BAB I
PENDAHULUAN
1.1Latar Belakang
Aterosklerosis merupakan salah satu penyebab utama dari penyakit jantung koroner dan stroke. Meskipun banyak faktor resiko dan predisposisi yang dapat mempengaruhi angka kejadian dari penyakit kardiovaskular namun aterosklerosis mempengaruhi hampir seluruh bagian dari sistem sirkulasi dimana hal tersebut berpengaruh cukup signifikan dalam proses perjalanan penyakit kardiovaskular. (WHO 2011)
Penyakit kardiovaskular adalah salah satu penyebab kematian terbanyak di dunia. Ada kurang lebih 50 juta kematian di seluruh dunia, dari 50 juta kematian tersebut, 40 juta kematian terjadi di negara-negara berkembang seperti Indonesia. Proporsi terbesar dari penyebab kematian tersebut berasal dari penyakit kardiovaskular. Diproyeksikan pada tahun 2025, 80-90 % penyakit kardiovaskular di dunia akan terjadi di negara-negara berkembang. Peningkatan angka kejadian penyakit kardiovaskuler di negara-negara berkembang tersebut di sebabkan oleh 3 hal, yaitu berkurangnya kematian akibat infeksi, perubahan gaya hidup dan sosioekonomi, dan kerentanan dari populasi. (Yusuf et al 2002)
2 merupakan mediator kolesterol yang berperan penting menyebabkan terjadinya aterosklerosis. (Thambyrajah 2000)
Kejadian aterotrombosis yang berkaitan dengan peningkatan homosistein plasma merupakan hasil dari disfungsi dan jejas endotel yang diikuti aktivasi trombosit dan pembentukan trombus. Penelitian pada manusia dan hewan menunjukkan bahwa aterosklerosis yang dipicu hiperhomosisteinemia ditandai dengan akumulasi substansi trombosit. Jejas endotel yang diinduksi homosistein mengekspose matriks sub-endotelial yang akhirnya mengakibatkan aktivasi trombosit. (Graeme et al 2004)
Studi tentang obat herbal pada pencegahan dan pengobatan aterosklerosis telah menerima banyak perhatian dalam beberapa tahun terakhir. Salah satu yang dipercaya dapat menghambat proses patologis aterosklerosis yang melibatkan proses oxydative stress dan disfungsi endotel adalah proantosianidin yang terkandung dalam beberapa jenis tanaman, salah satunya adalah biji buah pinang. (Zeng et al 2011)
Biji buah pinang mengandung proantosianidin, yaitu suatu tanin terkondensasi yang termasuk dalam golongan phenol. Proantosianidin mempunyai efek antibakteri, antivirus, antikarsinogenik, anti-inflamasi, anti-alergi, dan vasodilatasi. (Nonaka 1989 ;Fine 2000)
Proantosianidin pada biji buah pinang mempunyai efek anti oksidan yang dapat membantu perbaikan permeabilitas dari dinding vaskular sehingga mencegah masuknya LDL teroksidasi pada sisi dinding vaskular serta mengikat radikal bebas yang menjadi pemicu utama terjadinya disfungsi endotel (Fine 2000). Perbaikan fungsi endotel akan membuat endotel mampu meregulasi produksi nitric oxide (NO) secara seimbang. Homosistein yang berlebih di dalam plasma akan didetoksifikasi oleh NO, dengan cara NO berikatan dengan homosistein membentuk S-nitrosohomocysteine, yang mana senyawa ini tidak berbahaya dan berperan sebagai inhibitor trombosit (Graeme et al 2004).
Peneliti tertarik kepada biji buah pinang yang ditengarai mempunyai efek tersebut diatas sehingga peneliti melakukan penelitian ini.
