Hemokromatosis Juvenile dapat dibagi menjadi dua subtipe yang berbeda, tipe 2B dikaitkan dengan mutasi pada hepsidin, sedangkan tipe 2A terjadi sebagai akibat dari mutasi pada hemojuvelin (HJV). Protein HJV melekat pada permukaan hepatosit, sel otot skeletal dan otot jantung melalui jangkar (anchor) GPI dan mempunyai homolog yang signifikan dengan famili the repulsive guidance molecule. Menariknya, ekspresi HJV yang terbanyak pada otot rangka dan jantung, menunjukkan bahwa organ-organ ini juga mungkin memainkan peran utama dalam mengatur metabolisme besi di dalam tubuh.
Sementara sejumlah mutasi pada HJV telah diidentifikasi, satu mutasi tertentu (G320V) secara signifikan lebih sering dari pada yang lain. Kelebihan besi yang berhubungan dengan mutasi HJV diikuti dengan kadar hepsidin yang sangat berkurang pada manusia dan pada tikus (Papanikolaou, 2004).
Terdapat bukti bahwa HJV dapat lepas dari permukaan sel melalui kerja dari pro- proteinconvertase. HJV yang soluble (sHJV) ini ketika ditambahkan ke sel-sel hepatoma dapat menurunkan ekspresi hepsidin, menunjukkan bahwa sHJV dapat mengatur efek protein HJV pada ekspresi hepsidin. HJV, seperti anggota lain dari famili the repulsive guidance molecule, bertindak sebagai ko-reseptor untuk reseptor bone morphogeneticprotein (BMP).Aktivasireseptor BMP/HJVdengan BMP2/4 menyebabkan terjadinya fosforilasi protein SMAD (SMAD 1, 5, dan 8 yang terlibat dalam jalur HJV) dan akan membentuk kompleks dengan heteromerik SMAD 4 yang bertindak sebagai faktor transkripsi. Gangguan jalur ini melalui penghapusan spesifik SMAD 4 di hati tikus, dapat merekapitulasi pasien remaja dengan kelainan juvenile hemochromatosis.
Selain itu, mutasi di HJV merusak sinyal BMP dan menurunkan ekspresi hepsidin pada
hepatosit. Beberapa BMP dapat berinteraksi dengan HJV untuk mengatur ekspresi hepsidin dan ternyata BMP6 adalah regulator utama homeostasis besi. Ekspresi BMP6 dalam hepatosit diatur status besi. Dengan demikian penghapusan gen BMP6 pada tikus akan menghasilkan kelebihan besi yang masif dengan pengurangan ekspresi hepsidin yang nyata. Hal ini menunjukkan bahwa beberapa BMP endogen lainnya tidak dapat mengkompensasi hilangnya BMP6 (Meynard et al., 2009).
Komunikasi/interseksi (cross-talk) antara protein regulator besi selular dan sistemik
Seperti diketahui homeostasis besi di tingkat selular diatur oleh sistem kontrol yang berbeda yaitu hepsidin/feroportin dan IRE/IRP. Sangat mungkin terdapat tingkatan kordinasi yang lebih tinggi diantara kedua system ini dan kedepannya diperlukan penelitian lebih lanjut terhadap harmoni dalam dua system tango ini. Tiga hubungan telah diidentifikasi dan dapat dilihat pada gambar 23 (Hentze et al., 2010).
Pertama hubungan feroportin yaitu ekspresi dari feroportin 1, penting terhadap kadar besi plasma dan status besi sistemik dikomunikasikan post translasi melalui hepsidin, sedangkan ketersediaan besi intraselular mengatur sintesis feroportin melalui 5‟UTR IRE dari mRNA feroportin. Pada tikus dengan defisiensi IRP1 dan IRP2 terjadi pembatasan ekspresi feroportin pada sel-sel yang mengekspor besi seperti pada enterosit, sehingga terjadi timbunan besi intraselular. Hal ini menunjukkan bahwa kedua mekanisme kontrol diperlukan untuk mengatur ekspor besi. (Galy et al., 2008). Sistem IRE/IRP melindungi ekspor besi sel terhadap kehilangan besi yang berlebih, sedangkan hepsidin melindungi terhadap timbunan besi sistemik. Rekayasa terhadap mutan feroportin tikus dimana regulasi hepsidin dan IRP dependen dipisahkan dapat membantu untuk memperjelas kedua sistem pengatur ekspor besi seluler tersebut dalam kondisi fisiologis dan patologis yang berbeda.
