دسي يقوذص ذيهض يكضسپ مولع هاگطًاد يطهوصپ يولع هلجه
Journal of Shahid Sadoughi University of Medical Sciences
هرود 32 هراوض ، 1 ييدرورف ، 1231
Vol. 23, No.1, Mar-Apr 2015
:هحفص 1081 - 1931
Pages: 1796-1804
یسررب طابترا
یلپ
مسیفروم C1236T
نژ رم رد MDR1
هب لاتبم ناد
کیتاپویدیا یرورابان نلایگ تیعمج رد
زاًرف صخب جات ،1
يخياطه داهرف
*
،3
يًذه یذيوح يلع ،2
یداه ذوحه یرداهب
1
هذيكچ
ههذقه
ظا سؼث ،یضازضبث ضز يیخٍظ یًاَتبً ،یضٍضبثبً:
12 ـعیهآ ُبه فیطؼت یطیگكیپ ىٍسث مٍاسه یبّ
یه زَق . -P
کی يیئتٍطپَکیلگ
ضز یتظبفح فقً کی ٍ ُسق لَلؾ ظا طضه زاَه جٍطذ تجؾ ِک تؾا ییبكغ ىٍضز ُسٌّز لبقتًا تفبث
یبّ
طیظً ؼبؿح
ِضیث ِث اض بّ
ىغ .زضاز ُسْػ ُبگیبخ ضزMDR1
q21.1
مٍظَهٍطک 7
ظا یکی .تؾا ِتفطگ ضاطق یلپ
نؿیفضَه ىغ ِث طَثطه یبّ
،MDR1
یلپ نؿیفضَه
C1236T
یه ىٍعگا ضز ِک سقبث 12
يیعگیبخ يیویت بث يیظَتیؾ ىآ ضز ِک تؾا ِتفطگ ضاطق یه
زَق یؾضطث ،ِؼلبغه يیا ظا فسّ .
یلپ نؿیفضَه ىغ
.تؾا ىازطه کیتبپَیسیا یضٍضبثبً بثMDR1
شور يسررب
ضز:
زضَه ِؼلبغه يیا -
یسّبق ، تیؾَکَل ظا یهًَغDNA
ىَذ یبّ
136 ٍ کیتبپَیسیا یضٍضبثبً ِث لاتجه زطه 130
زطه
کیٌکت ظا ُزبفتؾا بث .سیزطگ جاطرتؾا نلبؾ
PCR-RFLP
نیعًآ ٍ
EcoO109I
پیتًَغ .سق يییؼت بّ
جياتً
پیتًَغ یًاٍاطف:
یبّ
،CC
ٍCT
تیتطت ِث ضبویث زاطفا ضز TT
12 / 19 ،%
70 / 39 ٍ % 18 / 41 طف ٍ % ا یپیتًَغ یًاٍ
،CC
ٍCT TT
تیتطت ِث نلبؾ زاطفا ضز 30
/ 12 ،%
54 / 61 ٍ % 16 / 26 .زَث %
هجيتً
:یريگ
یٌؼه طبجتضا ُسهآ تؾز ِث حیبتً ؼبؾا طث ضاز
ی يیث یلپ نؿیفضَه ىغ
ُسّبكه ىازطه کیتبپَیسیا یضٍضبثبً ٍMDR1
سق ( 001 / 0 ِک سٌک یه زبٌْكیپ ُسهآ تؾز ِث حیبتً .(p=
تَگیظٍطتّ پیتًَغ ،CT
لابوتحا زضاز یضٍضبثبً طث یتظفبحه طثا (
84 / 0 -
23 / 0 : 95CI
؛%
41 / 0
; ،OR
01 / 0
; .)p
.تؾا مظلا طتگضعث یضبهآ ِؼهبخ کی ضز یؾضطث ،طت قیقز حیبتً ِث یثبیتؾز یاطث ِچطگ
هشاو اه یذيلک ی
،ىازطه کیتبپَیسیا یضٍضبثبً:
-P
،يیئتٍطپَکیلگ یلپ
نؿیفضَه
1 - یلولس یژولویب دشرا یسبنشربک -
،ینیوکت هبگشناد نازیا ،تشر ،نلایگ
2 - کت و یلولس یژولویب هوزگ دبتسا نازیا ،تشر ،نلایگ هبگشناد ،ینیو
3 - یراردا یربجم و هیلک یحازج هوزگ ربیشناد -
گشناد ،یلسبنت نازیا ،تشر ،نلایگ ینبمرد یتشادهب تبمدخ و یکشزپ مولع هب
4 - گشناد ،یسبنش تفبب هوزگ ربیشناد یتشادهب تبمدخ و یکشزپ مولع هب
نازیا ،تشر ،نلایگ ینبمرد
:نفلت ؛)لوئسم هدنسیون(*
11113331110 :یکینوزتکلا تسپ ،
:تفبیرد خیربت 25
/ 4 / 1313 :شزیذپ خیربت
20 / 1 / 1313
ف ر صخب جات زاً
ىاراكوه و
1797
ههذقه ـعیهآ لبؾ کی ظا سؼث یضازضبث ضز یًاَتبً ،یضٍضبثبً
یبّ
یه فیطؼت یطیگكیپ ىٍسث مٍاسه زَق
( 1 ) . للاتذا کی یضٍضبثبً
یلهبػسٌچ یًبْخ حغؾ ضز ِک تؾا
10 بت 15 جٍظ سنضز اض بّ
یه لهبق زَق
لهبػ ٍ 50 یضٍضبثبً ظا % ىازطه ِث طَثطه بّ
تؾا ( 2 ) ىبْخ تیؼوخ ضز طضبح لبح ضز . 72400000
طفً
تیؼوخ يیا ظا ٍ سٌتؿّ ضٍضبثبً
، 40 طفً ىَیلیه لبجًز ِث
تجقاطه ضز یضٍضبثبً عَیق .سٌتؿّ یضٍضبثبً یکقعپ یبّ
تؾا طتكیث ِؼؾَت لبح ضز یبّضَكک (
4
، 3 ).
