesialis I di Universitas Udayana. Direktur Program Pasca Sarjana Universitas Udayana, Prof. Dr. dr. A.A. Raka Sudewi, Sp.S(K) dan Ketua Program Pascasarjana Kekhususan
vii
Kedokteran Klinik ( Combine Degree), Dr. dr. Gde Ngurah Indraguna Pinatih, M.Sc, SpGK, yang telah memberikan kesempatan kepada penulis untuk menjadi mahasiswa Program Kekhususan Kedokteran Klinik (Combine Degree). Direktur RSUP Sanglah Denpasar, dr. A.A. Sri Saraswati, M.Kes, atas kesempatan dan fasilitas yang diberikan untuk melanjutkan pendidikan di Bagian/ SMF Ilmu Kesehatan Kulit dan Kelamin dan melakukan penelitian di RSUP Sanglah Denpasar.
Pada kesempatan ini penulis juga menyampaikan rasa terima kasih kepada DR. dr. Made Wardhana, SpKK(K), FINSDV, Ketua Program Studi Pendidikan Dokter Spesialis I (KPS PPDS-I) Bagian Ilmu Kesehatan Kulit dan Kelamin Fakultas Kedokteran Universitas Udayana/RSUP Sanglah Denpasar dan penguji, yang telah memberikan kesempatan, bimbingan dan arahan sejak awal sampai akhir pendidikan penulis, Prof. dr. Made Swastika Adiguna, Sp.KK(K), FINSDV, FAADV, Dr. dr. A.A.G.P. Wiraguna, SpKK(K), FINSDV, FAADV dan Dr. dr. I.G.A.A. Praharsini, Sp.KK, FINSDV selaku penguji yang telah memberikan bimbingan dan masukan dalam penyusunan, penyelesaian karya akhir ini. Seluruh guru-guru dan dosen yang telah mengajar dan membimbing penulis mulai dari taman kanak-kanak sampai perguruan tinggi.
Ucapan terima kasih juga penulis sampaikan kepada Laboratorium Analitik Universitas Udayana Denpasar, atas sarana dan prasarana untuk kelancaran penelitian ini. Kepada teman-teman seperjuangan dr. Sayu Widyawati, M.BioMed SpKK, dr. Prima Sanjiwani Saraswati Sudarsa M.BioMed SpKK, dr. N. K. Tuty Armini, M.BioMed SpKK, dr. I D. G. Agung Manik Sudibiadnyana
viii
M.BioMed SpKK, dr. Putu Anindita Maharani, dr. Yulia Trisna Wijaya dan seluruh teman-teman residen lainnya yang tidak bisa penulis sebutkan satu persatu, terima kasih atas kebersamaan dan kerjasamanya dalam suka dan duka selama menempuh pendidikan. Seluruh tenaga paramedis dan non medis di unit rawat jalan dan rawat inap yang telah membantu dan memberikan dukungan sehingga memungkinkan penulis untuk menyelesaikan pendidikan.
Rasa hormat dan sembah bakti juga penulis sampaikan kepada ayah Joenarto dan ibu Sugiyanti, selaku orang tua yang telah mengasuh, membesarkan, memberikan dukungan moril dan materiil yang tiada henti serta tanpa pamrih. Kepada suami dan anak saya tercinta, dr. Fransiskus Christianto Rahardja, M.BioMed SpOG dan Josephine Kayla Christianto, tanpa dukungan, pengorbanan dan motivasi kalian, akan sulit bagi penulis untuk dapat menyelesaikan tesis dan pendidikan ini.
Penulis menyadari sepenuhnya bahwa karya tulis akhir ini sangat jauh dari sempurna. Dengan segala kerendahan hati penulis tetap mohon petunjuk kearah perbaikan sehingga hasil yang tertuang dalam karya akhir ini dapat bermanfaat bagi ilmu kedokteran dan pelayanan kesehatan.