Kedua, hubungan HIF2α yaitu mRNA HIF2α adalah target IRP (Sanchez et al., 2007), dan mengkode ekspresi faktor transkripsi DMT1 pada permukaan apikal enterosit duodenum. Tikus yang kekurangan HIF2α di intestinal akan mengalami penurunan ekspresi DMT1 dan feroportin, kemudian gagal meningkatkan penyerapan besi walaupun dengan ekspresi hepsidin yang rendah. Bagaimana tepatnya aktivitas hepsidin, HIF2α dan IRP tergantung satu sama lain dalam memenuhi kebutuhan besi sistemik, masih diperlukan penelitian lebih lanjut. Perkawinan silang antara tikus dengan ablasi jaringan spesifik pada IRPs, HIF2α dan/atau hepsidin mungkin memberikan bukti yang penting.
Hal ini juga telah diketahui bahwa transkripsi hepsidin dapat dikendallikan HIF2α sebagai respon terhadap hipoksia atau defisiensi besi.
Ketiga, hubungan TfR yaitu ekspresi hepsidin diatur sinyal TfR2 dan “switch factor”
HFE yang juga terikat pada TfR1 dalam kaitannya dengan Tf-Fe2 plasma. Ekspresi TfR1 ditingkatkan oleh aktifitas IRP yang tinggi. Keseimbangan antara pengenalan (sensing) TfR1 besi plasma dan sinyal TfR2 penting untuk aktifasi hepsidin dan aktifitas IRP.
Dengan demikian secara tidak langsung dapat mempengaruhi ekspresi hepsidin dengan mengatur kadar TfR1 dalam hepatosit (Hentze et.al.,2010)
Gambar 23. Dugaan komunikasi antara regulasi seluler dengan regulasi besi sistemik. Pada sel yang memproduksi hepsidin, IRP dapat mempengaruhi ekspresi hepsidin melalui kadar TfR1 dan/atau HIF2alfa. ekspresi feroportin
diatur hepsidin dan IRP. Disamping itu IRP mempunyai efek langsung terhadap DMT1 atau TfR1, atau secara tidak langsung mempunyai efek
negatif melalui HIF2alfa (Hentze et al., 2010)
Beberapa dilema dalam aspek biologik besi
Biologi besi adalah bidang yang sangat luas dan tentu ada banyak hal yang belum bisa secara jelas diketahui. Hal tersebut termasuk metabolisme besi di mitokondria, metabolisme heme, akumulasi besi di otak pada gangguan neurodegeneratif, klaster pembentukan Fe/S, terapi kelasi, ferokinetik klasik, metabolisme besi mikroba, dan lain- lain. Ada gelombang baru ketertarikan pada defisiensi besi untuk memahami interaksi genom/lingkungan yang membuat sebagian orang rentan terhadap kekurangan zat besi.
Diantara interaksi ini, harus segera dipahami mengapa infeksi H. pylori menyebabkan kekurangan zat besi yang berat yang tidak dapat dijelaskan dengan kehilangan darah atau kegagalan absorbsi besi. Regulator eritroid akan mengkomunikasikan besi tubuh yang diperlukan kepada hepatosit yang memproduksi hepsidin, yang memungkinkan untuk mobilisasi semua besi yang tersedia saat terjadi percepatan eritropoiesis. Pemahaman yang baru mengenai biologi besi dapat memiliki manfaat terapeutik pula. Mungkin hal tersebut akan mengarah kepada metode baru dalam hal penggantian besi oral, yang memungkinkan untuk dicapai dalam beberapa hari, bukan bulan. Jika hal ini menjadi mungkin, akan memiliki implikasi yang sangat besar di seluruh dunia. Akhirnya, pica, yang merupakan gejala misterius tapi hampir patognomonik untuk kekurangan zat besi yang parah, dapat memberikan petunjuk untuk membantu kita memahami hubungan yang rumit antara nutrisi dan perilaku (Andrews, 2008).