1.2 RUMUSAN MASALAH
Adapun rumusan masalah pada penelitian ini berdasarkan uraian tersebut diatas adalah :
4 1.3 TUJUAN PENELITIAN
1.3.1 Tujuan Umum
Untuk mengetahui pengaruh ekstrak biji buah pinang (Areca catechu) terhadap penurunan kadar homosistein pada tikus putih (Rattus novergicus strain wistar) model aterosklerosis
1.3.2 Tujuan Khusus
1. Mengukur kadar homosistein pada tikus putih model aterosklerosis
2. Mengukur kadar homosistein pada tikus putih model aterosklerosis + ekstrak biji buah pinang
1.4 MANFAAT PENELITIAN
1.4.1 Akademik
Dapat dijadikan sebagai referensi penelitian selanjutnya 1.4.2 Klinis
Dapat dijadikan sebagai bukti ilmiah tentang pengaruh ekstrak biji buah pinang (Areca catechu) terhadap penurunan kadar total homosistein plasma pada penderita aterosklerosis
1.4.3 Masyarakat
KARYA TULIS AKHIR
Pengaruh Ekstrak Biji Buah Pinang (Areca Catechu) Terhadap
Penurunan Kadar Total Homosistein Plasma Pada Tikus Putih (Rattus
Novergicus Strain Wistar) Model Aterosklerosis
Oleh:
Raden Surya Purnama
(09020142)
FAKULTAS KEDOKTERAN
HASIL PENELITIAN
Pengaruh Ekstrak Biji Buah Pinang (Areca Catechu) Terhadap
Penurunan Kadar Total Homosistein Plasma Pada Tikus Putih (Rattus
Novergicus Strain Wistar) Model Aterosklerosis
KARYA TULIS AKHIR
Diajukan kepada
Universitas Muhammadiyah Malang untuk Memenuhi Salah Satu Persyaratan
dalam Menyelesaikan Program Sarjana Fakultas Kedokteran
Oleh:
Raden Surya Purnama
(09020142)
UNIVERSITAS MUHAMMADIYAH MALNG
FAKULTAS KEDOKTERAN
LEMBAR PENGESAHAN LAPORAN HASIL PENELITIAN Telah disetujui sebagai hasil penelitian
Untuk memenuhi persyaratan Pendidikan Sarjana Fakultas Kedokteran
Universitas Muhammadiyah Malang
Tanggal : 3 Juni 2013
Pembimbing I
dr. Meddy Setiawan, Sp.PD
Pembimbing II
dr. Desy Andari
Mengetahui, Fakultas Kedokteran
Dekan,
LEMBAR PENGUJIAN
Karya Tulis Akhir oleh Raden Surya Purnama ini telah diuji dan dipertahankan di depan Tim Penguji pada tanggal 3 Juni 2013
Tim Penguji
dr. Meddy Setiawan, Sp.PD Ketua
dr. Desy Andari Anggota
KATA PENGANTAR
Assalamu’alaikum wr.wb
Puji syukur kehadirat Allah SWT atas segala rahmat dan karunia-Nya sehingga penulis dapat menyelesaikan skripsi yang berjudul “Pengaruh Ekstrak Biji Buah Pinang (Areca Catechu) Terhadap Penurunan Kadar Total Homosistein Plasma Pada Tikus Putih (Rattus Novergicus Strain Wistar) Model Aterosklerosis”. Shalawat dan salam senantiasa tercurahkan pada junjungan Rasulullah Muhammad SAW yang telah membimbing umat manusia dari zaman gelap menuju jalan yang terang benderang yakni agama Islam.
Pada penulisan karya tulis akhir ini, penulis banyak mendapat bimbingan dan bantuan dari berbagai pihak. Oleh karena itu dalam kesempatan ini penulis mengucapkan terima kasih yang tak terhingga kepada :
1. dr. Irma Suswati, M.Kes, selaku Dekan Fakultas Kedokteran Universitas Muhammadiyah Malang.
