HUBUNGAN ANTARA TUMOR INFILTRATING LYMPHOCYTES DENGAN GAMBARAN KLINIKOPATOLOGIS PADA PASIEN TRIPLE NEGATIVE BREAST CANCER DI BALI

(1)

TESIS

HUBUNGAN ANTARA TUMOR INFILTRATING

LYMPHOCYTES DENGAN GAMBARAN

KLINIKOPATOLOGIS PADA PASIEN TRIPLE

NEGATIVE BREAST CANCER DI BALI

I PUTU ARI GUNAWAN

PROGRAM PASCASARJANA

UNIVERSITAS UDAYANA

DENPASAR

2016

(2)

TESIS

HUBUNGAN ANTARATUMOR INFILTRATING

LYMPHOCYTES DENGAN GAMBARAN

KLINIKOPATOLOGIS PADA PASIEN TRIPLE

NEGATIVE BREAST CANCER DI BALI

I PUTU ARI GUNAWAN NIM. 1014028207

PROGRAM MAGISTER

PROGRAM STUDI ILMU BIOMEDIK

PROGRAM PASCASARJANA

UNIVERSITAS UDAYANA

DENPASAR

(3)

HUBUNGAN ANTARATUMOR INFILTRATING

LYMPHOCYTES DENGAN GAMBARAN

KLINIKOPATOLOGIS PADA PASIEN TRIPLE

NEGATIVE BREAST CANCER DI BALI

Tesis untuk memperoleh Gelar Magister

Pada Program Magister, Program Studi Ilmu Biomedik Program Pascasarjana Universitas Udayana

I PUTU ARI GUNAWAN NIM : 1014028207

PROGRAM MAGISTER

PROGRAM STUDI ILMU BIOMEDIK

PROGRAM PASCASARJANA

UNIVERSITAS UDAYANA

DENPASAR

(4)

Lembar Pengesahan

TESIS INI TELAH DISETUJUI PADA TANGGAL 30 MARET 2016

Pembimbing I, Pembimbing II,

Prof. Dr. dr. Tjakra Wibawa Manuaba, MPH, Sp.B (K)Onk, FinaCS. Dr. dr. Ketut Widiana, Sp.B (K)Onk NIP. 194808241975031002 NIP. 195707031985111001

Mengetahui,

Ketua Program Magister Ilmu Biomedik Direktur

Program Pascasarjana Program Pascasarjana Universitas Udayana Universitas Udayana

Dr. dr. Gde Ngurah Indraguna Pinatih, M.Sc, Sp GK Prof. Dr. A.A. Raka Sudewi, SpS (K) NIP. 195805211985031002 NIP. 195902151985102001

(5)

Tesis Ini Telah Diuji pada Tanggal 30 Maret 2016

Panitia Penguji Tesis Berdasarkan SK Rektor Universitas Udayana No.1279/UN14.4/HK/2016, Tanggal 24 Maret 2016

Ketua : Prof. Dr. dr. Tjakra Wibawa Manuaba, MPH, Sp.B (K)Onk ,FinaCS. Anggota :

1. Dr. dr. Ketut Widiana, Sp.B (K)Onk 2. Dr. dr. I Wayan Sudarsa, Sp.B(K) Onk

3. Dr. dr. Tjok Gde Bagus Mahadewa, M.kes, Sp.BS (K) Spinal 4. Dr. I Gede Budhi Setiawan, Sp.B(K) Onk

(6)

(7)

UCAPAN TERIMA KASIH

Pertama-tama perkenankanlah penulis mengucapkan terima kasih dan puji syukur ke hadapan Ida Sang Hyang Widhi Wasa karena atas Asung Kerta Wara Nugraha-Nya tesis yang berjudul “Hubungan antara Tumor Infiltrating

Lymphocytes dengan Gambaran Klinikopatologis Pada Pasien Triple Negative Breast Cancer di Bali” dapat diselesaikan.