Mutasi pada 5 gen yang saat ini terkait dengan hemokromatosis mungkin tidak sesuai untuk semua pasien dengan penyakit tersebut. Setidaknya ada satu gen tambahan yang belum diidentifikasi. Bahkan ketika daftar terselesaikan, masih akan dibutuhkan pemahaman yang lebih baik mengenai pengubah genetik untuk dapat sepenuhnya memahami mengapa presentasi klinis bervariasi secara dramatis. Pengetahuan tentang daftar genetik yang lengkap mengenai hemokromatosis dapat mengarahkan kepada pendekatan baru untuk penggantian
Terapi flebotomi. Karena flebotomi murah, mudah, aman, dan efektif, sehingga akan sulit untuk menggantikannya. Namun mengingat bagaimana responsifnya ekspresi hepsidin terhadap berbagai rangsangan, sangat mungkin bahwa obat yang aman dan efektif saat ini digunakan untuk tujuan yang berbeda kemungkinan akan ternyata memiliki aktivitas perangsangan hepsidin yang tidak terduga sebelumnya, dan dapat memecahkan masalah. Meskipun telah terjadi langkah besar dalam memahami hemokromatosis pada individu keturunan Eropa, sebagian besar tetap tidak diketahui penyebab dan manifestasi kelebihan besi pada individu keturunan Afrika, terlepas dari prevalensi yang nyata dari kondisi pada populasi tersebut (Gordeuk et al., 2003).
Kelebihan besi transfusional relatif sudah dipahami dengan lebih baik dan di tahun- tahun mendatang dengan menggunakan pemahaman aspek biologi homeostasis besi akan memberikan peluang terapi baru untuk menghilangkan besi dari tubuh, meskipun tidak ada jalur ekskresi alami melalui hati atau ginjal. Manipulasi yang disengaja untuk menghilangkan zat besi melalui epitel usus atau melalui ginjal merupakan 2 pendekatan yang mungkin. Pemahaman tentang anemia penyakit kronis telah berkembang sangat pesat selama beberapa tahun terakhir. Karena kita memperbaiki pemahaman kita tentang manifestasi yang berhubungan dengan hepsidin dan manifestasi lainnya, hal tersebut seharusnya menjadi mungkin untuk menstratifikasi gangguan ini sesuai dengan sebab dan akibat. Tidak diragukan lagi akan ada strategi pengobatan baru berdasarkan pengetahuan kita tentang aspek biologi dari anemia penyakit kronis. Hal yang juga sangat mungkin bahwa pemahaman ini juga akan mengarah kepada apresiasi yang lebih baik terhadap patologi molekuler anemia pada proses penuaan. Pengetahuan yang lebih baik tentang homeostasis besi juga dapat meningkatkan terapi untuk kelainan lainnya. Masih banyak yang harus dipelajari tentang homeostasis besi pada tumor padat, dan tentang kemungkinan peran lipocalin-2 dan reseptornya dalam transformasi ganas. Deposisi besi adalah ciri dari berbagai kelainan neurodegenerative, dan memanipulasi distribusi besi dalam sistem saraf pusat dapat menjadi pendekatan terapi yang penting. Demikian pula, strategi pengurangan (kelasi) besi suatu hari nanti dapat digunakan untuk mengubah kekebalan bawaan dan untuk meningkatkan pertahanan tubuh terhadap patogen yang menyerang.
Bahwa pemahaman yang lebih baik tentang aspek biologi besi akan menuai manfaat bagi hampir setiap bidang kedokteran (Andrews, 2008).
