Seperti diketahui modalitas terapi untuk penderita kanker adalah pembedahan, radioterapi dan kemoterapi, dan ketiga hal tersebut dapat menimbulkan anemia pada penderita dengan kanker terutama pada kanker stadium yang lanjut.
Beberapa jenis kemoterapi sitotoksik akan meyebabkan anemia dengan menggangu fungsi sumsum tulang. Kemoterapi jenis platinum yang berefek nefrotoksik dapat menyebabkan anemia melalui hambatan produksi eritropoietin sel peritubuler ginjal.
Pada kanker paru dan kanker ginekologi frekuensi anemia ditemukan tinggi karena kemoterapi yang umum dipakai adalah berbasis platinum. Obat kemoterapi golongan tidak tergantung siklus seperti alkylating agents, misalnya siklofosfamid dan klorambusil dapat menyebabkan deplesi sel induk hematopoietik terutama pada pemberian dosis tinggi dalam waktu lama. Efek samping golongan topoisomerase II inhibitor, misalnya doksorubisin dan etoposid, serta berbagai alkylating agents ialah terjadinya mielodisplasia dan leukemia mielositik akut dengan akibat anemia. Golongan antrasiklin menyebabkan efek sitotoksik sekunder melalui kerusakan oksidatif pada sel induk hemopoietik, bahkan pada sel-sel darah yang telah matang (Saba, 2002; Zuckerman, 2002). Efek toksik obat ini biasanya bersifat akumulatif dan ini dihubungkan dengan peningkatan kejadian dengan bertambahnya siklus pemberian kemoterapi. ECAS melaporkan adanya peningkatan angka kejadian anemia dari 19,5% pada awal siklus menjadi 46,75 pada siklus kelima (Ludwig et al., 2004).
Pada radioterapi sering digunakan akselerator linear untuk memproduksi secara tak langsung ion sinar x. Radiasi yang dihasilkan sinar x tersebut akan menyebabkan terjadinya radiolisis H2O yang kemudian membangkitkan beberapa seri reaksi fisikokimiawi.
Selanjutnya akan terjadi pelepasan radikal bebas yang dengan adanya oksigen akan merusak DNA sel tumor dan DNA sel normal tubuh. Jika jaringan sumsum tulang terkena radiasi secara luas, maka terjadi kerusakan sel induk hematopoietik dengan akibat anemia (Saba, 2002).
Anemia akibat pembedahan kasus keganasan digolongkan menjadi anemia pra pembedahan, anemia selama pembedahan, dan anemia pasca pembedahan. Anemia pra
pembedahan dapat disebabkan perdarahan akut atau kronis, kekurangan zat besi akibat malnutrisi dan penyakit kronis penyerta, misalnya artritis rematoid. Anemia selama operasi dapat terjadi pada keadaan perdarahan yang hebat, tetapi hal ini jarang terjadi dan biasanya dapat segera ditangani sebelum terjadinya anemia yang bermakna. Penyebabnya dapat berupa gangguan koagulasi pada kejadian koagulasi intravaskular diseminata yang diinduksi trauma pembedahan. Pasca pembedahan, anemia dapat terjadi karena perdarahan gastrointestinal (stress ulcer), flebotomi yang sering, dan episode perdarahan yang tidak diterapi (Saba, 2002).
Pada kanker, sebagaimana penyakit ginjal, terdapat banyak penyebab lain disamping adanya kekurangan eritopoeitin dan seringkali multifaktorial dengan faktor yang sering berkontribusi meliputi pendarahan, malnutrisi, defisiensi besi, folat atau vitamin B 12, hemolisis, kemoterapi yang bersifat mielosupresif, radiasi terhadap sumsum tulang dan anemia pada penyakit kronis. Sebagai tambahan terhadap faktor-faktor tersebut, untuk keganasan sel B dan tumor solid yang secara luas mengenai sumsum tulang, gangguan terhadap interaksi normal antara hematopoietic progenitor cells, endotel dan connective tissue stromal cells pada microenvironment sumsum tulang merupakan hal yang penting.
Pada pasien dengan secretory multiple myeloma, insufisiensi renal sangat sering dan biasanya merupakan faktor yang diabaikan dalam terjadinya anemia. Akhirnya, untuk pasien dengan mielodisplasia dan keganasan mieloid, sel induk (stem cell) hematopieik sendiri berkurang jumlahnya dan/atau disfungsional.
Diagnosis anemia pada keganasan Gejala klinik
Manifestasi klinis anemia terdiri dari gejala dan tanda umum anemia, yang merupakan gambaran dari hipoksia dan mekanisme kompensasi tubuh, serta gejala dan tanda khas pada masing-masing anemia. Karena terjadinya anemia pada keganasan dapat meliputi seluruh mekanisme etiopatogenesis anemia, maka sebetulnya tidak ada gejala dan tanda yang betul-betul khas untuk anemia pada keganasan, termasuk pada keganasan non hematologis. Semua tanda khas anemia dibawah ini mungkin saja dijumpai. Seperti misalnya: disfagia, atrofi papil lidah, stomatitis angularis, telapak tangan warna jerami pada anemia defisiensi besi, gejala adanya defisiensi asam folat, adanya tanda anemia hemolitik seperti ikterus, hemoglobinuria, splenomegali dan juga tanda adanya perdarahan dan tanda-tanda infeksi pada anemia mieloptisik dan aplastik (Birgegard et al.,2005)..