-P
يیئتٍطپَکیلگ
(P-gp: P-glycoprotein)
، کی
لبقتًا ییبكغ ىٍضز ُسٌّز یلَکلَه ىظٍ بث
170 ىَتلازَلیک
تؾا ؾ ظا طضه زاَه جٍطذ تجؾ ِک فقً کی ٍ ُسق لَل
تفبث ضز یتظبفح ییبّ
.زضاز ُسْػ ِث اض بّ ِضیث طیظً
،P-gp
ىغ لَهحه
ِک تؾا MDR1
ظا َضػ يیلٍا ُزاًَبذ
ATP Binding Cassette)
)ABC:
یه سقبث ( 5 ).
ىغ ِثMDR1
ییٍضازسٌچ تهٍبقه ىغ ىاٌَػ
(Multidrug resistance gene)
یه ِتذبٌق
َضػ يیلٍا ىغ يیا .زَق
ُزاًَبذ ظا ىغ .تؾاABC
فرث یٍض طثMDR1 q21.1
مٍظَهٍطک ظا 7
ٍ ُسق غقاٍ
لَهحه
ىآ یٌیئتٍطپ -P
يیئتٍطپ َگیلگ
(P-gp: P-glycoprotein)
یه سقبث ( 6 ).
یه ىبكً تبؼلبغه ِک سّز
لَلؾ طتكیث ضز P-gp
ٍ بّ
تفبث یه ىبیث يییبپ حغؾ ضز بّ
تفبث ظا یضؼث ضز بها زَق بّ
فن یضبده ،ؼاطکًبپ یضبده ،ُزٍض ،ىَلک طیظً
ٍ یٍاط
ِلَل
،ِیلک لبویؿکٍطپ یبّ
لبًضزآ زسغ طً لثهسیلَت ُبگتؾز ٍ
طیظً
لَلؾ لَلؾ ٍ گیسیل یبّ
لَتطؾ یبّ
ی طتكیث ىآ ىبیث
ىبیث يیاطثبٌث .تؾا لَلؾ ضز P-gp
غفز ثػبث لبیلت یپا یبّ
سق سّاَذ لَلؾ ظا سئاظ زاَه (
7 .) ظا تظبفح ضز P-gp
لَلؾ بّ
کیتَیثًَظ ظا ،ِضیث کیتبهَؾ ی ٍ زضاز فقً بّ
ضَهت یه زَق ىبیث فّبک ، تیؾآ لبوتحا ِضیث تفبث ضز P-gp
یه ٍ ُزاز فیاعفا اض یتفبث ىازطه ضز یضٍضبثبً زبدیا ضز سًاَت
ه ؤ سقبث طث . زطکلوػ ٍ ىبیث ضز طییغت ،ةصخ طییغت ضز P-gp
ىآ ییٍضاز یاطتؿثَؾ غفز ٍ یتفبث ـطتؿگ ،ییبوؾلاپ تظلغ ت ضز عٌَت .تقاز سّاَذ طثا ىغ یسیتَئلکًَ یلاَ
یهP-gp
سًاَت طث
زطکلوػ ٍ ىبیث طثا ىآ
ِتقاز سقبث ( 8 .)
ظا فیث 30
یلپ یسیتَئلکًَ کت نؿیفضَه
(SNP: Single Nucleotide Polymorphism)
ىغ یلاَت ضز
(تؾا ُسق تفبی MDR1
9 .) يیا یًاٍاطف ضز تٍبفت
یلپ نؿیفضَه تیؼوخ ضز بّ
ُسیز فلتره یبّ
یه زَق ( 10 ) ٍ ظا
يیطتوْه یه بّSNP
ِث ىاَت یلپ نؿیفضَه
C3436T
ىٍعگا ضز
26 ،
G2677T/A
ىٍعگا ضز 21
ٍ
C1236T
ىٍعگا ضز 12
ُضبقا
زطک ( 11
، 9 ).
یلپ نؿیفضَه
C1236T
اض يیئتٍطپ زطکلوػ بی ىبیث طییغت
یه ىبكً
سّز ( 12 ) یه ىبكً تبؼلبغه یفطع ظا يیا ِک سّز
یضاسیبپ یٍض طثSNP
تmRNA
أ تبؼلبغه .زضاسً یطیث زاز ىبكً
ِک یلپ نؿیفضَه يیظَتیؾ یلآ ظبث لیسجت تخَه ِیحبً يیا ضز
ىٍسک ٍ ُسق يیویت ِث ىٍسک ِث اض GGC
تیؼقَه ضز GGT
412 یه طییغت سک اض يیؿیلاگ ٌِیهآ سیؾا بًْآ یٍز طّ ِک سّز
یه سٌٌک
(rs1128503 | Gly412Gly)
( 13 ) ، یه طییغت يیا سًاَت
ىبیث حغؾ ضز .سّز فّبک اض ىآ ىبیث ٍ ِتقاصگ طثا ىغ لَهحه
ِدیتً ضز ىبیث فّبک يیا
،P-gp
لَلؾ بّ
ضز طتكیث تفبث ٍ
تیؾآ وطؼه یه ضاطق مَوؾ ظا یقبً یبّ
ِث لاتثا ىبکها ٍ سًطیگ
یضبویث سّاَذ طتكیث یضٍضبثبً بی ٍ ىبعطؾ طیظً فلتره یبّ
سق ( 14 ).