Toksisitas besi
Telah diketahui bahwa interaksi antara besi dengan bentuk oksigen yang tereduksi parsial, akan menyebabkan produksi radikal hidroksil yang sangat merusak, dan bahan radikal ini mendasari berbagai manifestasi dari kerusakan jaringan, kegagalan organ dan kematian. Meskipun peran spesies oksigen reaktif telah banyak didiskusikan, namun peran besi bebas kurang mendapat perhatian (Kell, 2009).
Berikut reaksi yang dikatalisir superoksid dismutase : 2O ●- + 2H+ H O + O
2 2 2 2
Dan katalase : H2O2 H2O + ½ O2
Kedua reaksi ini, dengan aktivitasnya pada sel-sel yang relevan, cukup adekuat untuk menghilangkan peroksida (superoksida) secara lengkap dari sel. Selain spesies oksigen reaktif, juga terdapat ion lain seperti ion perferril (Fe-O) dan spesies nitrogen reaktif. Spesies nitrogen reaktif ini dibentuk dari radikal alami NO, mediator inflamasi
yang penting, dengan produksi peroksinitrit (dari reaksi NO dan superoksida) membentuk nitrotirosin, asam lemak nitro, atau nitrosilasi protein-sistein. Produk toksik lain dari reaksi NO meliputi NO2, N2O3, dan S-nitrosothiols dan reaksi ikutannya juga akan melibatkan besi.
Stres oksidatif juga menyebabkan kerusakan DNA, polimerisasi, denaturasi protein dan proteolipid yang bersama-sama membentuk struktur tidak terlarut yang dikenal sebagai lipofusin atau plak. Beberapa plak tersebut juga dapat mengandung katalis-katalis pembentuknya yang terperangkap didalamnya. Beberapa molekul kecil penanda metabolik untuk stres oksidatif yang diinduksi radikal hidroksil dan spesies oksigen reaktif telah diketahui, meliputi antara lain 8-okso-guanin, 8-hidroksi-guanin, 8- hidroksi-2‟-deoksiguanosin, 8-okso-GTP, 4-hidroksi-2-heksenal, 4-hidroksi-nonenal, 4- hidroperoksi-2-nonenal, berbagai isoprostan, 7-keto-kolesterol, derivat kolesterol yang lain, malondialdehid, neopterin, nitrotirosin, dan timidin glikol (Serkova, 2008). Secara keseluruhan, reaksi inflamasi yang terkait stres oksidatif seperti ini, bersifat akumulatif, beberapa irreversible, dan berhubungan dengan umur, dimana sebagian besar penyakit dan penyebab kematian yang sering dijumpai, merupakan manifestasi dari proses penuaan ini (Galli, 2008). Besi merupakan mineral dengan efisiensi dari Fe2+ sebagai donor elektron dan Fe3+ sebagai penerima elektron, dengan potensi yang kuat dalam suatu reaksi reduksi oksidasi (redox) sesuai dengan lingkungan seluler yang tepat. Hal ini merupakan suatu gambaran yang fundamental bagi banyak reaksi biokimia dan membuat besi menjadi mineral dan nutrien yang penting, namun bagaimanpun hal ini pulalah yang menjadikan besi sebagai zat yang dapat membahayakan, karena dalam kondisi aerobik tertentu, besi dapat mengkatalisasi golongan senyawa radikal dan menghasilkan senyawa yang lebih berbahaya.