2. dr. Meddy Setiawan, Sp.PD, selaku Pembantu Dekan I Fakultas Kedokteran Universitas Muhammadiyah Malang sekaligus dosen pembimbing I yang telah meluangkan waktu serta banyak memberikan masukan dan dukungan demi kesempurnaan penelitian ini sehingga tugas akhir ini dapat terselesaikan.
3. dr. Fathiyah Safitri, M.Kes, selaku Pembantu Dekan II Fakultas Kedokteran Universitas Muhammadiyah Malang.
5. dr. Desy Andari, selaku dosen pembimbing II yang telah meluangkan waktu serta banyak memberikan masukan dan dukungan demi kesempurnaan penelitian ini sehingga tugas akhir ini dapat terselesaikan.
6. dr. Isbandiyah, Sp.PD, selaku dosen penguji proposal dan tugas akhir yang telah memberi tambahan ilmu dan kritik demi kesempurnaan penelitian ini.
7. Semua pihak yang telah membantu dalam menyelesaikan karya tulis akhir ini, penulis ucapkan terima kasih.
Penulis menyadari bahwa penulisan ini masih jauh dari sempurna, oleh karena itu penulis membuka diri untuk segala saran dan kritik yang membangun, serta penulis mengharapkan agar karya tulis akhir ini dapat berguna serta bermanfaat.
Wassalamu’alaikum wr.wb
Malang, Juni 2013
ABSTRAK
Purnama, Surya. 2013. Pengaruh ekstrak biji pinang (Areca catechu) terhadap penurunan kadar total homosistein plasma pada tikus putih (Rattus novergicus strain wistar) model aterosklerosis. Karya Tulis Akhir, Fakultas Kedokteran Universitas Muhammadiyah Malang. Pembimbing: (1) Meddy Setiawan*). (2) Desy Andari**).
Latar Belakang: Peningkatan kadar total homosistein yang diikuti kadar kolesterol yg tinggi adalah awal dari terjadinya aterosklerosis. Biji pinang dapat digunakan sebagai alternatif terapi dalam menurunkan kadar total homosistein karena kandungan zat antioksidan seperti proantosianidin yang berpotensi sebagai pelindung endotel dari stress oksidatif sehingga homosistein dapat didetoksifikasi secara optimal.
Tujuan: Membuktikan adanya pengaruh pemberian ekstrak biji pinang terhadap penurunan kadar total homosistein tikus putih model aterosklerosis.
Metode: Menggunakan rancangan pre and post test controlled group dengan sampel penelitian dibagi menjadi 5 kelompok. kelompok I (kontrol negatif), kelompok II (kontrol positif) diberi diet aterogenik dan tinggi protein selama 35 hari, dan tiga kelompok lainnya ditambah dengan pemberian ekstrak biji pinang dengan dosis: 1,8; 2,25; 2,7 mg/ekor/hari selama 1 bulan.
Hasil Penelitian: Pemberian diet aterogenik dan tinggi protein selama 35 hari telah meningkatkan kadar total homosistein dengan hasil uji oneway ANOVA sig=0,000 (p<0,05). Pemberian ekstrak biji pinang (1,8; 2,25; 2,7 mg/ekor/hari selama 1 bulan menurunkan kadar total homosistein dengan hasil uji oneway ANOVA sig=0,000 (p<0,05); uji korelasi sig=0,000 (p<0,01) dan uji regresi sig=0,000 (p < 0,01). Penurunan terbanyak pada dosis 2,7 mg/ekor/hari.
Diskusi: Ekstrak biji pinang berfungsi sebagai antioksidan mampu melindungi endotel dari stress oksidatif, sehingga endotel akan menghasilkan NO secara optimal. NO akan mendetoksifikasi homosistein dengan jalan berikatan dengan homosistein membentuk SNOHcy.
Kesimpulan: Pemberian ekstrak biji pinang menurunkan kadar total homosistein tikus putih model aterosklerosis.