يیث طبجتضا یلپ
نؿیفضَه ىغ
یضٍضبثبً ٍ MDR1
ظؾَت ىبتؿْل تیؼوخ ضز ىازطه
Droydzik
ضز ىاضبکوّ ٍ
لبؾ 2009 یزلایه تأ سق سیی . یؾضطث قیقحت يیا ظا فسّ
يیث طبجتضا یلپ
نؿیفضَه
C1236T
ىغ یضٍضبثبً ٍ MDR1
ىازطه ضز کیتپَیسیا ىلایگ ىبتؾا تیؼوخ ضز
.تؾا
شور يسررب ،فیبهظآ مبدًا تْخ طث کیتبپَیسیا یضٍضبثبً ِث لاتجه زاطفا
،یکیعیف تبٌیبؼه طیظً یضٍضبثبً میركت تبكیبهظآ ؼبؾا یههرت تبكیبهظآ ٍ یٌه غیبه یؾضطث ٍ ماطگَتبهطپؾا فیبهظآ ىبهضز فرث یضبکوّ بث ٍ تؿیغَلٍضا کقعپ ظؾَت ُسق مبدًا ظا یًَذ ًَِوً ٍ یفطؼه تقض یاطّعلا ىبتؾضبویث یضٍضبثبً
136
ه زطه زضَه ًَِوً لقاسح ؼبؾا طث کیتبپَیسیا یضٍضبثبً ِث لاتج
قیقحت طیظً ،ِؼلبغه زضَه ِثبكه تلابقه ضز ظبیً
Cizmarikova
1798 يلپ طابترا يسررب نسيفروه
C1236T ىش
ردMDR1 ...
ىاضبکوّ ٍ سق ِیْت
( 15 ) .
ًَِوً طگیز یَؾ ظا ظا یًَذ یبّ
130 یضبکوّ بث ،سّبق ٍُطگ ىاٌَػ ِث ضٍضبث نلبؾ زطه
غوخ تقض یظاض ُبگكیبهظآ .سیزطگ یضٍآ
ٌؾ ُزٍسحه طّ ضز ی
ٍطگ ٍز
ُ
ِؼلبغه زضَه
، يیث 25 بت 40 يتفطگ تْخ ٍ زَث لبؾ
ًَِوً
ىَذ
،
ِهبٌكؾطپ ِتفطگ ىاضبویث ظا یجتک ِهبً تیبضض ٍ
ًَِوً ،ىسق ِترل ظا یطیگَلخ ضَظٌه ِث .سق ىَذ یبّ
ندح ِث
3 یلیه
،طتیل
ِلَل ىٍضز ِث ِتكغآ یبّ
( EDTA EDTA
Coated
ِلَل ٍ ُطیذش ) سًسق لقتٌه لبچری ِث ًَِوً یٍبح یبّ
جاطرتؾا تْخ یسؼث لحاطه ضز بت ضاطق ُزبفتؾا زضَه DNA
.سًطیگ جاطرتؾا تْخ
ًَِوً ظاDNA
تیک ظا ُسق ِیْت ىَذ یبّ
جاطرتؾا
Gpp-Solution
ُزبفتؾا ىبٍّػپ ىغ تکطق لَهحه
سق یؾضطث ظا سؼث . ضبویث ٍ نلبؾ زاطفا ظا ُسق جاطرتؾا DNA
ظضبگآ لغ ظؾَت 1
%
،
ُطیدًظ فٌکاٍ
ظاطویلپ یا
(PCR)
ظؾَت ِؼلبغه زضَه یلاَت یاطث ُسق یحاطع طویاطپ
تفطگ تضَن ٍ
ُزبفتؾا زضَه نیعًآ ضز
فرث يیا یػًَ
ٍ ُزَث ظاطویلپ Taq
فٌکاٍ ضز ُزبفتؾا زضَه یبهز ِث تجؿً ییلابث تهٍبقه
PCR
زضاز ظا لنبح تلاَهحه تیفیک یؾضطث ضَظٌه ِث . لغ ظا ،PCR
ظضبگآ 2 سق ُزبفتؾا % .
ُبگتؾز فٌکاٍ ِهبًطث ُبگتؾز ضزPCR
Bio Rad
:زَث تضَن يیا ِث 5
یبهز ضز ِقیقز 94
ِخضز
یتًبؾ زاطگ ،ِیلٍا یظبؾ تقطؾاٍ یاطث ؽپؾ
35 ییبهز لکیؾ
لهبق یظبؾ تقطؾاٍ
94 یتًبؾ ِخضز زاطگ
تسه ِث 30 یًبث ،ِ
طویاطپ لبهتا 58
یتًبؾ ِخضز زاطگ
تسه ِث 35 عتٌؾ ٍ ِیًبث
طویاطپ 72 یتًبؾ ِخضز زاطگ
تسه ِث 45 ضز .تفطگ مبدًا ِیًبث
تیبًْ
5 یبهز ضز ِقیقز 72
یتًبؾ ِخضز زاطگ
لیوکت یاطث
چ ِذط .سًبه یقبث یًبیبپ عتٌؾ ٍPCR
ُزبفتؾا زضَه یبّطویاطپ
لٍسخ ضز ـٍض يیا ضز 1
.تؾا ُسهآ
لٍسخ 1 یلاَت : ىغ طیثکت یاطث ِتفض ضبک ِث طویاطپ یبّ
MDR1
رويارپ يلاوت
(5´→3´) لوط
بور یاهد (nt) (oC)
یاوتحه (GC ذصرد )
Forward AATGTTCACTTCAGTTACCCAT
22 3
/ 57 4
/ 36
Reverse CCACACCAATGATTTCCCGTA
21 4
/ 56 6
/ 47
مبدًا یاطث
RFLP: Restriction Fragment Length
Polymorphism)
) لَهحه ، نیعًآ تضٍبده ضز PCR
EcoO109I
ظبتٌهطف تکطق(
- ىبولآ ) ظا سؼث ٍ تفطگ ضاطق 2
لَهحه ِک تػبؾ ،سًسق ِثَکًا طثلاازٍسحه نیعًآ بث PCR
ث تلاَهحه ؽپؾ ِ
تؾز ظضبگآ لغ یٍض ُسهآ 2
تفطگ ضاطق % .