Penulis menyadari tanpa bimbingan, motivasi, semangat dan bantuan lainnya yang sangat berharga dari semua pihak, tugas akhir ini tidak akan terlaksana dengan baik. Oleh karena itu melalui kesempatan ini penulis sampaikan rasa terima kasih dan penghargaan yang setinggi-tingginya kepada Rektor Universitas Udayana, Prof. Dr. dr. Ketut Suastika, Sp.PD-KEMD dan Dekan Fakultas Kedokteran Universitas Udayana, Prof. Dr.dr. Putu Astawa, Sp.OT, M.Kes, FICS, yang telah memberikan kesempatan dan fasilitas kepada penulis untuk mengikuti dan menyelesaikan program pendidikan dokter spesialis I di Fakultas Kedokteran Universitas Udayana. Ucapan terima kasih penulis sampaikan kepada Direktur Program Pascasarjana Universitas Udayana, Prof. Dr. dr. A.A. Raka Sudewi, SpS(K) dan Ketua Program Magister Ilmu Biomedik Program Pascasarjana Universitas Udayana Dr.dr. Gde Ngurah Indraguna Pinatih, M.Sc, SpGK serta kepada Prof. Dr. dr. Wimpie Pangkahila, Sp.And., FAACS atas kesempatan yang diberikan kepada penulis untuk menjadi mahasiswa Program Kekhususan Kedokteran Klinik (Combine Degree).

(8)

Terima kasih kepada Direktur RSUP Sanglah Denpasar, dr. A.A. Sri Saraswati, M.Kes, atas kesempatan dan fasilitas yang diberikan untuk melanjutkan pendidikan di Bagian/SMF Ilmu Bedah dan melakukan penelitian di RSUP Sanglah Denpasar. Terima kasih yang sebesar-besarnya kepada Kepala BagianIlmu Bedah Fakultas Kedokteran Universitas Udayana, Prof. Dr. dr. Sri Maliawan, SpBS(K), Kepala SMF Ilmu Bedah Fakultas Kedokteran Universitas Udayana, dr. I.B.Darma Putra, SpB-KBD serta Ketua Program Studi Pendidikan Dokter Spesialis I (KPS PPDS-I) Bagian Ilmu Bedah Fakultas Kedokteran Universitas Udayana/RSUP Sanglah Denpasar, dr. I Ketut Wiargitha, SpB(K) Trauma. Terima kasih kepada penguji, Dr. dr. I Wayan Sudarsa, SpB(K)Onk, Dr. dr. Tjokorda Gede Bagus Mahadewa, SpBS, M.kes, dr. I Gede Budhi Setiawan, SpB(K)Onk. Terima kasih kepada Prof. Dr. dr. I.B. Tjakra Wibawa Manuaba, MPH, SpB(K)Onk, selaku pembimbing pertama, Dr. dr. I Ketut Widiana, SpB(K)Onk, selaku pembimbing kedua, yang telah banyak memberikan dorongan, semangat, bimbingan dan saran dalam penyusunan karya akhir ini.

Terima kasih yang sebesar-besarnya kepada semua Kepala Divisi dan Staf Bagian/SMF Ilmu Bedah Fakultas Kedokteran Universitas Udayana/RSUP Sanglah Denpasar serta seluruh tenaga paramedis dan nonmedis di Unit Rawat Jalan dan Unit Rawat Inap yang telah membimbing, membantu dan memberikan dukungan sehingga memungkinkan penulis menyelesaikan pendidikan.

Terima kasih yang sebesar-besarnya penulis sampaikan kepada semua pasien TNBC yang telah bersedia berpartisipasi dalam penelitian ini.

(9)

Terima kasih juga penulis sampaikan kepada semua teman-teman residen, terutama teman seangkatan: dr. Caryl Augustine Johanna, dr. D.P. Oka Pertama, dr. Yulius Wimbo Sinadhi, dr. A.A.B. Tananjaya Wiyasa, dr. Sarwan Wibawa Mohan, dr. Muhammad Robby Cahyadi, dr. I Komang Yose Antara, dr. Amrul Marpaung, atas dorongan, dukungan semangat, motivasi, dan kerjasamanya dalam senang dan sedih selama menempuh pendidikan.