Kata Kunci: Ekstrak biji pinang, kadar total homosistein, tikus strain wistar, aterosklerosis
ABSTRACT
Purnama, Surya. 2013. Effect of betel nut (Areca catechu) extract on lowering total homocysteine level atherosclerosis model of rats (Rattus novergicus wistar strain) . Final Thesis, Medical faculty at University of Muhammadiyah Malang. Supervisor: (1) Meddy Setiawan*). (2) Desy Andari **).
Background: Increased levels of total homocysteine followed by high cholesterol levels is the beginning of atherosclerosis. In this case, betel nut may be used as an alternative therapy in lowering levels of total homocysteine because it contains antioxidants such as proanthocyanidin that potentially became endothelial protector of oxidative stress so homocysteine can be optimally detoxified.
Purpose: To prove the effect of betel nut extracts on lowering total homocysteine level atherosclerosis model of rats.
Metode: Using pre and post test controlled group design with a sample divided into 5 groups. Group I (negative control), group II (positive control) were given a aterogenic and high protein diet for 35 days, and the other three groups combined with betel nut extract dose: 1.8; 2.25, 2.7 mg / head / day for 1 months.
Result of research: Administration of aterogenic and high protein diet for 35 days had increased levels of total homocysteine with oneway ANOVA test results sig = 0.000 (p <0,05). Betel nut extract (1.8; 2.25, 2.7 mg / head / day for 1 month had lowered levels of total homocysteine with the result of oneway ANOVA sig=0,000 (p<0,05); correlation test sig=0,000 (p<0,01) and regression test sig=0,000 (p<0,01). Decreased most at dose 2,7 mg/head/day.
Discussion: Extract of betel nut act as antioxidants that protect endothelium from oxidative stress, thus endothelial will produce NO optimally. NO will detoxify homocysteine by binding to homocysteine to form SNOHcy.
Conclusion: Betel nut extracts lowered total homocysteine level atherosclerosis model of rats.
Key Word: Betel nut extract, total homocysteine, strain wistar rats, atherosclerosis model.
DAFTAR ISI
JUDUL ... i
HALAMAN JUDUL ... ii
LEMBAR PENGESAHAN ... iii
LEMBAR PENGUJIAN ... iv
KATA PENGANTAR ... v
ABSTRAK ... vii
ABSTRACT ... viii
DAFTAR ISI ... ix
DAFTAR TABEL ... xii
DAFTAR GAMBAR ... xiii
DAFTAR SINGKATAN ... xiv
DAFTAR LAMPIRAN ... xvi
BAB I PENDAHULUAN ... 1
1.1 Latar Belakang ... 1
1.2 Rumusan Masalah ... 3
1.3 Tujuan Penelitian ... 4
1.4 Manfaat Penelitian ... 5
BAB II TINJAUAN PUSTAKA ... 6
2.1 Aterosklerosis ... 6
2.1.1 Faktor Resiko Aterosklerosis ... 6
2.1.2 Hipotesis Terjadinya Aterosklerosis ... 7
2.1.3 Klasifikasi Mekanisme Aterosklerosis ... 9
2.1.3.1 Cedera Endothel (Endotelial Injury) ... 9
2.2 Homosistein ... 12
2.3 Pinang (A. catechu) ... 18
2.3.1 Kandungan Kimia ... 21
2.3.2 Proantosianidin ... 21
2.3.3 Proantosianidin Sebagai Antioksidan ... 24
2.4 Efek Ekstrak Biji Pinang (A. catechu) Terhadap Homosistein ... 27
BAB III KERANGKA KONSEP DAN HIPOTESA ... 28