Anemia sedang (hemoglobin < 10 g/dl) dapat mencetuskan gejala awal dari ischemic heart disease atau penyakit pernafasan serta berkontribusi terhadap lelah dan excertional intolerance. Gejala lain dapat berupa mual, depresi, gangguan fungsi kognitif dan dizziness.
Laboratorium menunjukan anemia ringan sampai sedang (Hgb 7 sampai 12 g/dl) tanpa adanya retikulosit. Dengan gambaran normositik, normokrom. Iron studies menunjukan serum besi dan Total Iron Binding Capacity (TIBC) yang rendah. Saturasi transferin dapat normal atau rendah. Serum feritin biasanya meningkat walaupun mungkin tidak melebihi nilai referensi. Pemeriksaan sumsum tulang menunjukan hipoproliferasi dari sel darah merah, sesuai dengan kurangnya retikulosit pada darah tepi. Pewarnaan Prussian blue pada sumsum tulang memastikan adanya persediaan besi yang berlimpah pada makrofag.
Untuk penegakan diagnosis anemia maka selain pendekatan etiopatogenesis secara klinis praktis dapat dilakukan kombinasi pendekatan morfologis dan biologis untuk menegakkan diagnosis anemia tersebut.
Pengaruh anemia terhadap keganasan dapat menimbulkan penurunan oksigenasi dan fungsi organ, perburukan kualitas hidup, gangguan kognitif, meningkatkan mortalitas pasca bedah, meningkatkan perdarahan trombositopenik dan kebutuhan transfusi pasca kemoterapi. Telaah klinik pada 27 studi menyimpulkan bahwa anemia adalah faktor prognostik buruk dan prediktor mortalitas pada keganasan serta jelas menurunkan survival rates.
Derajat anemia pada penyakit keganasan ditentukan ( Birgegard et al., 2005):
1. jenis tumor
2. lamanya menderita keganasan 3. derajat/stage penyakit
4. jenis dan intensitas terapi keganasan serta terapi anemia 5. kadar hemoglobin sebelum terapi keganasan dimulai
6. keadaan penyerta, misalnya infeksi sekunder atau operasi terhadap penderita.
Studi klinik menunjukkan bahwa kadar Hb yang rendah mempunyai pengaruh yang bermakna pada hasil terapi terhadap kankernya termasuk survival. Namun bagaimana anemia dapat mempengaruhi efektifitas terapi dan survival belum sepenuhnya diketahui akan tetapi diduga melibatkan ketahanan seluler (cellular compromise) akibat gangguan oksigenasi tumor atau secara umum ketahanan dari pasiennya yaitu adanya penurunan kualitas hidup dan dosis kemoterapi yang bisa ditolerir. Hipoksia pada sel tumor terjadi apabila pertumbuhan tumor yang sangat cepat melebihi kemampuan lingkungannya (microvasculature) untuk mensuplai oksigen. Beberapa penelitian mendapatkan sel tumor lebih hipoksia kalau dibandingkan dengan sel sekitarnya (Khan et al., 2008). Oksigenasi sel tumor dipengaruhi aliran darah, mikrosirkulasi dan kadar Hb, sehingga meningkatkan kadar Hb akan memperbaiki oksigenasi tumor. Ada cukup bukti bahwa pasien dengan tmor yang hipoksia mempunyai kontrol lokal yang lebih jelek dan lebih sukar untuk disembuhkan dibandingkan dengan penderita tumor yang oksigenasi lebih baik (Hocker et al., 1996). Ada 3 penjelasan kenapa pasien dengan hipoksia pada sel tumornya mempunyai angka kematian yang lebih tinggi yaitu: 1) hipoksia akan menginduksi ekspresi VEGF (vascular endotheleal growth factor) yang akan menstimulasi proses angiogenesis sehingga sel tumor tumbuh lebih cepat dan mampu bermetastase, 2) proses ionisasi akan membentuk radikal bebas di dalam sel. Dengan adanya oksigen radikal bebas akan berinteraksi dengan DNA dan membran sel sehingga terjadi kematian sel tapi apabila sel mengalami hipoksia maka kerusakan sel tidak akan terjadi, 3) kondisi hipoksia akan menguntungkan pertumbuhan beberapa tumor yang resisten terhadap apoptosis dengan menurunnya potensi untuk penyembuhan atau pengendalian lokal (Khan et al., 2008).
Diagnosis anemia pada keganasan
Anemia merupakan salah satu kelainan hematologis utama pada penyakit keganasan.
