Selmembutuhkanbesiyangdigunakanuntukdigabungkankedalamberbagaiprotein besi, dimana besi bisa berada dalam bentuk kelompok besi-sulfur, besi heme atau molekul
prostetik yang menyerupai heme, atau dalam bentuk lainnya. Saat ini nampaknya bahwa sebagian besar tipe sel di dalam tubuh secara otonom meregulasi ambilan besi mereka sendiri semata-mata untuk memenuhi kebutuhan besi masing-masing yang bisa berbeda dengan sel lainnya. Sel-sel ini tidak mengeluarkan jumlah besi yang cukup dan diduga hanya melepaskan besi mereka bila terjadi kematian sel dan di daur ulang makrofag.
Sebaliknya, beberapa tipe sel yang spesifik menyediakan atau menyimpan besi untuk memenuhi kebutuhan seluruh organisme, dan karenanya dilengkapi dengan kemampuan untuk mengeluarkan besi ke cairan ekstraseluler dan plasma. Sel-sel yang mengeksport besi meliputi sel epitel duodenum yang mengabsorbsi besi dari makanan, makrofag yang mendaur ulang besi dari sel yang mati, dan makrofag serta hepatosit yang menyimpan besi dan melepaskannya untuk memenuhi kebutuhan sistemik. Selama kehamilan, sintiotrofoblas plasenta harus mentransport besi ibu ke sirkulasi fetus untuk memenuhi kebutuhan besi untuk pertumbuhan dan perkembangan fetus. Sel-sel endotel yang membentuk sawar darah otak juga secara selektif harus mentransport besi sebagaimana sekarang diketahui bahwa konsentrasi besi di otak tidak terlalu meningkat pada kelebihan besi sistemik. Prekusor eritrosit membutuhkan lebih banyak besi dibandingkan tipe sel-sel lain karena masing-masing sel mensintesis lebih dari 1 juta molekul heme, dan karenanya menghadapi tantangan homeostatik besi yang lebih besar (Ganz, 2012).
Hal yang belum dipahami dalam biologi besi adalah bagaimana pergerakan besi dalam sel. Dalam sitoplasma sel, besi didapatkan terikat langsung dengan protein seperti ribonukleotida reduktase, dan sebagian besi intraseluler masuk kedalam mitokondria dimana besi ini akan digabungkan kedalam kelompok bioaktif heme dan Fe/S cluster.
Penelitian terakhir mengidentifikasi 2,5 dihydroxybenzoic acid sebagai bahan pengikat besi pada siderofor mamalia yang dihubungkan dengan enterobaktin bakteri. Gangguan biosintesisnya menyebabkan mitokondria kekurangan zat besi, sehingga transport besi intraseluler ke dalam mitokondria sangatlah penting. Dalam eritroblas importer besi mitokondria yang utama untuk biogenesis heme dan Fe/S cluster adalah Mfrn1. Mfrn1 diperlukan untuk eritropoiesis definitif (Shaw et al., 2006). Pengelolaan besi dalam mitokondria juga belum sepenuhnya dipahami. Masuknya besi ke dalam protoporfirin IX feroketalase untuk membentuk heme atau menuju mesin biosintetik Fe/S cluster kemungkinan dibantu chaperone frataxin (FXN), suatu matriks protein yang mengalami kerusakan pada penderita ataksia Friedreich‟s (Sheftel dan Lill, 2009).
Apakah ada bagian dari elemen besi yang keluar dari mitokondria, masih belum diketahui. Namun demikian heme diekspor dari organel melalui suatu mekanisme yang belum jelas dan heme akan digabungkan ke dalam protein sel. Demikian halnya Fe/S cluster digunakan dalam banyak kompartemen subseluler. Apakah molekul ini berasal dari mitokondria masih diperdebatkan karena organel pembuat beberapa komponen kelompok Fe/S ini ditemukan di sitosol dan dapat meningkatkan sintesis atau perbaikan Fe/S cluster diluar mitokondria (Sheftel dan Lill, 2009). Peran utama mitkondria dalam pembentukan Fe/S cluster juga ditentukan ABCB7, suatu protein pada membran sebelah dalam (inner membrane) yang diperlukan untuk pematangan sitosol tetapi bukan protein Fe/S cluster mitokondria. Peran ABCB7 terhadap pematangan protein Fe/S cluster mitokondria belum spenuhnya diketahui.
Dengan membuat heme dan Fe/S cluster, mitokondria merupakan organel subseluler utama dalam pemanfaatan besi dan berperan dalam kontrol mekanisme besi intraseluler.
IRPs penting dalam menjaga persediaan dan fungsi besi mitokondria secara invivo
(Galy et al., 2010). Ketika biogenensis Fe/S cluster terganggu, terjadi akumulasi besi dalam mitokondria yang dapat merusak organel. Suatu dugaan bagaimana mitokondria mempengaruhi metabolisme besi intraseluler menyatakan bahwa sel mendeteksi adanya kekurangan besi pada mitokondria melalui faktor Fe/S cluster dan berespon dengan meningkatkan besi mitokondria. Sebuah heme intermediet juga diduga terlibat mengingat pemasukan (loading) besi ke dalam mitokondria juga terjadi dalam sel eritroid yang mengalami defesiensi heme yang berasal dari mutasi pada ALAS2 atau SLC25A38.
Pengalihan besi ke dalam mitokondria akan mengurangi besi di sitosol, sehingga menstimulasi pengikatan IRP pada IRPs, demikian halnya bahwa gangguan metabolism Fe/S cluster akan mengaktifkan IRP1. Hal ini akan meningkatkan penyerapan besi seluler (TfR1, DMT1), mengurangi simpanan besi (feritin) dan ekspor (feroportin), sehingga lebih banyak besi yang bisa didapat. IRPs melindungi mitokondria terhadap defisiensi besi walaupun jalur lain masih mungkin bisa ikut berperan.
Dalam sel eritroid aktivasi IRP selanjutnya akan menghambat translasi ALAS2 dan sintesis heme untuk menghindari penumpukan bahan metabolik intermediet toksik sampai kecukupan akan besi di mitokondria terpenuhi. Sebaliknya gangguan biogenesis Fe/S cluster dengan aktifitas IRP abnormal tinggi terlihat dapat mempertahankan kadar besi yang tinggi, memicu pemuatan besi ke mitokondria yang berlebihan (overload), seperti yang terlihat pada eritroblas dengan defisiensi glutaredoxin 5, hambatan dari ekspresi ALAS2 dan sintesis heme. Bagaimana dan dengan apa perlindungan mitokondria terhadap kelebihan besi masih belum jelas diketahui.
Sel yang berperan untuk keseimbangan besi
Empat kelompok besar sel (gambar 11) yang berperan menentukan jumlah dan distribusi besi dalam tubuh adalah sel sel epitel duodenal (berperan dalam penyerapan besi dari makanan); sel prekursor eritroid (berperan dalam penggunaan zat besi);
makrofag (berperan dalam penyimpanan dan penggunaan kembali zat besi); sel sel hepatosit (berperan dalam penyimpanan besi dan regulasi endokrin). Tiap kelompok sel ini berperan penting dalam keseimbangan siklus besi (Fleming, 2012).
Gambar 11. Metabolisme besi 4 sel utama : sel epitel, hepatosit, makrofag dan sel eritroid. Walaupun semua sel tubuh mempunyai kesamaan dalam keseimbangan besi namun masing sel yang berbeda
akan mempunyai fungsi spesifik (Anderson, 2010).