ضَضح آ لل نیعًآ یاطث ـطث ُبگیبخ کی زبدیا تجؾ C
EcoO109I
زبدیا یه زَق ُسق طیثکت ِؼغق طگا ِک یلبح ضز ،
للا یاضاز ٍ زٍض یه يیث ظا نیعًآ ییبؾبٌق ُبگیبخ ،سقبث T
یوً تضَن یقطث ِؼغق اصل ،زطیگ
519 bp
یقبث ُزضَرً تؾز
یه پیتًَغ عًَ ِؾ يیاطثبٌث .سًبه تَگیظَوّ
تَگیظٍطتّ ،CC
تَگیظَوّ ٍ CT
َخٍ TT
ز زضاز پیتًَغ زَخٍ تضَن ضز .
تَگیظَوّ
سًبث ٍزCC
219bp
ٍ 300bp
زبدیا یه زَق ضز ٍ
تَگیظٍطتّ پیتًَغ ضَضح سًبث ِؾCT
219bp
، 300bp
ٍ
bp
519 یه تؾز ِث سیآ
تَگیظَوّ ٍ ، سًبث کی بٌْتTT
519 bp
زضاز .
ُزاز
ّ غوخ یب یضٍآ ظا ُزبفتؾا بث ُسق ضاعفا مطً
MedCalc
ِرؿً
12.1 لیلحت ٍ ِیعدت یًاٍاطف .سق
یبّ
یللآ
ٍ ضز یپیتًَغ
ٍ ضبویث ٍُطگ ٍز طّ
ه لطتٌک
ِؿیبق تٍبفت يییؼت تْخ .سیزطگ
ٍز يیث یپیتًَغ ىَهظآ ظا لطتٌک ٍ ضبویث تیؼوخ
یضبهآ یبّ
(χ2)
Chi-Square
ىَهظآ ظبیً تضَن ضز ٍ
OR: Odds Ratio)
)
.سیزطگ ُزبفتؾا جياتً
يیث ظا ِک زاز ىبكً تبكیبهظآ حیبتً
136 ،ضبویث زطه 61
/ 0
آ لل ٍT
39 / 0 آ لل يیث ضز ٍC
130 ،نلبؾ زطه 57
/ 0 آ لل ٍT
43 / 0 للا یه C
سقبث یع . لیلحت ٍ ِیعدت ِث طَثطه یضبهآ
یًاٍاطف یللآ ىغ ضاسقهMDR1
χ2
ٍ تیتطت ِثP
765 / 0 ٍ 38 / 0
ف ر صخب جات زاً
ىاراكوه و
1799
تٍبفت .سهآ تؾز ِث یٌؼه
یًاٍاطف ضز ضاز یللآ
ٍز يیث MDR1
ٍطگ
ٍ ضبویث ُ ( سكً ُسّبكه لطتٌک
38 / 0
; .)p
ًَِوً
ظا یا حیبتً
ظا لنبح
PCR-RFLP
ظضبگآ لغ یٍض طث 2
لکق ضز % 1
ُزضٍآ
.تؾا ُسق ىبیه ظا یپیتًَغ یًاٍاطف بث ِغثاض ضز 136
،ضبویث زطه 56
طفً
( 18 / 41 پیتًَغ یاضاز )%
،TT
54 ( طفً
70 / 39 پیتًَغ یاضاز )%
ٍ CT
26 ( طفً
12 / 19 پیتًَغ یاضاز )%
ٍُطگ ضز ٍ سًزَث CC
لطتٌک 34 ( طفً
16 / 26 پیتًَغ یاضاز )%
،TT
80 ( طفً
54 / 61 )%
پیتًَغ یاضاز ٍ CT
16 ( طفً
30 / 12 پیتًَغ یاضاز )%
CC
مطً ظا ُزبفتؾا بث .سًزَث ضاعفا
MedCalc
ِرؿً ( 1
/ 12 )
675 / 12
χ2 ; ٍ 0018 / 0
; یؾضطث ضَظٌه ِث .سهآ تؾز ِث P
یبّ
قیقز لٍسخ( سق ُزبفتؾا یجیکطت عیلبًآ ىَهظآ ظا طت 2
.)