Rasa hormat dan terimakasih yang mendalam juga penulis sampaikan kepada ayahanda Drs. I Ketut Alit, Msi dan Ibunda Ni Ketut Sunarti, SE, sebagai orang tua yang telah mengasuh, membesarkan, dan mendidik tanpa pamrih. Rasa hormat juga saya sampaikan kepada kedua mertua sayaDr. dr. I Wayan Sudarsa, SpB(K)Onk dan Dr. dr. Luh Mas Rusyati Sudarsa, Sp.KK, yang memberi dukungan selama menempuh pendidikan. Kepada istri tercinta, dr. Prima Sanjiwani Saraswati Sudarsa, SpKK dan adik saya, I Made Chandra Hadinata, ST, tanpa dukungan,dan pengorbanan kalian selama ini, akan sulit bagi penulis untuk dapat menyelesaikan pendidikan ini.

Penulis menyadari sepenuhnya bahwa karya tulis akhir ini jauh dari sempurna, maka oleh sebab itu dengan segala kerendahan hati penulis tetap mohon petunjuk dan saran perbaikan sehingga hasil yang tertuang dalam karya akhir ini dapat bermanfaat bagi ilmu kedokteran dan pelayanan kesehatan.

Denpasar, 30 Maret 2016

(10)

ABSTRAK

HUBUNGAN ANTARA TUMOR INFILTRATING LYMPHOCYTES DENGAN GAMBARAN KLINIKOPATOLOGIS PADA PASIEN TRIPLE

NEGATIVE BREAST CANCER DI BALI

Karsinoma payudara masih menjadi masalah kesehatan di seluruh dunia. Karsinoma payudara yang tidak mengekspresikan reseptor estrogen, progesteron dan Her2/neu disebut dengan Triple Negative Breast Cancer (TNBC).Triple

Negative Breast Cancer bersifat agresif dan memiliki angka mortalitas yang lebih

tinggi dibandingkan dengan subtipe karsinoma payudara lainnya.Subtipe ini cenderung memiliki infiltrasi limfosit yang tinggi. Tumor Infiltrating

Lymphocytes (TIL)adalah penilaian histopatologi dari jumlah dan pola sebaran

limfosit pada jaringan tumor.Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui hubungan antara ekspresiTIL dengan gambaran klinikopatologis TNBC.

Penelitian ini merupakan penelitian analitik potong-lintang pasien yang dilakukan di RSUP Sanglah Denpasar-Bali selama Januari 2013 - April 2015. Sebanyak 46 pasien dengan TNBC ikut serta dalam penelitian ini, dengan 33 sampel (71,7 %) memiliki TIL rendah dan13 sampel (28,3 %) memiliki TIL tinggi. Terdapat perbedaan proporsi yang bermakna antara ekspresi TIL dengan ukuran tumor (p<0,005). namun tidak didapatkan perbedaan proporsi yang bermakna antara ekspresi TIL dengan stadium klinis TNBC (p>0,05) dan dengan grade histopatologis TNBC (p>0,05).

TIL yang tinggi berhubungan dengan diameter tumor yang lebih kecil, hal ini menggambarkan respon imun bekerja sehingga dapat menahan pertumbuhan tumor. Mekanisme potensial yang menyebabkan infiltrasi limfosit cenderung tinggi ialah karena TNBC merupakan subtipe karsinoma payudara yang bersifat imunogenik dan memiliki instabilitas genetik dan peningkatan mutasi.

Dari penelitian ini disimpulkan bahwa ekspresi TIL yang tinggi secara signifikan berhubungan dengan ukuran tumor yang lebih kecil pada TNBC namun ekspresi TIL tidak berhubungan secara signifikan dengan stadium klinis dan grade histopatologis pada kanker payudara subtipe TNBC.