Toksisitas besi umumnya didasarkan pada reaksi kimia Fenton dan Haber-Weiss (Gambar 24A), dimana besi bebas (yang tidak terikat ligan = labile iron pool) dapat mengkatalisasi superoksid dan peroksid yang merupakan produk normal dari metabolisme aerobik dalam tubuh, untuk menghasilkan radikal hidroksil (OH-) yang dapat merusak sel. Radikal hidroksida (OH-), superoksida (02-) dan hidroksi peroksida (H2O2), secara bersamaan dikenal sebagai “reactive oxygen intermediates” (ROIs). ROIs juga disebut ROS (reactive oxygen species) merupakan produk dari respirasi aerob dan dihasilkan reduksi yang tidak lengkap dari dioksigen di mitokondria. ROIs juga dapat dihasilkan selama reaksi enzimatik di bagian sub seluler yang lain seperti pada peroksisomes, retikuler endoplastik atau sitoplasma. ROIs juga diproduksi membran-bound NADPH oxidase complex, suatu enzim multi subunit yang terutama dihasilkan neutrofil fagositik dan makrofag. NADPH oxidase merupakan sarana penting untuk pertahanan anti mikroba bagi organisme. Komplek enzim ini akan berkumpul bila terjadi infeksi dan menghasilkan sejumlah besar superoksid dalam ledakan respirasi (respiratory burst) yang secara enzimatik dan spontan bermutasi menjadi hydrogen perokside. Produk dari reaksi ini akan menghasilkan bentuk oksidan yang lebih kuat seperti peroksinitrit (ONOO-) dan hiperchlorit (OCL-) yang memperkuat kemampuan bakterisidal (dan sitotoksik) dari sel fagosit (Ischiroponulus dan Beckman, 2003). Peroksinitrit dibentuk reaksi spontan dari superoksida dengan NO, sedang hiperklorit disintesis dari hydrogen peroksida dan klorida dalam suatu reaksi yang dikatalisasi mieloperoxidase
2
A. Fe (II) + H2O2Fe3+ + OH - + OH - (Fenton) Fe (III) + O2Fe2+ + O2
Reaksi akhir (net reaction ):
H2O2 +O2FeOH - + OH - + O2 (Haber- Weiss) B. Fe (II) + ROOH Fe3+ + OH - + RO‟
Fe (III) + ROOH Fe2+ + H++ROO‟
RSH + OH‟ RS‟ + H2O RSH + ROO‟ RS‟ +ROOH RS‟+ O2-ROO‟
C. Heme-Fe (II)-O2 ) + H2O2 Heme-Fe (IV)-OH‟ +O2+OH‟
Heme-Fe (IV)- OH‟ +ROOH Heme-Fe (III)+ ROO‟+ H2O2 D. Fe (II) +H2O2 Fe2+-O +H2O
Fe (II) + O2 (Fe2+- O2 Fe3+ - O2 )Fe3+ + O2
Gambar 24 (A) Pembentukan radikal hidroksil melalui reaksi Fenton; Hasil akhir dari reaksi Haber –Weiss ; (B) Pembentukan radikal organik yang dikatalisasi besi; (C) Pembentukan radikal oksigen dikatalisasi hem melalui oxoferryl intermediates (D) Interaksi langsung besi dengan oksigen
(Papanikolaou et al., 2004).
Dalam lingkungan yang sesuai, potensi redox aktif dari besi mengkatalisasi tidak hanya pembentukan radikal hidroksil, tetapi juga jenis reaktif organik seperti peroxyl (ROO‟), alkoxyl (RO‟), thiyl (RS) atau radikal thiyl-peroxyl (RSOO‟) (Lihat gambar 24B).
Menariknya besi heme (baik dalam bentuk bebas maupun dalam hemo protein) dapat juga mengkatalisasi pembentukan radikal-radikal, terutama melalui pembentukan oxoferryl intermediates (Gambar 24C). Akhirnya, besi fero dapat berkontribusi sebagai reaktan, bukan sebagai suatu katalis, untuk pembentukan radikal bebas melalui interaksi langsung dengan oksigen, melalui feeryl (Fe2+ -O) atau perferryl (Fe2+ -O ) iron intermediates (Gambar 24D). Diperkirakan bahwa ketika rasio (O2)/(H2O2) > 100, reaksi ini merupakan sumber yang penting untuk pembentukan radikal bebas secara in vivo (Papanikolaou et al., 2004; Huang, 2003).
Radikal bebas merupakan senyawa yang memiliki reaktivitas yang tinggi dan dapat meningkatkan oksidasi protein, peroksidasi dari membran lemak, dan memodifikasi asam nukleat. Demikian pula, jenis nitrogen reaktif seperti peroksinitrit dapat menyebabkan kerusakan protein melalui nitritisasi. Peningkatan kadar dari jenis oksigen reaktif (dan nitrogen reaktif) melebihi kapasitas antioksidan dari tubuh akan menimbulkan kondisi yang, disebut dengan stres oksidatif (dan stres nitrosatif) (Papanikolaou et al., 2004).