Denpasar, Desember 2015
ix ABSTRAK
KADAR NITRIC OXIDE PLASMA BERKORELASI POSITIF DENGAN
DERAJAT KEPARAHAN PSORIASIS VULGARIS
Psoriasis merupakan penyakit inflamasi kronis pada kulit yang berdampak psikologis dan sosial dengan penyebab yang belum diketahui sampai saat ini.
Nitric Oxide merupakan radikal bebas yang salah satunya diduga berperan dalam patogenesis psoriasis. Nitric Oxide memicu proses penyakit psoriasis melalui peningkatan pelepasan dan kerja Calcitonin Gene-Related Peptide dan substansi P, menginduksi produksi molekul adhesi, hiperproliferasi keratinosit dan vasodilatasi. Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui kadar nitric oxide plasma pada subyek psoriasis vulgaris dengan bukan psoriasis serta korelasi antara kadar
nitric oxide plasma dengan derajat keparahan psoriasis vulgaris.
Penelitian ini merupakan penelitian cross sectional analitik. Pengambilan sampel dengan cara consecutive sampling melibatkan 40 subyek psoriasis vulgaris dan 15 subyek bukan psoriasis yang telah memenuhi kriteria inklusi dan eksklusi. Kadar nitric oxide diambil dari plasma darah vena subyek psoriasis vulgaris dan bukan psoriasis, kemudian diperiksa dengan metode Greiss. Pada saat itu juga dilakukan penilaian derajat keparahan psoriasis berdasarkan skor PASI pada subyek psoriasis vulgaris.
Hasil penelitian menunjukkan bahwa kadar nitric oxide plasma pada subyek psoriasis vulgaris lebih tinggi dari subyek bukan psoriasis serta adanya korelasi positif yang kuat antara kadar nitric oxide plasma dengan derajat keparahan psoriasis vulgaris, dengan nilai koefisien korelasi (r) = 0,705 dan p < 0,001.
Simpulan pada penelitian ini adalah kadar nitric oxide plasma pada subyek psoriasis vulgaris lebih tinggi dibandingkan bukan psoriasis serta terdapat korelasi positif yang kuat antara kadar nitric oxide plasma dengan derajat keparahan psoriasis vulgaris. Perlu dilakukan penelitian lebih lanjut mengenai nitric oxide
sebagai faktor risiko terjadinya psoriasis.
x ABSTRACT
PLASMA NITRIC OXIDE LEVELS ARE POSITIVELY CORRELATED WITH THE SEVERITY OF PSORIASIS VULGARIS
Psoriasis is a chronic inflammatory disease of the skin affects psychological and social impacts with the cause is unknown until today. Nitric Oxide is a free radical that one of them thought to play a role in the pathogenesis of psoriasis. Nitric Oxide triggers psoriasis disease through increased release and action of Calcitonin Gene-Related Peptide and substance P, induces the production of adhesion molecules and hyperproliferation of keratinocytes. Research on the plasma levels of nitric oxide into the severity of psoriasis vulgaris shows varying results. This study aims to determine plasma levels of nitric oxide in subjects with psoriasis vulgaris and without psoriasis as well as the correlation between plasma levels of nitric oxide severity of psoriasis vulgaris.
This study was a cross sectional analytic study. Sampling by means of consecutive sampling involved 40 subjects with psoriasis vulgaris and 15 subjects without psoriasis that had met the inclusion and exclusion criteria. Levels of nitric oxide were taken from venous blood plasma of the subjects with psoriasis and without vulgaris psoriasis, and then they were checked with Greiss method. At the same time, the severity level of psoriasis was assessed by PASI scores in subjects with psoriasis vulgaris.
The results showed that the plasma levels of nitric oxide in the subjects with psoriasis vulgaris were higher than those without psoriasis and there was a strong positive correlation between plasma levels of nitric oxide and the severity of psoriasis vulgaris, with a correlation coefficient (r) = 0.705 and p <0.001.
