Merupakan hal yang cukup rumit dan sulit untuk menentukan adanya defisiensi besi pada seorang penderita APK. Karena masa hidup sel eritrosit yang cukup lama, kondisi kekeurangan besi harus terjadi dalam waktu yang cukup lama untuk bisa dideteksi dengan melihat perubahan dari indeks sel darah merah seperti adanya sel yang hipokromik dan mikrositer. Penggunaan marker biokimia seperti kadar besi serum, TIBC dan feritin banyak dipengaruhi respon fase akut sehingga interpretasinya menjadi tidak terlalu akurat. Pemeriksaan reseptor transferin merupakan pemeriksaan yang cukup baik untuk menentukan adanya defisiensi besi fungsional, apabila dikombinasikan dengan pemeriksaan serum feritin dengan menghitung rasio antara reseptor transferin terhadap log dari feritin (sTfR/log feritin ratio) akan meningkatkan sensitivitasnya.
Disamping itu pemeriksaan kadar hemoglobin dalam retikulosit (CHr) juga bermanfaat dalam menentukan adanya defisiensi besi fungsional. Banyak pasien dengan APK juga mempunyai biomarker seperti adanya serum besi yang rendah, saturasi transferin yang rendah yang menyerupai anemia defisiensi besi, walaupun kadar feritin dapat dipakai sebagai pembeda dengan APK. Disamping itu adanya temuan CRP yang meningkat sebagai tanda adanya inflamasi akan membantu menegakkan adanya APK. Akan tetapi masalah akan menjadi sulit apabila kondisi defisiensi besi terjadi bersama-sama dengan APK. Semua marker yang dipakai untuk membedakan antara ADB dan APK tidak dengan jelas sekali bisa membedakan antara kondisi inflamasi dan non-inflamasi. Hal ini penting karena pada kondisi dimana ADB terjadi bersamaan dengan APK akan terjadi proses eritropoiesis yang relatif hipoproliferatif. Pada kondisi ini kadar serum reseptor transferin hanya meningkat sedikit bahkan tidak jarang masih dalam batas normal. Karenanya direkomendasikan pemakaian kadar pemisah yang berbeda dari indeks feritin (sTfR/log feritin) pada pasien yang kadar CRP-nya berbeda. Pada penderita dengan CRP tinggi dan feritin > 200 ug/L, feritin indeks lebih tepat jika dibandingkan dengan log dari sTfR/
ferritin (Thomas, 2005).
Untuk mendiagnosis adanya defisiensi besi pada pasien pasien APK dapat digunakan pendekatan dengan menggabungkan antara indeks hematologis dengan marker biokemis dari metabolisme besi. Indeks hematologi yang dipakai adalah kandungan hemoglobin
dalam sel retikulosit (CHr) dan hemoglobinisasi dari eritrosit (%HYPO). Harga normal (central 95% range) pada orang tanpa tanda dan laboratorium adanya anemia adalah 28 – 35 pg untuk CHr dan 1 – 5% untuk % HYPO (Thomas, 2002). Sedangkan indeks feritin merupakan marker yang terbaik dalam menentukan adanya defisiensi besi fungsional dimana kadar ≥3,2 menunjukkan defisiensi besi sedangakan kadar < 3,2 menunjukkan kecukupan besi. Namun demikian perlu diperhatikan apabila kadar CRP yang tinggi yang mencerminkan adanya proses inflamasi dimana kadar feritin akan meningkat walaupun cadangan besi tidak meningkat, maka indeks feritin akan menjadi lebih kecil dan ditetapkan indeks tersebut menjadi 2 (Thomas, 2002). Jenis pemeriksaan serum reseptor transferin perlu untuk dilakukan koreksi tergantung alat pemeriksanya. Rasio 0,8 dan 1,5 dengan Dede Behring asssay setara dengan 2,0 dan 3,2 dengan Roche Diagnostic Assay (Thomas, 2005).
Gambar 2. Diagnostic plots untuk membantu mengetahui apakah ada komorbiditas antara ADB dan APK (Thomas, 2005).