3.1 Kerangka Konsep ... 28
3.2 Hipotesa ... 30
BAB IV METODE PENELITIAN ... 31
4.1 Rancangan Penelitian ... 31
4.2 Lokasi dan Waktu Penelitian ... 31
4.3 Populasi dan Sampel ... 31
4.3.1 Populasi ... 31
4.3.2 Sampel ... 31
4.3.3 Estimasi Besar Sampel ... 31
4.3.4 Teknik Sampling ... 33
4.3.5 Karakteristik Sampel Penelitian ... 33
4.3.6 Variabel Penelitian ... 33
4.3.6.1 Variabel Bebas ... 33
4.3.6.2 Variabel Tergantung... 33
4.3.7 Definisi Operasional... 34
4.4 Diet Aterogenik ... 34
4.5 Dasar Penentuan Dosis Buah Pinang ... 34
4.6 Bahan dan Instrumen Penelitian... 35
4.7 Prosedur Penelitian... 36
4.7.2 Adaptasi ... 37
4.7.3 Pemberian Diet Aterogenik ... 38
4.7.4 Pemberian Ekstrak Biji Buah Pinang ... 38
4.8 Sampel Darah ... 39
4.8.1 Reagensia ... 39
4.9 Alur Penelitian ... 39
4.10 Analisis Data ... 40
BAB V HASIL PENELITIAN DAN ANALISIS DATA ... 41
BAB VI PEMBAHASAN ... 44
BAB VII KESIMPULAN ... 48
7.1 Kesimpulan ... 48
7.2 Saran ... 48
DAFTAR PUSTAKA ... 49
DAFTAR TABEL
Tabel 5.1 Kadar Total Homosistein Setelah 35 Hari Pemberian Diet Aterogenik ... 41 Tabel 5.2 Kadar Total Homosistein Setelah 30 Hari Pemberian Ekstrak Biji
DAFTAR GAMBAR
2.1 Disfungi Endotel Pada Aterosklerosis ... 8
2.2 Pembentukan Fatty-Streak Pada Aterosklerosis ... 9
2.3 Patogenesis Terjadinya Aterosklerosis ... 10
2.4 Proses Terjadinya Aterosklerosis ... 11
2.5 Pohon Pinang ... 18
2.6 Buah Pinang ... 20
2.7 Mekanisme HDL Sebagai Antioksidan yang Dianalogikan sebagai Proantosianidin ... 26
DAFTAR SINGKATAN
ADP : Adenosin Di Phosphat CBS : Cysthathionine asintase DNA : deoxyribose-nucleic acid ECM : Extra Cellular Matrix HDL : High Density Lipoprotein IL-1 : Interleukin -1
LDL : Low Density Lipoprotein Lp-a : Lipoprotein a
MCP – 1 : Monocyte chemoatractant protein 1 MTHF : N-5-methyltetrahydrofolate
MTHFR : N-5-methyltetrahydrofolate reductase
NO : Nitric oxide
OPCs : Oligomeric Proantocyanidins Ox LDL : Oxidized LDL
PGI2 : Prostacyclin PTU : Propilthiourasil
ROS : Reactive Oxygen Species SMC : Smooth Muscle Cells
TNF- :Tumour necrosis factor-a t-PA : tissue Plasminogen Aktivator
UV : Ultraviolet
DAFTAR LAMPIRAN
LAMPIRAN 1 Hasil Analisis Peningkatan Kadar Total Homosistein Tikus
Model Aterosklerosis ... 53 LAMPIRAN 2 Hasil Analisis Peningkatan Kadar Total Homosistein Tikus
DAFTAR PUSTAKA
Alexander R, Wayne, 1994, The Heart Arteries And Veins, McGrawHill Press, 1,Eight edition
Alpert MA, 1999, Homocystein: Atherosclerosis and Thrombosis, Southern Medical J, 92, 858-865.
Backer CA,Van Den Brink RC, 1968, Flora of Java (Spermatophytes Only), Noordhoff NV, Groningen, Netherlands, Vol III, p.164-194.
Bagchi D, Krohn RL, Bagchi M et al, 1997, Oxygen free radical scavenging abilities of vitamins C and E, and a grape seed proanthocyanidin extract in vitro, Res Commun Mol Pathol Pharmacol, 95, 179-189.
Bagchi, Stohs,Das et al. 2000, Free radicals and grape sed proanthocyanidin
extract: importance in human health and disease prevention,
Toxicology, 148 (2000), 187-197.