(11)

ABTRACT

COMPARATION OF TUMOR INFILTATING LYMPHOCYTES WITH TRIPLE NEGATIVE BREAST CANCER

CLINICOPATHOLOGY IN BALI

Breast cancer remains a major health problem nowdays Triple Negative Breast Cancer (TNBC) is a subtype of breast cancer that do not expressed estrogen receptor, progesteron receptor and Her2/neu. This subtype is more agresive and has higher mortality rate compared to other breast cancer,. Triple Negative Breast Cancer commonly has more lymphocytic infiltration. Tumor infiltration lymphocytes (TIL) count is a histopathological measure of lymphocytes number and distribution in the tumor’s tissues. This study was intended to understand the relation between TIL and clinicopathology aspect of TNBC.

This study was a cross sectional analytic study held in Sanglah General Hospital in Bali from January 2013 until April 2015. In this time period, 46 patients with TNBC were analyzed, with 33 (71,7%) had low TIL count and 13 (28,3%) had high TIL count. There was a significant difference in proportion between TIL expression with tumor diameter (p<0,005), but there were no significant differences between TIL and clinical stadium of TNBC (p>0,005) nor histopathological grade of TNBC (p>0,005).

Higher expression of TIL suggesting a stronger immune response against the tumor and so expected to inhibit the growth of tumor and thus a smaller diameter of the tumor. The potential mechanism might be because TNBC is an highly immunogenic cancer that has a genetic instability and increased mutational load.

This study concluded that higher expression of TIL significantly related to smaller tumor diameter but not significantly related to clinical stadium and histopathological grade in TNBC subtype of breast cancer.

(12)

DAFTAR ISI

SAMPUL DALAM……… .. i

PRASYARAT GELAR………. ii

LEMBAR PERSETUJUAN………. iii

LEMBAR PRASYARAT GELAR……….. iv

SURAT PERNYATAAN BEBAS PLAGIAT……… v

UCAPAN TERIMAKASIH………. vi

ABSTRAK……… ix

ABSTRACT………. x

DAFTAR ISI………. ……... xi

DAFTAR GAMBAR……… ………. xiv

DAFTAR TABEL……….. xv

DAFTAR SINGKATAN……….. ……….... xvi

DAFTAR LAMPIRAN……….. xvii

BAB I PENDAHULUAN……… 1

1. Latar Belakang Masalah ……… 1

2. Rumusan Masalah……….. 6 3. Tujuan Penelitian………. 6 3.1. Tujuan Umum……… ……... 6 3.2. Tujuan Khusus………... 6 4. Manfaat Penelitian……… 7 4.1. Manfaat Ilmiah……… 7 4.2. Manfaat Klinis……… 7

BAB II KAJIAN PUSTAKA………. 8

2.1 Epidemiologi Karsioma Payudara……… 8

2.1.1 Triple Negative Breast Cancer……….. 10

2.1.2 Biologi Molekuler TNBC….………. 12

2.2 Imunologi Tumor……….. 15

2.2.1 Antigen Tumor……….……… 16

(13)

2.2.3 Limfosit……….. 23

2.2.3.1 Limfosit T………. 23

2.2.3.2 Limfosit B………. 27

2.2.4 Sel Natural Killer……… 28

2.2.5 Makrofag……….. 28

2.3 Respon Imunitas pada Karsinoma Payudara………. 29

2.4 Kemampuan Tumor untuk Menghindari Sistem Imun…….. 31

2.5 Tumor Infiltrating Lymphocytes………..……… 33

BAB III KERANGKA BERPIKIR, KONSEP DAN HIPOTESIS PENELITIAN... 36

3.1 Kerangka Berpikir………... 36

3.2 Kerangka Teori……… 38

3.3 Kerangka Konsep……… 38

3.3 Hipotesis Penelitian………. ………. 39

BAB IV METODE PENELITIAN………. 40

4.1 Rancangan Penelitian……… .. …………. 40

4.2 Tempat dan Waktu Penelitian…………... 40

4.3 Populasi……….……….. 40

4.4 Sampel………. 40

4.4.1 Kriteria Inklusi……… 41

4.4.2 Kriteria Eksklusi………. 41

4.5 Perhitungan Besar Sampel……… 41

4.6 Teknik Sampling... 42

4.7 Variabel Penelitian……… 42

4.8 Definisi Operasional Variabel……….. …….. 42

4.9 Hubungan antar Variabel Penelitian……….... 44

4.10 Prosedur Penelitian………... 44

4.11 Alur Penelitian……….. 46

4.12 Rencana Analisis Data……… 47

4.13 Etika Penelitian……….. 47

(14)