Berdasarkan hal tersebut dibuatkan suatu diagnostic plot, yaitu suatu diagram diagnosis untuk memisahkan pasien-pasien apakah dengan APK murni saja, APK dengan defisiensi besi, ADB saja ataukah pasien dengan defisiensi besi laten. Plot ini mengkombinasikan antara marker suplai besi untuk proses eritropoiesis (sTfR/log ferritin) dengan marker kebutuhan besi untuk eritropoiesis (CHr atau % HYPO) seperti terlihat pada gambar 2. Pasien dengan CHr > 28 pg adalah pasien yang tidak dengan defisiensi besi. Pada pasien tanpa inflamasi nilai indeks feritin > 3,2. Berdasarkan atas kedua nilai ini maka akan didapatkan 4 kuadran dalan diagnostic plot tersebut. Pada kuadran pertama merupakan pasien APK dengan suplai besi yang memadai. Disini termasuk pasien-pasien anemia dengan kanker, akut dan kronik inflamasi dan pasien PGK tanpa defisiensi besi. Pada kuadran kedua, suplai besi mungkin sudah mulai berkurang tetapi belum mengganggu proses eritropoiesis, proses hemoglobinisasi eritrosit masih normal. Pada kuadran ini terdapat penderita dengan defisiensi besi laten, pasien yang baru mengkonsumsi tablet besi, pasien dengan eritropoiesis hiperproliferatif akibat perdarahan akut, hemolisis atau pasien hamil pada trimester ketiga dengan peningkatan
sTfR. Pada kuadran ketiga, merupakan tipikal untuk ADB, sedangkan pada kuadran keempat merupakan pasien pasien dengan kombinasi antara APK dengan defisiensi besi fungsional. Pada kuadran keempat juga dapat ditemukan pasien dengan talasemia beta trait. Diagnostic plot ini menunjukkan selektivitas yang baik untuk menilai status besi pada kondisi anemia seperti ADB yang klasik, anemia pada PGK, anemia pada kanker dan anemia pada infeksi dan inflamasi (Thomas, 2002; 2005).
Kegunaan dari diagram tersebut adalah untuk memilah pasien yang seharusnya mendapatkansuplemen oral, terapi epoietinataukahkombinasi antarabesi dan eritropoietin (gambar 3).
Gambar 3. Diagnostic plots untuk memilah pasien yang mendapatkan suplemen besi oral, EPO ataukah kombinasi keduanya (Thomas, 2005).
Pasien yang berada pada kuadran kedua dan ketiga sebaiknya mendapatkan suplemen besi oral. Pasien ini apabila mendapat terapi besi yang adekuat maka dalam waktu 10 hari pasien kuadran ketiga akan pindah ke kuadran kedua dan dalam 4 minggu pindah ke kuadran satu (gambar 4). Demikian pula pasien pada kuadran satu dan empat disarankan untuk mendapatkan terapi eritropoietin, walaupun tetap perlu diperhatikan penanganan penyakit yang mendasarinya. Kebanyakan anemia pada penderita ini akan menghilang begitu penyakit primernya bisa diatasi sehingga terapi eritropoietin tidak diperlukan lagi. Respon eritropoiesis terhadap eritropoietin yang diberikan ditunjukkan dengan bergesernya data ke kuadran ke kanan. Peningkatan nilai CHr pada masing kuadran menandakan tidak adanya defisiensi besi dan sebaliknya penurunan nilai menunjukkan bahwa pasien tersebut tidak berespon. Pergerakan data dari kuadran satu atau empat ke kuadran tiga atau dua memberikan informasi bahwa pasien berespon terhadap eritropoietin tapi dengan akibat terjadinya defisiensi besi fungsional (Thomas, 2005). Hal ini sangat berguna untuk diagnostik dan evaluasi terhadap penggunaan r-HuEPO (recombinant erithropoietin).
Gambar 4. Diagnostic plots untuk penentuan terapi pada penderita APK (Thomas, 2005).