Blankenhorn DH, Hodis HN 1993, "Atherosclerosis--reversal with therapy", The Western journal of medicine 159 (2): 172–9.
Bolander-Gouaille C, 2002, Focus on Homocystein and the Vitamin : involved in its metabolism, Springer
Boring L, Gosling J, Chensue SW, et al 1997, Impaired monocyte migration and reduced type 1 (Th1) cytokine responses in C-C chemokine receptor 2 knockout mice. J Clin Invest ,100:2552-2561
Edy M; Susidarti RA; Handayani S et al, 2008, Ekstrak Etanolik Biji Buah
Pinang (Areca catechu L.) mampu menghambat proliferasi dan memacu apoptosis sel MCF-7. Majalah Farmasi Indonesia 2008; 19(1): 12 – 19.
Fadlina CS, 2007, Dalam Thesis: Efek Ekstrak Bulbus Bawang Putih (Allium sativum L.) dan Rimpang Kunyit (Curcuma domestica V.) Terhadap Profil Lipoprotein dan Glukosa model Hewan hiperkolesterolemi-Diabetes, Fakultas Farmasi ITB
Faunci, Braunwald, Kasper et al, 2008, The Pathogenesis, Prevention, and
Treatment of Atherosclerosis in Harrison’s Princples of Internal
Medicine 17th edition ch, McGraw-Hill Companies, 235,
Fine AM, 2000, Oligomeric Proanthocyanidin Complexes: History, Structure, and Phytopharmaceutical Applications, Altern Med Rev, 5(2):144-151. Finn AV, Nakano M, Narula J, Kolodgie FD, Virmani R 2010, "Concept of
vulnerable/unstable plaque", Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol, 30 (7): 1282–92.
Fonseca V, Guba SC, Fink LM, 1999, Hyperhomocysteinemia and The Endocrine System : Implication for Atherosclerosis and Thrombosis, Endocr Rev, 49, 147-52.
Glagov S, Weisenberg E, Zarins CK, Stankunavicius R, Kolettis GJ, 1987,
Compensatory enlargement of human atherosclerotic coronary arteries.
N Engl J Med , 316:1371-1375
Graeme GJ, Eikelboom JW, Wai KH et al, 2004, Clinical Usefullness Of Plasma Homocystein in Vascular Disease, MJA, 181, 314-318.
Habatul H, 2006. Dalam Skripsi: Pengaruh Pemberian VCO (Virgin Coconut Oil) terhadap Gambaran Histologi Tiroid Tikus Putih (Rattus norvegicus). Universitas Muhammadiyah Yogyakarta.
Halliwell B, Gutteridge JMC, Cross CE, 1992, Free radicalsantioxidants and human disease: where we are now? J. Lab. Clin. Med, 199, 598-620. Hankey G, Eikelboom JW, 1999, Homocysteine and Vascular Disease, The
Lancet, 354, 407-413.
Harpel PC, Zhang X, Borth W, 1996, Homocysteine and Hemostasis; Pathogenetic Mechanism Predisposing to Thrombosis, J Nutr, 126, 1285- 1289.
Heijer M, Koster T, Blom HJ et al, 1996, Hyperhomocysteinemia as risk factor for Deep-Vein Thrombosis, NEJM, 334, 759-62.
Joubran R, Asmi M, Law T et al, 200, Agreement among Four Homocysteine Assays and Result in Patient Wiyh Coronary Atherosclerosis And Controls, Clinical Chemistry, 46, 258-64.
Kapoor P et al, 2008, Modulatory effect of curcumin on methionine (high protein) induced hyperlipidemia and hyperhomosysteine in rats, Indian Journal of Experimental Biology, 46, 534-540
Lee KK, Choi JD, 1999, The Effects of Areca Catechu L Extract on
Inflammation and Anti-Melanogenesis, Intern.J. Cosmetic Sci
21(4):275-284.
