市川総合病院 皮膚科
プロフィール
1. 教室員と主研究テーマ
教 授 髙橋 愼一 掌蹠膿疱症の臨床疫学的研究
講 師 河野 通良 デスモグレインを標的とした選択的な口腔癌および口腔扁平苔癬治療モデル の開発
デスモグレイン３と EGFR のクロストークに基づいたセツキシマブ治療効果 増強の試み
掌蹠膿疱症患者の口腔マイクロバイオーム解析
2. 成果の概要
1）掌蹠膿疱症の臨床疫学的研究
掌蹠膿疱症の原因は未だ不明であるが、扁桃炎、歯性病巣などの病巣感染や金属アレルギーの関与が指摘 されてきた。当院では歯科大学附属病院の特長を生かし、掌蹠膿疱症患者に対して積極的に歯性病巣、扁桃 炎や歯科金属アレルギーの有無を検索し、可能な限りこれらの原因除去を行い、治療効果の評価してきた。
当院ではまず歯性病巣がある場合、歯性病巣の治療行い、無効の場合は扁桃摘出、さらに歯科金属アレルギ ーがあれば歯科金属除去を行った。結果は歯性病巣治療が 63％の症例で有効、扁桃摘出は症例数が 6 例と 少ないが全例で有効、歯科金属除去は 33％の症例しか有効ではなかった。以上の結果から、掌蹠膿疱症患 者では扁桃炎および歯性病巣の検索し、病巣感染があれば積極的に治療行い、歯科金属除去はその次の治療 として考えるべきと結論づけた。
Kouno M, Nishiyama A, Minabe M, Iguchi N, Ukichi K, Nomura T, Katakura A, Takahashi S.
Retrospective Analysis of The Clinical Response of Palmoplantar Pustulosis After Dental Infection and Dental Metal Removal. The Journal of Dermatology 44(6):695-698, 2017 髙橋愼一：歯性病巣感染と掌蹠膿疱症（PROGRESS 研究の最新動向・トピックス）
PPP フロンティア 2：46-50､2017．11．
2）デスモグレインを標的とした選択的な口腔癌および口腔扁平苔癬治療モデルの開発
これまで、口腔扁平上皮癌（OSCC）において高発現しているデスモグレイン 3（Dsg3）を標的として、抗 Dsg3 抗体 Px44 と癌抑制分子 TRAIL をつなげた融合タンパク Px44TRAIL を作製し、口腔癌患者の原発巣、転 移リンパ節に由来する細胞株を対象とした治療研究を行い、in vitro においては Px44-TRAIL の OSCC に対 する抗原特異的にアポトーシスが誘導され、選択的治療効果が確認できた。本年度は、実際に臨床で使用さ れているセツキシマブと Px44-TRAIL との治療効果を WST-1 アッセイにより比較し、Px44-TRAIL の治療効果 の優位性を確認できた。
3）デスモグレイン３と EGFR のクロストークに基づいたセツキシマブ治療効果増強の試み
これまで天疱瘡の研究から表皮細胞におけるデスモグレイン 3（Dsg3）と EGFR のクロストークが示唆さ れてきたことから、口腔扁平上皮癌（OSCC）における Dsg3 と EGFR の相関と、それに基づいたセツキシマブ 治療効果について４人の口腔癌患者の原発巣、転移リンパ節に由来する細胞株を対象として検討した。患者 細胞株ではいずれも原発巣より転移リンパ節で Dsg3 と EGFR の発現がともに高かった。EGFR をノックダウ ンすると５種類の細胞で Dsg3 の発現低下を認めた。セツキシマブを投与すると４種類の細胞で Dsg3 の発現 上昇が認められた。高カルシウム条件下においては Dsg3 の発現が上昇し、セツキシマブの効果増強が認め られた。以上の結果から、OSCC においても Dsg3 と EGFR の相関がみられ、それに基づいたセツキシマブ治 療効果が認められた。
三邉正樹、秋山友理恵、片倉 朗、高橋愼一、立川哲彦、河野通良、野村武史：セツキシマブによる口腔 癌の治療効果におけるデスモグレイン３の関与についての検討 日本口腔外科学会雑誌 63(Suppl.) :203, 2017.