لٍسخ ِث ِخَت بث 2
یه ، تَگیظٍطتّ پیتًَغ ِک تفبیضز ىاَت
( زضاز یضٍضبثبً طث یتظفبحه طثا ،CT
5 / 61 ضز نلبؾ زاطفا ضز %
لثبقه 7 / 39 )ضٍضبثبً زاطفا ضز % (
84 / 0 - 23 / 0 : 95 CI
% ؛
41 / 0
; ،OR
01 / 0
; .)p
لکق 1 تلاَهحه ظضبگآ لغ یٍضRFLP
2
%
فیزض فیزض .تؾا طکضبه یلَکلَه ىظٍ ُسٌّز ىبكًM یبّ
1 ٍ 2 پیتًَغ ِث طَثطه فیزض ،TT
یبّ
3
ٍ 4 پیتًَغ ِث طَثطه یبّ فیزض ٍCC
5 ٍ 6 طَثطه
پیتًَغ ِث .تؾاCT
لٍسخ 2 ؽًبق تجؿً ِؿیبقه : تَگیظٍطتّ ٍُطگ ٍز ضزOR
تَگیظَوّ ٍCT TT
P-Value OR (95%CI)
- 1(ref) CC
0156 /
0 0/4154 )0/238-0/8466( CT
9721 /
0 1/0136 )0/6647-2/1557( TT
1305 /
0 0/5938 )0/3021-1/167( CT+TT/CC
ثحب ،یضٍضبثبً
ـعیهآ لبؾ کی ظا سؼث یضازضبث ضز یًاَتبً
یبّ
یه فیطؼت یطیگَلخ ىٍسث مٍاسه یؿٌخ زَق
( 1 .) طها ُظٍ
جٍظ ظا نكق کی لکكه یضٍضبثبً
تبؼلبغه يیطتسیسخ ٍ تؾبّ
لهبػ ِک تؾا ىآ ظا یکبح 50
نضز ـ یضٍضبثبً ظا س ه بّ
ـ ِث طَثط
یه ىازطه سقبث
( 2 .)
نتؿیؾ ِلوخ ظا ،ىسث ظا فرث طّ ِکٌیا یاطث یلک ضَع ِث
1800 يلپ طابترا يسررب نسيفروه
C1236T ىش
ردMDR1 ...
زَخٍ ،سّز مبدًا اض زَذ سهآضبک تیلبؼف سًاَتث یلثه سیلَت ظا یفبک تیبوح ٍ تؾبٌه ظیاطق لَلؾ
بّ
تفبث ٍ .تؾا مظلا بّ
تیؾآ ٍ طضه زاَه ىاعیه ِک یتضَن ضز ،لبذ ضَع ِث ضز ىبؾض
فاطعا لَلؾ بّ
ا یلثه سیلَت ماسًا ٍ ِضیث ی لبوتحا ،سثبی فیاعف
.تفبی سّاَذ فیاعفا عیً یضٍضبثبً ِث لاتثا -P
،يیئتٍطپَکیلگ
ىغ لَهحه ضز ِک تؾا ییبكغ ىٍضز پوپ کی ،MDR1
تفبث یبّ
ِضیث ِلوخ ظا ؼبؿح سیلَت بّ
یه زَق جضبذ بث ٍ
تفآ ،مَوؾ سًٌبه طضه زاَه ىزطک فک
ظا بٍّضاز ظا یذطث ٍ بّ
یه تیبوح تفبث ظا ،لَلؾ .سٌک
ىبیث فّبک -P
يیئتٍطپَکیلگ
یه تیؾآ طغذ سًاَت .سّز فیاعفا ِضیث تفبث ضز اض یغیحه یبّ
يیث طبجتضا یؾضطث ؼبؾا يیوّ طث یلپ
نؿیفضَه ىغ یبّ
ضٍضبثبً ٍMDR1
(سقبث تیوّا عئبح سًاَت یه ىازطه ی 16
.)
ٍُطگ ظا ُسٌّز لبقتًا يیلٍا MDR1
یاطث ِک تؾبّ ABC
ِث زَذ تیلبؼف مبدًا ،ىآ ظا طیغ ِث .تؾا ِتؿثاٍATP
47 َضػ
ٍُطگ ظا طگیز تؾا ُسق ِتذبٌق یًبؿًا مًَغ ضز بّ ABC
( 17 .)
ىغ ىٍضز ُسٌّز لبقتًا کی ،)ییٍضاز سٌچ تهٍبقه ىغ(MDR1
ىآ یٌیئتٍطپ لَهحه ٍ ُزَث ییبكغ
P-glycoprotein
ِک تؾا
ییبوؾلاپ یبكغ ىٍضز ظا اض بّسیتپپ ٍ ةَفٍضسیّ یبٍّضاز عاًَا ِث یه لبقتًا ىآ ىٍطیث یگتقبجًا ظا ٍ سّز
مَوؾ ، ىبعطؾ زاَه اظ
تیلَثبته ٍ یه یطیگَلخ لَلؾ ضز بّ
ىاعیه ِک یتضَن ضز .سیبوً
تیؾآ ،سثبی فّبک فلتره لیلاز ِث لَهحه يیا سیلَت یطیصپ
لَلؾ بّ
زاَه ِث تجؿً
یوؾ تفبی سّاَذ فیاعفا (
18 .)
P-glycoprotein
ىازطه یبّ ِضیث ضز لبذ ضَع ِث ىٍضز ،
لَلؾ بّ
يهَل یلبیلتٍسًا ی ،
لَلؾ بّ
یبّغبفٍطکبه ،گیسیل ی
ٍ ِضیث لَلؾ
بّ
تیؼوخ ضز یلٍ سًضاز زَخٍ یلَتطؾ ی
لَلؾ بّ
يیاطثبٌث .سًا ُسكً ُسّبكه یزبیٌث ی تظبفح ضزP-gp
ظا لَلؾ بّ
کیتَیثًَظ ظا کیتبهَؾ ی زضاز فقً بّ
( 8 ) تبؼلبغه .