5.1 Karakteristik Subyek……… 49

5.2 Hubungan Antara Ekspresi TIL dengan Ukuran Tumor…. 51 5.3 Hubungan Antara Ekspresi TIL dengan Stadium Klinis TNBC……… 52

5.4 Hubungan Antara Ekspresi TIL dengan Grade Histopatologis TNBC………. 54

5.5 Pembahasan……… 55

5.5.1 Hubungan Antara TIL dgn Diameter Tumor TNBC………... 59

5.5.2 Hubungan Antara TIL dengan Stadium Klinis TNBC………... 60

5.5.3 Hubungan Antara TIL dengan Grade Histopatologis TNBC………... 61

BAB VI SIMPULAN DAN SARAN……… 66

6.1 Simpulan……… 66

6.2 Saran……….. 66

DAFTAR PUSTAKA……….. 67

(15)

DAFTAR GAMBAR

Gambar Halaman

2.1 Tipe-tipe antigen tumor yang dapatdikenaliolehsel-sel T… 21

2.2 AktivasiLimfosit T………..……… 25 2.3 Mekanisme Cross-Priming………. 28 3.1 KerangkaTeoriPenelitian……… 40 3.2 KerangkaKonsepPenelitian……… 41 4.1 SkemaHubunganAntarVariabel………. 47 4.2 SkemaAlurPenelitian……….. 49 5.1 KarakteristikPenderita TNBC berdasarkan Diameter Tumor…. 53

(16)

DAFTAR TABEL

Tabel Halaman

2.1 Stadium Klinis Karsinoma Payudara……… 33 2.2 Kriteria Derajat Diferensiasi menurut Elston dan Ellis………… 34 5.1 KarakteristikSubjek……….. 54

5.2.1 Perbedaan Proporsi Antara Kelompok TIL dengan Ukuran Tumor…… 57 5.2.2 Korelasi Antara Kelompok TIL dengan Diameter Tumor……….. 58 5.3.1 Perbedaan Proporsi Antara Kelompok Ekspresi TIL dengan

Kelompok Stadium………. 59 5.3.2 Korelasi Antara Kelompok Ekspresi TIL dengan Kelompok Stadium… 60 5.4.1 Perbedaan Proporsi Antara Kelompok Ekspresi TIL dengan

Kelompok Grade Histopatologis………. 61 5.4.2 Korelasi Antara Kelompok Ekspresi TIL dengan Kelompok

(17)

DAFTAR SINGKATAN

APC : Antigen Presenting Cells BCR : B cell receptor

CTL : Cytotoxic T cell Lymphocyte DC : Dendritic cell

EGFR : epidermal growth factor receptor ER : estrogen receptor

IBC : inflammatory breast cancer IFN : Interferon

Ig :imunoglobulin IL : interleukin

LABC : locally advance breast cancer

LPBC : lymphocyte-predominant breast cancer MHC : Major Histocompatibility Complex NK : natural killer

PCR : pathological complete response PR : progesteron receptor

TCR : T cell receptor TH1 : T-helper 1 TH2 : T-helper 2

TIL : tumor infiltrating lymphocytes TNBC : triple negative breast cancer TNF : Tumor Necrosis Factor NAC : Neoadjuvant Chemotherapy

(18)

DAFTAR LAMPIRAN

Lampiran 1 Etical Clearance………. 73

Lampiran 2 Surat Ijin……… 74

Lampiran 3 Persetujuan Penelitian……… 75