4）掌蹠膿疱症患者の口腔マイクロバイオーム解析
これまで我々が行った後ろ向き研究から、口腔内の病巣感染が掌蹠膿疱症(PPP)に関与すると考えられた ことから、本研究では PPP 患者の口腔マイクロバイオーム解析を行った。12 名の PPP 患者と 10 名の健常コ ントロールを対象とし、唾液の細菌叢を解析した結果、患者では口腔マイクロバイオームの変化が認められ た。さらに患者内での比較においては、喫煙の有無、歯周病の有無、関節症状の有無により、有意差を持っ て異なるマイクロバイオータが認められた。また、菌種の組成においては、患者では有意に
Proteobacteria 門、Haemophilus 属が減少しており、Prevotella 属が増加していた。興味深いことに、こ の菌種組成の違いは、関節症状のある群においてより強くその傾向が認められ、PPP 患者に見られるディス バイオーシスには、関節症状のある群がより強く寄与している可能性が示唆された。
河野通良、秋山友理恵、井口直彦、三邉正樹、野村武史、石原和幸、高橋愼一：掌蹠膿疱症患者における 口腔マイクロバイオーム解析 日本皮膚科学会雑誌 128 (2): 211-271, 2018.
M Kouno ,Y Akiyama, M Minabe, K Ishihara, S Takahashi: Oral dysbiosis in palmoplantar
pustulosis patients with arthro-osteosis. Journal of Investigative Dermatology 138: S70, 2018.
3. 学外共同研究
担 当 者 研 究 課 題
学 外 研 究施設
研 究 施 設 所 在 地 責 任 者
山上 淳
デスモグレインを標的とした選択的 な口腔癌および口腔扁平苔癬治療モ デルの開発
慶応義塾大学医学 部皮膚科
東京都新
宿区 天谷雅行
4. 科学研究費補助金・各種補助金
研 究 代 表者 研 究 課 題 研 究 費 科 研費の場合は種別も記載
河野 通良 デスモグレインを標的とした選択的な口腔癌および口腔 扁平苔癬治療モデルの開発
科学研究費助成事業・
基盤研究（C）
河野 通良 日本人掌蹠膿疱症患者の口腔マイクロバイオーム解析デ
ータの蓄積 マルホ高木賞
5. 研究活動の特記すべき事項
受賞
受 賞 者 名 年 月 日 賞 名 テ ー マ 学 会 ・ 団体名
河野 通良 2017. 9.23
日 本 皮 膚 科 学 会 東 部 支 部 学 術 大 会、会長賞
掌蹠膿疱症患者における口腔 マ イクロバイオーム解析
日 本 皮 膚 科 学会東 部支部
河野 通良 2018. 3. 5 マルホ高木賞
日本人掌蹠膿疱症患者の口腔 マ イクロバイオーム解析データ の 蓄積
マ ル ホ 高 木 賞皮膚 科学振興財団
シンポジウム
シ ン ポジスト 年 月 日 演 題 学 会 名 開 催 地
髙橋 愼一 2017.11.26
歯科材料（特に歯科金属）に対 するアレルギーによる皮膚粘膜 疾患の診断と治療
第 9 回日本メタルフリー 歯科学会学術大会
東京都 千代田区
学術学会に相当しない団体が開催するセミナー・研究会・カンファレンス等における発表・講演
講 演 者 年 月 日 演 題 会 合 の 名称 開 催 地
髙橋 愼一 2017. 6.30
加齢による皮膚の変化、皮膚障 害（加齢による皮膚の変化、褥 瘡、真菌感染、スキン‐テアな ど）
第 11 回東葛南部褥瘡ケ
アフォーラム 船橋市
髙橋 愼一 2017. 9. 2 高齢者によくみられる皮膚疾患 三四会千葉支部総会 市川市