The conclusions of this research are the plasma levels of nitric oxide in the subject of psoriasis vulgaris were higher than the subjects without psoriasis and there was a strong positive correlation between plasma levels of nitric oxide and the severity level of psoriasis vulgaris. More research about nitric oxide is a risk factor for the occurrence of psoriasis.
xi DAFTAR ISI Halaman SAMPUL DALAM ... i PRASYARAT GELAR... ... ii LEMBAR PERSETUJUAN... iv
PENETAPAN PANITIA PENGUJI ... v
SURAT PERNYATAAN BEBAS PLAGIAT... vi
UCAPAN TERIMA KASIH ... vii
ABSTRAK ... x
ABSTRACT ... xi
DAFTAR ISI ... xii
DAFTAR GAMBAR ... xvi
DAFTAR TABEL ... xvii
DAFTAR SINGKATAN ... xviii
DAFTAR LAMPIRAN ... xxii
BAB I PENDAHULUAN ... 1
1.1 Latar Belakang ... 1
1.2 Rumusan Masalah ... 4
1.3 Tujuan Penelitian ... 5
xii
1.3.2 Tujuan khusus ... 5
1.4 Manfaat Penelitian ... 5
1.4.1 Manfaat teoritis ... 5
1.4.2 Manfaat praktis... 5
BAB II KAJIAN PUSTAKA ... 6
2.1 Psoriasis ... 6 2.1.1 Definisi ... 6 2.1.2 Epidemiologi ... 6 2.1.3 Faktor pencetus ... 7 2.1.4 Patogenesis ……… ... 8 2.1.5 Gambaran klinis ……… ... 13 2.1.6 Gambaran histopatologis ……… ... 18
2.1.7 Diagnosis dan penatalaksanaan ………...……… 19
2.1.8 Psoriasis area and severity index ………..……. 22
2.2 Nitric Oxide ……… ... 23
2.2.1 Tinjauan umum nitric oxide ………..…………. 23
2.2.2 Fungsi nitric oxide pada kulit ……… ... 28
2.2.3 Nitric oxide dan psoriasis ……… ... 30
BAB III KERANGKA BERPIKIR, KONSEP, DAN HIPOTESIS PENELITIAN ... 38
xiii
3.2 Kerangka Konsep ... 40
3.3 Hipotesis Penelitian ... 41
BAB IV METODE PENELITIAN ... 42
4.1 Rancangan Penelitian ... 42
4.2 Lokasi dan Waktu Penelitian ... 43
4.3 Penentuan Sumber Data ... 43
4.3.1 Populasi target ……… ... 43 4.3.2 Populasi terjangkau ……… ... 43 4.3.3 Sampel Penelitian ... 43 4.3.3.1 Kriteria inklusi ... 44 4.3.3.2 Kriteria eksklusi ……… ... 44 4.3.4 Besar sampel ... 45 4.4 Variabel Penelitian ... 46
4.4.1 Klasifikasi dan identifikasi variabel ... 46
4.4.2 Definisi operasional variabel ... 47
4.5 Bahan Penelitian... 51
4.6 Instrumen Penelitian... 51
4.7 Prosedur dan Alur Penelitian ... 52
4.8 Analisa Data ... 57
4.9 Etika Penelitian ……… ... 58
xiv
5.1 Karakteristik Subyek Penelitian Berdasarkan Jenis Kelamin,
Umur, Derajat Keparahan dan Riwayat Keluarga ... 59
5.2 Uji Normalitas Data ... 61
5.3 Kadar NO pada Subyek Psoriasis Vulgaris dengan Bukan Psoriasis………..……….... 61
5.4 Korelasi kadar NO dengan Derajat Keparahan Psoriasis Vulgaris………..………. 63
5.5 Analisis Regresi Linier Hubungan Kadar NO dengan Derajat Keparahan Psoriasis Vulgaris……… ... 64
BAB VI PEMBAHASAN ... 66
6.1 Karakteristik Subyek Penelitian ... 66