Libby P, Ross R, 1996, Cytokines and growth regulatory molecules. In: Fuster V, Ross R, Topol EJ, eds. Atherosclerosis and coronary artery disease. Vol. 1. Philadelphia: Lippincott-Raven, ,585-94.
Mc Creery, Andrea, 2002, The miracle of OPC -165, Life sources inc
Nonaka G, 1989, Isolation and structure elucidation of tannins, Pure & Appl, Chem, 61 (3): 357-360
O’Connel, Genest ,Jacques, Brian J, 2001, High density Lipoproteins and
Endothelial Function, J Circulation 104 : 1978-1983.
Preuss et al, 2000, Effects of niacin-bound chromium and grape seed proanthocyanidin extract on the lipid profile of hypercholesterolemic subjects: a pilot study, J Med , 31(5-6):227-46.
Rajavashisth TB, Andalibi A, Territo MC, et al 1990, Induction of endothelial cell expression of granulocyte and macrophage colony-stimulating factors by modified low-density lipoproteins. Nature ,344:254-257 Refsum H, Smith D, Ueland PM et al, 2004, Facts and Recommendation about
Total Homocysteine Determinations; An Expert Opinion, Clinical Chemistry, 50, 1.
Ross R ,1993, "The pathogenesis of atherosclerosis: a perspective for the 1990s". Nature 362 (6423): 801–9.
Ross R, Glomset JA, 1973, Atherosclerosis and the arterial smooth muscle cell: proliferation of smooth muscle is a key event in the genesis of the lesions of atherosclerosis. Science , 180:1332-1339
Ross R, Glomset JA, 1976, The pathogenesis of atherosclerosis, N Engl J Med ,295:369-77, 420
Shahidi F, Wanasundara PKJ, 1992, Phenolic antioxidants, Crit Rev Food Sci Nutr, 32, 67 – 103
Staples GW, Bevacqua RF. 2006. Areca catechu (betel nut palm). Species Profiles for Pacific Island Agroforestry. Permanent Agriculture
Resources (PAR), Hawai, diakses 19 Desember 2012
Supranto J, 2007, Teknik Sampling untuk Survei & Eksperimen, Jakarta : PT Rineka Cipta
Tabet et al, 2009, High-density lipoproteins, inflammation and oxidative stress. Clinical Science (2009) 116, (87–98).
Thambyrajah J, Townend JN, 2000, Homocysteine and Mechanism for Injury, European Heart Journal, 21, 967-974
The Centers for Disease Control and Prevention, 1999, Assesment of
Laboratory Test for Plasma Homocysteine-Selected Laboratories,
JAMA, 282, 2112- 3.
Topol, Eric J, 2002, Textbook of Cardiovascular Medicine, Lippincot & Wilkins Press, 2
Yusuf S, Ounpuu S, Anand S, 2002, The Epidemic Of Atherosclerotic Cardiovascular Disease, Medical Principles and Practice , 11, 3-8
Ueland PM, Refsum H, Stabler SP, 1993, Total Homocysteine in Plasma or Serum Methods and Clinical Application, Clin Chem, 39, 1764-79.
Wang CK, Lee WH, 1996, Separation, Characteristics, and Biological Activities of Phenolics in Areca Fruit, J. Agric. Food Chem., 44(8): 2014 -2019.
Wang Y, Ge J, Yang L et al, 2012, Brain Cell Apoptosis and Enhancement Of Nervous Excitability in Pregnant Rats With High Plasma Level Homocysteine, NRR, 7, 1673.
Welch GN, Loscalzo J, 1998, Homocysteinemia and Atherothrombosis: Review Article, NEJM, 338, 1042-1050.
WHO, 2011, Cardiovascular diseases (CVDs), diakses 27 Desember 2012. http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs317/en/index.html Wu Q, Yang Y, Simon JE, 2007, Qualitative and Quantitative HPLC/MS