Istilah anemia pada keganasan mencakup seluruh kasus anemia yang ditemukan pada kasus keganasan, baik yang terjadi akibat sifat biologis keganasan tersebut maupun akibat terapi terhadap keganasan tersebut. Etiopatogenesis anemia secara umum meliputi penurunan produksi eritrosit, kehilangan massa eritrosit, serta akibat hemolisis. Anemia pada keganasan dapat diakibatkan satu maupun interaksi berbagai proses patologis tersebut dan anemia pada pasien kanker umumnya bersifat multifaktorial. Seperti misalnya anemia pada penekanan terhadap sel induk hematopoiesis akibat infiltrasi sel ganas,
anemia akibat perdarahan karena invasi tumor, serta anemia akibat proses hemolisis saat terjadi interaksi antara tumor dengan sistem imun tubuh. Defisiensi nutrisi, gangguan fungsi ginjal, infeksi, dan proses inflamasi kronis yang terjadi pada keganasan juga berperan disini. Efek mielosupresif kemoterapi dan atau radioterapi sering menimbulkan dan memperberat anemia pada keganasan. Pada kebanyakan kasus terjadi kombinasi dari berbagai proses patologis tersebut. Dari sifat-sifat biologis jaringan ganas yang telah diuraikan, dapat dipahami bahwa penyakit keganasan dapat menyebabkan anemia melalui perdarahan akibat invasi tumor, hemolisis akibat pelepasan berbagai mediator inflamasi, serta penurunan produksi eritrosit. Dengan kata lain satu atau seluruh mekanisme etiopatogenesis anemia dapat terjadi pada penyakit keganasan (Dicato et al., 2010).
Gambaran anemia pada kanker hampir mirip dengan karakteristik anemia penyakit kronik dan mekanisme yang sama juga terjadi pada pasien kanker. Lebih dari 50% kasus anemia pada keganasan disebabkan terjadinya inflamasi akibat interaksi antara sel-sel tumor ganas dan sistem kekebalan tubuh (Saba, 2002), sedangkan sekitar 41% anemia pada inflamasi disebabkan keganasan non hematologis (Weiss & Goodnough, 2005). Karena terjadinya anemia pada keganasan dapat meliputi seluruh mekanisme etiopatogenesis anemia, maka sebetulnya tidak ada gejala dan tanda yang betul-betul khas untuk anemia pada keganasan, termasuk pada keganasan non hematologis. Semua tanda khas anemia di bawah ini mungkin saja dijumpai, seperti disfagia, stomatitis angularis, hipertrofi lidah, ikterus, hemoglobinuria, splenomegali pada anemia hemolitik dan perdarahan dan tanda- tanda infeksi pada anemia mieloptisik dan aplastik.
Penatalaksanaan anemia pada kanker
Seperti diketahui penatalaksanaan anemia ditujukan pada penyakit yang mendasarinya disamping pengobatan yang spesifik tergantung pada jenis anemianya.
Akan tetapi pada kondisi dimana penyebab yang berpotensi mengancam, seperti pendarahan dan jika terapi penyebab dasar tidak efektif dan pasien mengalami gejala atau komplikasi medis yang berkaitan dengan anemia, satu atau lebih modalitas terapi spesifik anemia yang tersedia harus dipertimbangkan seperti misalnya pemberian transfusi sel darah merah (tabel 4). Perlu juga dipertimbangkan, sesuai dengan gejala klinik yang ada, dilakukan koreksi terhadap defisiensi faktor yang terkait seperti defisiensi besi, asam folat dan B12. Komponen hemolitik yang terjadi juga perlu ditangani secara spesifik. Beberapa modalitas terapi untuk penanganan anemia pada kanker seperti terlihat pada tabel di bawah (Dicato et al., 2010; Ganz, 2010), sedang tujuan terapi adalah untuk mengurangi gejala anemia seperti sesak nafas dan kelelahan (fatigue).
Tabel 4. Terapi anemia pada kanker (Dicato et al., 2010).
Modalitas Indikasi Kondisi tipikal Risiko&
Efek samping
Keuntungan spesifik
Tranfusi darah
Cardiac ischemia Kurangnya respon dengan terapi lain
Hgb < 10 g/dl Nyeri dada &
Perubahan EKG
Infeksi
Volume overload Reaksi tranfusi
Koreksi anemia secara cepat
Erythropoetin Lelah, exertional intolerance
Hgb < 10 g/dl Gejala anemia, Balance against side effect in Hgb 10-12 g/d
Respon dalam beberapa minggu
Rare red cell aplasia with someform of erythro-poeisis, memperburuk hasil pada beberapa kanker,
Biasanya ditoleransi dengan baik
Modalitas Indikasi Kondisi tipikal Risiko&
Efek samping
Keuntungan spesifik
meningkatnya kejadian tromboembolisme, mahal
Besi (Oral/
parenteral)
Bersamaan dengan defisiensi besi Resisten terhadap eritropeitin
Dicurigai/terbukti defisiensi besi
Efek gastrointestinal (oral) Reaksi sistemik dan lokal (parenteral)
Dapat menurunkan Resistensi terhadap infeksi ?
Tidak mahal Relatif aman
Hgb: Hemoglobin