6.2 Kadar NO Plasma pada Subyek Psoriasis Vulgaris dengan Bukan Psorisis… ... 69
6.3 Korelasi Kadar NO dengan Derajat Keparahan Psoriasis Vulgaris ... 74
BAB VII SIMPULAN DAN SARAN ... 82
7.1 Simpulan ... 82
7.2 Saran ... 82
DAFTAR PUSTAKA ... 83
xv
DAFTAR GAMBAR
Halaman Gambar 2.1 Protein Utama Yang Dihasilkan Oleh Sel Dendritik
Dan Sel Dendritik Myeloid Tipe Inflamatori, Limfosit Th1, Th17,
Dan Keratinosit Pada Psoriasis ... 9
Gambar 2.2 Model Interaksi Imun Pada Lesi Psoriasis ... . 10
Gambar 2.3 Patogenesis Psoriasis ... ... 11
Gambar 2.4 Peranan Ekspresi NGF Dalam Patogenesis Psoriasis ... 13
Gambar 2.5 Tanda Auspitz Dan Fenomena Koebner ... .... 14
Gambar 2.6 Lesi Klasik Psoriasis ... ... 15
Gambar 2.7 Gambaran Histopatologis Psoriasis ... ... 19
Gambar 2.8 Algoritma Diagnosis Dan Pengobatan Psoriasis ... 19
Gambar 2.9 Efek Dan Kinetik Nitric Oxide Yang Diproduksi Oleh iNOS Dan cNOS ... ... 33
Gambar 2.10 Mekanisme Upregulasi VEGF Oleh NO Dan Hipoksia ... 37
Gambar 3.1 Bagan Kerangka Konsep Penelitian... ... 40
Gambar 4.1 Rancangan Penelitian Cross Sectional ... ... 42
Gambar 5.1 Perbandingan Rerata Kadar Nitric Oxide (NO) Antara Subyek Psoriasis Vulgaris Dengan Bukan Psoriasis Vulgaris ... 63
Gambar 5.2 Korelasi Kadar Nitric Oxide (NO) Dengan Derajat Keparahan Psoriasis Vulgaris ... ... 64
xvi
DAFTAR TABEL
Halaman
Tabel 2.1 Penilaian Persentase Luas Permukaan Tubuh Yang Terkena
Pada Psoriasis Vulgaris ... 22 Tabel 2.2 Penilaian Derajat Keparahan Pada Psoriasis Vulgaris ... 23 Tabel 5.1 Karakteristik Subyek Penelitian ... 60 Tabel 5.2 Hasil Uji Normalitas Data Kadar Nitric Oxide Pada Subyek
Psoriasis Vulgaris Dan Bukan Psoriasis Vulgaris……….. 61 Tabel 5.3 Perbandingan Rerata Kadar Nitric Oxide Antara Subyek
Psoriasis Vulgaris Dengan Bukan Psoriasis ... 62 Tabel 5.4 Korelasi Kadar Nitric Oxide Dengan Derajat Keparahan
Psoriasis Vulgaris ... 64 Tabel 5.5 Hasil Analisis Regresi Kadar Nitric Oxide Dengan Derajat
xvii
DAFTAR SINGKATAN
ACE : Angiotensin Converting Enzym
ACTH : Adrenocorticotropic Hormone
AMP : Antimicrobial Protein
APC : Antigen Presenting Cell
BB-UVB : Broad Band-Ultraviolet B
BCL10 : B-Cell Lymphoma 10
CARD14 : Caspase Recruitment Domain 14
CAT : Catalase
CCL20 : Chemokine-chemokine Ligand 20
CCR6 : Cysteine-cysteine Receptor type 6
CDi : Cell Dendritic Inflammatory
cAMP : Cyclic Adenosine Monophosphate
cGMP : Cyclic Guanosine Monophosphate
CGRP : Calcitonin Gene Related Peptide
CRH : Corticotropin Releasing Hormone
DC : Dendritic Cell
dkk :dan kawan-kawan
ERK 1/2 : Extracelluler Signal Regulator Kinase 1
xviii ERDF : Endhotelium Relaxing Factor
FAD : Flavin Adenine Dinucleotide
FAE : Fumaric Acid Ester