ىبكً
یه ظا فیث ِک سّز 30
یسیتَئلکًَ کت فْخ
(SNPs)
یه ىغ ضز سًاَت تیؼقَه ضز یًبؿًاMDR1
سّز خض فلتره یبّ
ت بًْآ طتكیث ِک أ
سٌّاَرً ىغ لَهحه زطکلوػ ضز یطیث
تقاز ( 18 .) یلپ نؿیفضَه
C1236T
زطکلوػ بی ىبیث طییغت
یه ىبكً اض يیئتٍطپ سّز
( 12 یه ىبكً تبؼلبغه یفطع ظا ) سّز
يیا ِک یضاسیبپ یٍض طث SNP
تmRNA
أ تبؼلبغه .زضاسً یطیث ِک زاز ىبكً
یلپ نؿیفضَه یلآ ظبث لیسجت تخَه ِیحبً يیا ضز
ىٍسک ٍ ُسق يیویت ِث يیظَتیؾ ىٍسک ِث اضGGC
ضز GGT
تیؼقَه 412
یه طییغت ٌِیهآ سیؾا بًْآ یٍز طّ ِک سّز
یه سک اض يیؿیلاگ سٌٌک
(rs1128503 | Gly412Gly)
ث يیا ب
طییغت لیلز ِث لبح یللآ
تَگیظٍطتّ مطف ِث ِث طییغت بی ٍ CT
لَوؼهطیغ تَگیظَوّ تلبح یه TT
غؾ ضز سًاَت ىبیث ح
زَق زبدیا طییغت يیئتٍطپ (
13 ).
قیقحت يیا ضز ،
136 ٍ کیتبپَیسیا یضٍضبثبً ِث لاتجه زطه
130 ضٍضبث نلبؾ زطه یاطث
یلپ نؿیفضَه ىغ
زضَه MDR1
ضاطق یؾضطث .سٌتفطگ
اٍاطف ضبویث زاطفا يیث ضز یپیتًَغ یً
( 12 / 19
% ) ( ،CC
70 / 39 )%
( ،CT
18 / 41 )%
ٍ TT
یًاٍاطف
( تضَن ِث نلبؾ زاطفا يیث ضز یپیتًَغ 30
/ 12 )%
،CC
( 53 / 61 )%
( ٍCT
15 / 26 )%
.سق ُسّبكهTT
ث حیبتً ؼبؾا طث ِ
یٌؼه یعبجتضا ،ُسهآ تؾز يیث ضاز
یلپ نؿیفضَه ىغ
ٍ MDR1
سق ُسّبكه ىازطه کیتبپَیسیا یضٍضبثبً
( 001 / 0 .(p=
ىغ طبجتضا ٌِیهظ ضز یتٍبفته تبؼلبغه بث MDR1
یضبویث .تؾا ُسق مبدًا فلتره یبّ
Balcerczak
ىاضبکوّ ٍ
ِؼلبغه ضز یا
ىغ ىبیث اض لبتکضَلک ىبعطؾ ٍ MDR1
ضز
ىبتؿْل تیؼوخ ز ضاطق ِؼلبغه زضَه
زا ٍ سً
سًزاز ىبكً
طییغت ِک
ضز آ لل یبّ
یلپ نؿیفضَه
C >T 1236
یه زبدیا ٌِیهظ سًاَت
سٌک زبدیا اض لبتکضَلک ىبعطؾ (
19 ).
ىاضبکوّ ٍ Yang
عیً
يیث طبجتضا زَخٍ
یلپ نؿیفضَه ىغ
ِث لاتثا طغذ ٍ MDR1
يیچ تیؼوخ ضز سجک لبعطؾ سًزاز ىبكً
( 20 ) يیٌچوّ . ٍ Hu
ىاضبکوّ
یٌؼه طبجتضا زَخٍ سٌتؿًاَت يیث ضاز
یلپ نؿیفضَه ىغ
يیچ ضز اض ٌِیؾ ىبعطؾ ٍ MDR1
سٌّز ىبكً
( 21 ).
تبؼلبغه
ظؾَت ىاطیا ضز یْثبكه
Tatari
ضبکوّ ٍ ا ى ِک سق مبدًا زَخٍ
يیث طبجتضا یلپ
نؿیفضَه
C3435T
ىغ ٌِیؾ ىبعطؾ ٍMDR1
ت اض أ یه سیی سٌک ( 22 )
،يیا طث ٍُلاػ .
Kato
ىاضبکوّ ٍ طبجتضا
یٌؼه يیث یضاز یلپ
نؿیفضَه
C>T 1236
ىغ دؾبپ ٍ MDR1
تیؼوخ ضز اض یگزطؿفا ىبهضز تْخ يیتیؿکٍضبپ ِث یٌیلبث سًزاز ىبكً يیچ (
23 ) . ضَكک ضز عیً یتٍبفته تبؼلبغه یبّ
یٌؼه طبجتضا ٍ ِتفطگ تضَن فلتره بث ضَکصه ىغ يیث یضاز
یضبویث تبكیبهظآ ؼبؾا طث .تؾا ُسكً تفبی ِؼلبغه زضَه یبّ
ف ر صخب جات زاً
ىاراكوه و
1801
Oostenbrug
ىاضبکوّ ٍ یٌؼه طبجتضا
يیث یضاز یلپ
نؿیفضَه
ىغ یضبویث ٍ MDR1
ُزٍض ةبْتلا تفبی سٌلّ تیؼوخ ضز
سكً
( 24 ) . اضبکوّ ٍTan
ى ،ضَپبگٌؾ تیؼوخ ضز ِک سًزاز ىبكً
یٌؼه طبجتضا ىغ يیث یضاز
زَخٍ ىَؿٌیکضبپ یضبویث ٍMDR1
زضاسً
( 25 .) يیث طبجتضا یلپ
نؿیفضَه ىغ
یضٍضبثبً ٍ MDR1
ظؾَت ،ىبتؿْل تیؼوخ ضز ىازطه
Droydzik
ىاضبکوّ ٍ سییأت
سق ( 18 ).