Kondisi ini dijumpai dalam berbagai kondisi patologis seperti inflamasi kronis, iskemia- reperfusion injury atau neurodegeneratif (Ischiropoulus dan Beckman, 2003). Kelebihan dari potensi redox besi (seperti juga tembaga) memperburuk stres oksidasi (dan nitrosatif) dan menyebabkan percepatan degenerasi jaringan sehingga menimbulkan penyakit terutama penyakit degenerasi atau inflamasi. Hal ini terbukti pada penyakit kelainan kelebihan besi baik herediter atau sekunder, demikian pula pada beberapa penyalit lain seperi kardivaskuler (Kell et al., 2009).
Dalam kondisi fisiologis, besi ekstraseluler secara eksklusif terikat pada transferin (Kd = 10 M pada kondisi pH netral), yaitu suatu glikoprotein monomerik yang berfungsi sebagai pembawa besi dalam plasma, menjaga besi supaya dapat larut dan tidak bersifat -23
toksik sehingga tidak dapat berikatan dan berreaksi seperti dalam reaksi Fenton atau Haber- Weiss yang dapat menghasilakn radikal bebas. Pada orang sehat, hanya 30% dari transferin yang berikatan dengan besi. Pada kondisi patologis dengan kelebihan besi, besi secara bertahap memenuhi kapasitas ikatan besi dengan transferin (iron binding capacity of transferrin) dan membentuk redoxs-active, low-molecular weight chelates yang juga disebut sebagai LIP. Besi yang tidak terikat pada transferin pada akhirnya bergabung ke jaringan dengan mekanisme yang masih belum diketahui pasti, menghasilkan kerusakan sel dan jaringan.
Daftar pustaka
1. Aisen P, Enns C, and Wessling-Resnick M. 2001. Chemistry and biology of eukaryotic iron metabolism. Int J Biochem Cell Biol; 33:940-59.
2. Anderson GJ, Frazer DM, and McLaren GD. 2009. Iron absorption and metabolism.
Current Opinion in Gastroenterology;25:129-35.
3. Anderson GJ, and Vulpe CD. The Celullar Physiology of Iron. In: Yehuda S, Mostofsky DI, editors. Iron Deficiency and Overload. Hamana Press, Sprienger LLC 2010.p.3-32.
4. Andrews NC. 1999. Disorders of iron metabolism. N Engl J Med;34:1986-95.
5. Andrews NC. 2008. Farming a field : the golden age of iron biology. Blood;112:219- 30.
6. Arosio P, and Levi S. 2010. Cytosolic and mitochondrial ferritins in the regulation of cellular iron homeostasis and oxidative damage. Biochim. Biophys. Acta. Pubished online February 20, 2010. 10.1016/j.bbagen.2010.02.005.
7. Ashby DR, Gale DP, Busbridge M, Murphy KG, Duncan ND, Cairns TD, et al.
2010. Erythropoietin administration in humans casuses a marked and prolonged reduction in circulating hepcidin. Haematologica 95: 505-8.
8. Babitt JL and Lin HY. 2010. Molecular Mechanism of Hepcidin Regulation:
Implications for the Anemia of CKD. Am J Kidney Dis;55(4):726-41.
9. Beguin Y, Stray SM, Cazzola M, Huebers HA, and Finch CA. 1998. Ferrokinetic measurement of erythropoiesis. Acta Haematol;79:121-26.
10. Beutler E. 2007. Iron storage disease: Facts, fiction and progress. Blood Cell Mol Dis; 39:140-7.
11. Brissot P, Ropert M, LeLan C, and Loreal O. 2011. Non-transferrin bound iron: A key role in iron overload and iron toxicity. Biochimica et Biophysica Acta;1820:403- 10
12. Bruick RK. 2003. Oxygen sensing in the hypoxic response pathway: regulation of the hypoxia-inducible transcription factor. Genes Dev;17:2614-23.