FMN : Flavin Mononucleotide
GC : Guanylate Cyclase
GM-CSF :GranulocyteMacrophage Colony Stimulating Factor
GP : Glutathione Peroxidase
HIF-1 : Hypoxia Inducible Factor 1
HIV : Human Immunodeficiency Virus
HLA-Cw6 : Human Leucocyte Antigen Alel Cw6
HMC : Human Mast Cell
ICAM-1 : Intercellular Adhesion Molecule 1
IL : Interleukin
iNOS : Inducible Nitric Oxide Synthase
JAK : Janus Kinase
KC : Keratinocyte Cell
LCE3C1 : Late Cornified Envelope 3C1
LDL : Low Density Lipoprotein
LMN Cell : Lymphomononuclear Cell
L-NMMA : iNOS Inhibitor-NG Momethyl L Arginine
xix MDA : Malondialdehyde
NADPH :Nicotinamide Adenine Dinucleotide Phosphate
NB-UVB : Narrow Band Ultraviolet B
NFκB : Nuclear Factor Kappa B Cell
NGF : Nerve Growth Factor
NK : Natural Killer
NMDA : N-Methyl D-Aspartate
NO : Nitric Oxide
NOS : Nitric Oxide Synthase
nNOS : Neuronal Nitric Oxide Synthase
NPs : Neuropeptide
PASI : Psoriasis Area and Severity Index
PI3K : Phosphatidylinositol 3-kinase
PKA : Protein Kinase A
PKB : Protein Kinase B
PSORSI : Psoriasis Susceptibility
PUVA : Psoralen plus Ultraviolet A
RANTES :Regulated on Activation Normally T Cell Express and Secreted
RNS : Reactive Nitrogen Species
ROS : Reactive Oxygen Species
xx SAPK : Stress Activated Protein Kinase
SOD : Superoxide Dismutase
SP : Substance P
STAT :Signal Tranducer and Activator of Trancription
TGFβ1 : Tumor Growth Factor Beta 1
TIP-DC : TNF and iNOS Producing Dendritic Cells
Th : T helper
TLR : Toll Like Receptor
TNF α : Tumor Necrosis Factor Alpha
TNFAIP3 : TumorNecrosis Factor Inositol 1,4,5 Triphosphate
UVB : Ultraviolet B
VEC : Vascular Endothelial Cell
VEGF : Vascular Endothelial Growth Factor
VIP : Vasoactive Intestinal Peptide
xxi
DAFTAR LAMPIRAN
Halaman
Lampiran 1 : Ethical Clearance ... 88
Lampiran 2 : Surat Ijin Penelitian ... 89
Lampiran 3 : Penjelasan Dan Form Persetujuan Penelitian ... 90
Lampiran 4 : Formulir Persetujuan Tertulis ... 92
Lampiran 5 : Kuesioner Penelitian ... 93
Lampiran 6 : Lembar Penilaian Psoriasis Area And Severity Index (PASI) .. 98
Lampiran 7 : Data Sampel Penelitian ... 100
Lampiran 8 : Karakteristik Subyek Penelitian Berdasarkan Umur, Derajat Keparahan Dan Riwayat Keluarga.... ... 102
Lampiran 9 : Uji Normalitas Data Kadar NO Berdasarkan Kelompok Psoriasis ... 104
Lampiran 10 : Uji t-independent Data Kadar NO Berdasarkan Kelompok Psoriasis ... 104
Lampiran 11 : Uji Korelasi Pearson Antara Kadar NO Dengan Derajat Keparahan Psoriasis Vulgaris ... 105
Lampiran 12 : Analisis Regresi Linier Kadar NO Dengan Derajat Keparahan Psoriasis Vulgaris ... 105
xxii
Lampiran 14 : Foto Derajat Keparahan Psoriasis Berdasarkan Skor PASI