هجيتً
یريگ ىغ ىبیث ضز طییغت تیؾبؿح سًاَت یه MDR1
لَلؾ بّ
اض
تیؾآ ٍ طضه زاَه ِث تجؿً
يیاطثبٌث .سّز طییغت یتفبث یبّ
ِدیتً
یطیگ یه زَق ىغ ِک ضز کیتبپَیسیا یضٍضبثبً بث MDR1
زضاز طبجتضا ىازطه (
001 / 0 ىَهظآ ؼبؾا طث(p=
،ُسق مبدًاOR
یه تَگیظٍطتّ پیتًَغ ِک تفبیضز ىاَت طث یتظفبحه طثا ،CT
( زضاز یضٍضبثبً
5 / 61 لثبقه ضز نلبؾ زاطفا ضز % 7
/ 39 زاطفا ضز %
)ضٍضبثبً
( 84 / 0 - 23 / 0 : 95CI
؛%
41 / 0
; ،OR
01 / 0
; .)p
حیبتً يیا
تفبیضز تْخ ٍ ُزَث زٍسحه تیؼوخ کی یؾضطث ِث طَثطه یؼغق حیبتً
،يیا طث ٍُلاػ .تؾا یضبهآ ِؼهبخ فیاعفا سٌهظبیً طت
یه یغیحه لهاَػ ٍ ییبیفاطغخ تیؼقَه ،زاػً ،يؾ ضز سًاَت
.سقبث ضاصگطثا ُسهآ تؾز ِث حیبتً
یراسگساپس نلبؾ ظیحه ىزضٍآ نّاطف یاطث ىلایگ ُبگكًاز ظا طکكت بث
ٍ
یبهظآ لهبک ك
ؼبپؾ بث ٍ سٌوقظضا قیقحت يیا مبدًا تْخ یّبگ
بث ًِبویون ِک یزاطفا مبوت ٍ تقض یاطّعلا ىبتؾضبویث ظا ىاٍطف سیها .سًزطک یضبی فٍّػپ يیا مبدًا ضز اض به زَذ ىَذ یاسّا .زَق لنبح طتزٍظ ِچ طّ ضٍضبثبً عیعػ ىاضبویث یزَجْث بت تؾا
References:
1- Purvis K, Christiansen E. Male infertility: current concepts. Ann Med 1992; 24(4): 259-72.
2- Poongothai JENS, Gopenath TS, Manonayaki S. Genetics of human male infertility. Singapore Med J 2009;
50(4): 336.
3- Vayena E, Rowe PJ, Peterson HB. Assisted reproductive technology in developing countries: why should we care? Fertility and Sterility 2002; 78(1): 13-15.
4- Olooto WE. Infertility in male; risk factors, causes and management-a review. J Microbiol Biotechnol Res 2012; 2(4): 641-45.
5- Croop JM. P-glycoprotein structure and evolutionary homologies. Cytotechnology 1993; 12(1-3): 1-32.
6- Tainton KM, Smyth MJ, Jackson JT, Tanner JE, Cerruti L, Jane SM, et al. Mutational analysis of P- glycoprotein: suppression of caspase activation in the absence of ATP-dependent drug efflux. Cell Death Differ 2004; 11(9): 1028-37.
7- Sharom FJ, Yu X, Lu P, Liu R, Chu JW, Szabó K, et al. Interaction of the P-glycoprotein multidrug transporter (MDR1) with high affinity peptide chemosensitizers in isolated membranes, reconstituted systems, and intact cells. Biochem Pharmacol 1999; 58(4): 571-86.
8- Tanabe M, Ieiri I, Nagata N, Inoue K, Ito S, Kanamori Y, et al. Expression of P-glycoprotein in human placenta: relation to genetic polymorphism of the multidrug resistance (MDR)-1 gene. J Pharmacol Exp Ther 2001; 297(3): 1137-43.
1802 يلپ طابترا يسررب نسيفروه
C1236T ىش
ردMDR1 ...
9- Marzolini C, Paus E, Buclin T, Kim RB. Polymorphisms in Human MDR1 (P-glycoprotein): Recent Advances and Clinical Relevance&ast. Clin Pharmacol Ther 2004; 75(1): 13-33.
10- Chelule PK, Gordon M, Palanee Th, Page T, Mosam A, Coovadia HM, et al. MDR1 and CYP3A4 polymorphisms among African, Indian, and white populations in KwaZulu-Natal, South Africa. Clin Pharmacol Ther 2003; 74(2): 195-96.
11- Illmer T, Schuler US, Thiede C, Schwarz UI, Kim RB, Gotthard S, et al. MDR1 gene polymorphisms affect therapy outcome in acute myeloid leukemia patients. Cancer Res 2002; 62(17): 4955-62.
12- Sakurai A, Onishi Y, Hirano H, Seigneuret M, Obanayama K, Kim G, etal. Quantitative structure-activity relationship analysis and molecular dynamics simulation to functionally validate nonsynonymous polymorphisms of human ABC transporter ABCB1 (P-glycoprotein/MDR1). Biochemistry 2007; 46(26): 7678-93.
13- Kimchi-Sarfaty C, Marple AH, Shinar S, Kimchi AM, Scavo D, Roma MI, et al. Ethnicity-related polymorphisms and haplotypes in the human ABCB1 gene. Pharmacogenomics 2007; 8(1): 29-39.