13. Brune M. 1986. Iron Lesses in sweat. American Journal of Clinical Nutrition;43:438- 43.
14. Casanovas G, Mleczko-Sanecka K, Altamura S, Hentze MW, and Muckenthaler MU. 2009. Bone morphogenetic protein (BMP)-responsive elements located in the proximal and distal hepcidin promoter are critical for its response to HJV/BMP/
SMAD. J Mol Med;87:471-80.
15. Chen J, Chloupkova M, Gao J, Chapman-Arvedson TL, and Enns CA. 2007. HFE modulates transferring receptor 2 levels in hepatoma cells via interactions that differ from transferring receptor 1-HFE interactions. J Biol Chem;283:36862-70.
16. Chen JJ. 2007. Regulation of protein synthesis by the hemeregulated eIF2α kinase:
Relevance to anemias. Blood;109:2693-99.
17. Contantine CC, Anderson GJ, Vulpe CD, McLaren CE, Bahlo M, Yeap HL, et al.
2009. A novel association between a SNP in CYBRD1 and serum ferritin levels in a cohort study of HFE hereditary haemochromatosis. Br J Haematol;147:140-9.
18. Cooperman SS, Meyron-Holtz EG, Olievierre-Wilson H, Ghosh MC, McConnell JP, and Rouault TA. 2005. Microcytic anemia, erythropoietic protoporphyria, and neurodegeneration in mice with targeted deletion of iron – regulatory protein 2.
Blood;106:1084-91.
19. Dassler K, Zydek M, Wandzik K, Kaup M, and Fuchs H. 2006. Release of the soluble transferring receptor is directly regulated by binding of its ligand ferritransferrin. J Biol Chem;281:3297-304.
20. De Domenico I, Vaughn MB, Paradkar PN, Lo E, Ward DM, and Kaplan J. 2011.
Decoupling ferritin synthesis from free cytosolic iron results in ferritin secretion.
Cell Metab;13:57-67.
21. Domenico ID, Ward DM, and Kaplan J. 2008. Regulation of iron acquisition and storage: consequences for iron-linked disorders. Nature rev;9:72-81.
22. Donovan A, Lima CA, Pinkus JL, Pinkus GS, Zon LI, Robine S, and Andrews NC.
2005. The iron exporter ferroportin/Sic40a1 is essential for iron homeostasis. Cell Metab;1:191-200.
23. Donovan A, Lima CA, Pinkus JL, Pinkus GS, Zon LI, Robine S, et al. 2005. The iron exporter ferroportin/slc40a1 is essential for iron homeostasis. Cell Metab;1 :191-200.
24. DonovanA, Roy CN, andAndrews NC. 2006. The Insand Outsof Iron. Physiology;21:
115-23.
25. Eisenstein RS. 2000. Iron regulator proteins and the molecular control of mammalin iron metabolism. Ann Rev Nutr;62:20627-34.
26. Finberg KE, Whittlesey RL, Fleming MD, and Andrews NC. 2010. Downregulation of Bmp/Smad signaling by Tmprss6 is required for maintenance of systemic iron homeostasis. Blood;15:3817-26.
27. Fleming MD, Trenor CC 3rd, Su MA, et al. 1997. Microcytic anaemia mice have a mutation in Nramp2, a candidate iron transporter gene. Nat Genet;16:383-86.
28. Fleming RE, and Premponka. 2012. Mechanisms of disease: Iron Overload in Human Disease. N Engl J M;366:348-59.
29. Forbes JR, and Gros P. 2003. Iron, manganese, and cobalt transport by Nramp1 (Slclla1) and Nramp2 (Slclla2) expressed at the plasma membrane. Blood;102:1884- 92.
30. Frazer DM, Wilkins SJ, Beckee EM, Murphy TL, Vulpe CD, Mckie AT, et al. 2003.
A rapid decrease in the expression of DMT1 and Dcytb but not Ireg1or hephaestin explains the mucosal block phenomenon of iron absorption. Gut;52:340-6.