Pada studi dengan menggunakan tikus sebagai model didapatkan bahwa pada pasien dengan APK yang disertai dengan defisiensi besi mempunyai kadar hepsidin yang secara signifikant lebih rendah bila dibandingkan dengan kadar hepsidin pada pasien dengan APK saja. Pada pasien APK dengan defisiensi besi, penyerapan besi di duodenum masih terjadi, tidak demikian hal nya pada pasien dengan APK saja. Hepsidin yang beredar akan mempengaruhi transport besi dan pengaruh ini ternyata lebih nyata pada pasien APK yang disertai dengan defisiensi besi. Karenanya kadar hepsidin dapat digunakan untuk membantu membedakan antara APK dengan APK yang disertai dengan defisiensi besi (Theurl, 2009).
Seseorang diduga menderita APK disertai dengan defisiensi besi apabila ditemukan:
1) inflamasi kronik (kadar CRP tinggi); 2) kadar hemoglobin < 13 gr/dl untuk laki dewasa,
< 12 gr/dl untuk wanita; 3) saturasi transferin rendah <20%, feritin serum antara 30 – 100 ng/ml dan rasio serum TfR/ log feritin >2 (Munoz, 2009). Anemia jenis ini sering dijumpai pada penderita dengan inflamasi kronik yang mengalami perdarahan kronik (Inflammatory bowel disease). Disamping itu pemeriksaan yang penting seperti kandungan hemoglobin dalam sel retikulosit (CHr) dan prosentase sel hipokromik (HYPO) juga sangat berguna untuk mendiagnosis penderita APK yang disertai dengan defiseinsi besi.
Kedua jenis pemeriksaan ini merupakan indikator yang mengambarkan secara langsung kondisi defisiensi besi fungsional, berbeda dengan petanda biokemis lainnya yang hanya menggambarkan defisiensi besi fungsional secara tidak langsung. Nilai normal CHr dan HYPO masing-masing 28 pg dan 5%, namun jenis pemeriksaan ini hanya tersedia pada tempat tertentu saja.
Penatalaksanaan APK
Rasionalisasi pengobatan APK didasarkan pada dua hal yaitu anemia sendiri merupakanhalberbahayayangmembutuhkanusahakompensasidarisistemkardiovaskuler untuk mempertahankan kebutuhan oksigen ke jaringan perifir, disamping itu anemia
merupakan faktor yang memperburuk prognosis pada berbagai kondisi. Karenanya walaupun anemianya ringan sekalipun tetap mengharuskan tindakan perbaikan anemianya terutama pada penderita yang berumur tua, mereka-mereka yang juga disertai dengan faktor risiko tambahan seperti penyakit jantung koroner, penyakit paru, atau penyakit ginjal kronik (PGK), atau bahkan kombinasi dari semua penyakit tersebut. Pada penderita PGK dengan hemodialisis dan penderita kanker, peningkatan kadar hemoglobin 12 gr/
dl biasanya akan diikuti dengan perbaikan kualitas hidup. Pada studi retrospektif dengan 100.000 pasien hemodialisis ditemukan kadar hemoglobin < 8 gr/dl akan mempunyai angka kematian yang dobel bila dibandingakn dengan kadar hemoglobin 10 atau 11 gr/dl.
Hal ini sesuai dengan guideline tentang managemen anemia pada pasien kanker dan PGK yang merekomendasikan kadar hemoglobin sebesar 11 atau 12 gr/dl ( Rizzo, 2002).
Anemia ini sering tidak mendapat penangan yang memadai. Hal ini terlihat pada studi terhadap 200.000 pasien, dimana di sini hanya 30% dari pasien dengan PGK yang anemia mendapatkan terapi. Penting untuk diketahui bahwa APK apabila kadar hemoglobinnya rendah mencerminkan makin beratnya penyakit dasarnya. Namun demikian pernyataan yang mengatakan dengan perbaikan terhadap kadar hemoglobinnya akan memperbaiki penyakit dasarnya perlu untuk lebih dicermati dan sampai saat ini belum ada bukti yang mendukung (Weiss dan Goodnough, 2005). Apabila memungkinkan terapi terbaik pada APK adalah mengobati penyakit dasarnya akan tetapi tidak semua hal tersebut mudah untuk dilaksanakan seperti pada kasus dengan kanker sebagai penyakit dasarnya. Pada kondisi ini beberapa tindakan alternatif diperlukan seperti transfusi, pemberian hormon eritropoitin dan lainnya ( Roy, 2010).