14- Wang D, Johnson AD, Papp AC, Kroetz DL, Sadée W. Multidrug resistance polypeptide 1 (MDR1, ABCB1) variant 3435C> T affects mRNA stability. Pharmacogenetics Genomics 2005; 15(10): 693-704.
15- Cizmarikova M, Podracka L, Klimcakova L, Habalova V, Boor A, Mojzis J, et al. MDR1 Polymorphisms and Idiopathic Nephrotic Syndrome in Slovak Children: Preliminary Results. Med Sci Monit 2015; 21: 59-68.
16- Sharom FJ, Didiodato G, Yu X, Ashbourne KJ. Interaction of the P-glycoprotein multidrug transporter with peptides and ionophores. J Biol Chem 1995; 270(17): 10334-41.
17- Sharom FJ. ABC multidrug transporters: structure, function and role in chemoresistance. Pharmacogenomics 2008; 9(1): 105-27.
18- Droydzik M, Stefankiewicz J, Kurzawa R, Górnik W, Baczkowski T, Kurzawski M. Association of the MDR1 (ABCB1) gene 3435C> T polymorphism with male infertility. Pharmacol Rep 2009; 61(4): 690-96.
19- Balcerczak E, Panczyk M, Piaskowski S, Pasz-Walczak G, Sałagacka A, Mirowski M. ABCB1/MDR1 gene polymorphisms as a prognostic factor in colorectal cancer. Int J Colorectal Dis 2010; 25(10): 1167-76.
20- Yang D, Zhou F, Wang X, Gao H, Li G, Xue M. Association analysis between MDR1 gene polymorphisms and risk of hepatocellular carcinoma in Chinese population. Biomarkers 2013; 18(3): 236-41.
21- Hu Y, Wang J, Tao H, Wang H, Zhang X, Cheng Y, Li R. Association analysis between MDR1 genetic variant and breast cancer risk factors in Chinese Han population. Med Oncol 2013; 30(3): 1-5.
22- Tatari F, Salek R, Mosaffa F, Khedri A, Behravan J. Association of C3435T single-nucleotide polymorphism of MDR1 gene with breast cancer in an Iranian population. DNA Cell Biol 2009; 28(5): 259-63.
23- Kato M, Fukuda T, Serretti A, Wakeno M, Okugawa G, Ikenaga Y, et al. ABCB1 (MDR1) gene polymorphisms are associated with the clinical response to paroxetine in patients with major depressive disorder.
Prog Neuro-Psychopharmacol Biol Psychiatry 2008; 32(2): 398-404.
ف ر صخب جات زاً
ىاراكوه و
1803
24- Oostenbrug LE, Dijkstra G, Nolte IM, van Dullemen HM, Oosterom E, Faber KN, et al. Absence of association between the multidrug resistance (MDR1) gene and inflammatory bowel disease. Scand J Gastroenterol 2006; 41(10): 1174-82.
25- Tan EK, Drozdzik M, Bialecka M, Honczarenko K, Klodowska-Duda G, Teo YY, et al. Analysis of MDR1 haplotypes in Parkinson's disease in a white population. Neuro Sci Lett 2004; 372(3): 240-44.
1804 يلپ طابترا يسررب نسيفروه
C1236T ىش
ردMDR1 ...
Association of Mdr1 Gene C1236t Polymorphism with Idiopathic Males’
Infertility in Guilan Population
Tajbakhsh F(MSc)1, Mashayekhi F(PhD)*2, Hamidi Madani A(MD)3, Bahadori MH(PhD)4
1,2Department of Biology, University of Guilan, Rasht, Iran
3Department of Kidney and Urinary Tract Surgery, Guilan University of Medical Sciences, Rahst , Iran 4Department of Anatomy, Guilan University of Medical Sciences, Rahst, Iran
Received: 16 Jul 2014 Accepted: 16 Dec 2014 Abstract
Introduction:Infertility is defined as the inability of the couples to achieve pregnancy after 12 months of unprotected intercourse. P-glycoprotein (P-gp) also known as multidrug resistance protein 1 (MDR1) is an important protein of the cell membrane that pumps many foreign substances out of cells and has a protective role in sensitive tissues such as testis. MDR1 gene is located on q21.1 of chromosome 7. Hence, this study aimed to assess the association of MDR1 polymorphism and idiopathic male infertility.
Methods: In this study (case- control), DNA was extracted from blood leukocytes of 136 male patients with idiopathic infertility as well as 130 healthy men. Genotypes were determined by using PCR-RFLP technique and EcoO109I enzyme.
Results: The genotypes frequencies of CC, CT and TT in patient group were 19.12%, 39.70% and 41.18%, respectively, and the genotype frequencies of CC, CT and TT in control group were 12.30%, 61.54% and 26.16%, respectively.
Conclusion: The study findings revealed that a significant association was found between MDR1 polymorphism and idiopathic infertility (P= 0.001). Therefore, the results suggest that CT heterozygous genotype has a protective effect on male fertility (P= 0.01, OR= 0.41; 95%CI: 0.23- 0.84). However, to achieve more accurate results, it is necessary to examine a larger target population.
Keywords: Idiopathic male infertility; MDR; P-Glycoprotein; Polymorphism
This paper should be cited as:
Tajbakhsh F, Mashayekhi F, Hamidi Madani A, Bahadori MH. Association of mdr1 gene C1236t polymorphism with idiopathic males’ infertility in guilan population. J Shahid Sadoughi Univ Med Sci 2015; 23(1): 1796-1804.
*Corresponding author: Tel: +98 9113330017, Email:[email protected]