31. Galy B, Ferring-Appel D, Sauer SW, Kaden S, Lyoumi S, Puy H, et al. 2010. Iron regulatory proteins secure mitochondrial iron sufficiency and function. Cell Metab, in press.
32. Ganz T and Nemeth E. 2006. Hepcidin and Regulation of Body Iron Metabolism in:
Iron Imports part IV. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol;290:G199-G203 33. Ganz T and Nemeth E. 2009. Iron sequestration and anemia of inflammation. Semin
Hematol;46(4):387-93
34. Ganz T and Nemeth E. 2012. Iron Metabolism Interactions with Normal and Disordered Erythrpoiesis. Cold Spring Harb Perspect Med;2:a011668
35. Ganz T, Olbina G, Girelli D, Nemeth E, Westerman M. 2008. Immunoassay for human serum hepcidin. Blood;112:4292-97.
36. Ganz T. 2003. Hepcidin, a key regulator of iron metabolism and mediator of anemia of inflammation. Blood;102:783-788.
37. Ganz T. 2007. Molecular control of iron transport. J Am Soc Nephrol;18:394-400.
38. Gao J, Chen J, Kramer M, Tsukamoto H, Zhang AS, and Enns CA. 2009. Interaction of the hereditary hemochromatosis protein HFE with transfferin receptor 2 is required for transfferin-induced hepcidin expression. Cell Metab;9:217-27.
39. Ghosh S, Hevi S, and Chuck SL. 2004. Regulated secretion of glycosylated human ferritin from hepatocytes. Blood;103:2369-76.
40. Gordeuk VR, Caleffi A, Corradini E, et al. 2003. Iron overload in Africans and African-Americans and a common mutation in the SCL40A1 (ferroportin 1) gene.
Blood Cells Mol Dis;31:299-304.
41. Gunshin H, Fujiwara Y, Custodio AO, Direnzo C, Robine S, and Andrews NC. 2005.
Slc11a2 is required for intestinal iron absorption and erythropoiesis but dispensable in placenta and liver. J Clin Invest;115:1258-66.
42. Hallburg L, and Rosander- Hulthen L. 1991. Iron requirements in menstruating women. American Journal of Clinical Nutrition;54:1047-58.
43. Harris ZL. 2003.Aceruloplasminemia. J Neurol Sci;207:108-9.
44. Hentze MW, Muckenthaler MU, and Andrews NC. 2004. Balancing acts: molecular control of mammalian iron metabolism. Cell;117:285-97.
45. Henzte MW, Muckenthaler MU, Galy B, and Camaschella C. 2010. Two to Tango:
regulation of Mammalian Iron Metabolism. Cell;142:24-38.
46. Huang X. 2003. Iron overload and its association with cancer risk in humans:
evidence for iron as a carcinogenic metal. Mutat Res;533:153-71.
47. Ischiropoulos H, and Beckman JS. 2003. Oxidative stress and nitration in neurodegeneration: cause, effect, or association? J Clin Invest;111:163-69.
48. Jaakkola P, Mole DR, Tian YM, Wilson MI, Gielbert J, Gaskell SJ, et al. 2001.
Targeting of HIF-alpha to the von Hippel-Lindau ubiquitylation complex by O2- regulated prolyl hydroxylation. Science;292:468-72.
49. Johansson HE, and Theil EC. 2002. Iron-response element (IRE) structure and combinatorial RNA regulation. In: Templeton DM, editor. Molecular and cellular iron transport. Marcel Dekker, New York, pp. 237-253.
50. Jordan JB, Poppe L, Haniu M, Arvedson T, Syed R, Li V, et al. 2009. Hepcidin revisited, disulfide connectivity, dynamics, and structure. J Biol Chem;284:24155- 67.
51. Kakhlon O, and Cabamtchik ZI. 2002. The labile iron pool: characterization, measurement, and participation in cellular processes (1), free. Radic Biol Med;33:
1037-46.