Sifat kimiawi yang dimiliki besi yaitu potensi untuk reaksi reduksi-oksidasi membuat besi mempunyai fungsi yang sangat vital untuk metabolisme tubuh, tapi disisi lain hal yang sama membuat besi menjadi senyawa yang sangat berbahaya bagi tubuh manusia. Bukti klinis bahwa besi berhubungan dengan terjadinya diabetes melitus (DM) ditemukan pada kasus hereditary hemochromatosis (HH). Dugaan kenapa besi dianggap berperan dalam menimbulkan DM diperkirakan melalui 2 temuan yaitu pertama, adanya peningkatan insiden DM pada berbagai kasus kelebihan besi dan kedua, membaiknya kontrol gula darah apabila kadar besi bisa dikoreksi baik dengan plebotomi maupun dengan oral kelasi besi. Bahkan data terkini juga mendapatkan hubungan antara konsumsi daging merah dan peningkatan simpanan besi dengan timbulnya DM. Dan perbaikan respon insulin dan sensitivitas insulin dihubungkan dengan penurunan simpanan besi (Real, 2005).
Mekanisme bagaimana besi dapat menginduksi DM belum diketahui dengan jelas sekali akan tetapi diperkirakan ada 3 mekanisme yang terlibat yaitu defisiensi insulin, resistensi insulin dan disfungsi hepar. Bukti ini banyak didapat dari studi binatang dengan hemokromatosis, dimana satu studi mendapatkan kelebihan besi dan stres oksidatif akan menyebabkan terjadinya apoptosis pada sel beta pankreas sehingga produksi dan sekresi insulin akan terganggu. Seperti diketahui sel beta pankreas sangat sensitif dengan stres oksidatif karena dalam metabolismenya sangat tegantung pada fungsi mitokondria dalam proses glikolisis untuk menghasilkan insulin, dan ketiadaan sistem antioksidan yang dimiliki jaringan tersebut. Disamping itu ekspresi yang berlebih dari DMT1 akan menyebabkan pemasukan besi akan lebih tinggi dibandingkan dengan jaringan lainnya sehingga meningkatkan risiko akan stres oksidatif akibat kelebihan besi (Swaminathan, 2007). Studi pada manusia ditemukan prevalensi yang tinggi dari gangguan metabolisme glukosa pada individu dengan hemokromatosis. Dengan menggunakan tes toleransi
glukosa, dapat diketahui tidak saja insulin sekresi yang terganggu tapi juga didapatkan insulin resisten. Mekanisme terjadinya insulin resisten terjadi secara langsung ataupun melalui disfungsi hepar.
Pada kasus-kasus dimana terjadi kelebihan besi akibat transfusi darah yang berulang juga bisa ditemukan peningkatan insiden DM. Pada studi dengan melibatkan 80 penderita talasemia yang kelebihan besi akibat transfusi, DM dilaporkan sebesar 19,5% dan 8,5%
dengan gangguan toleransi glukosa. Terapi dengan kelasi besi memperbaiki kondisi tersebut sehingga diduga peranan besi dalam studi tersebut dapat dibuktikan. Dari studi ini juga diduga peran dari stres oksidatif akibat kelebiahn besi ini ikut berperan dalam proses kerusakan jaringan end-organ sehingga dapat mempercepat timbulnya komplikasi diabetes seperti nefropati diabetika (Swaminathan, 2007). Pada kondisi kelebihan besi lainnya seperti hepatitis C, porpiria kutanea tarda, Friedreich‟s ataxia juga dapat dijumpai peningkatan gangguan metabolisme glukosa dan DM.
Bahkan pada kondisi tanpa kelebihan besi pun angka kejadian DM dapat dijumpai lebih sering. Hal ini dilaporkan pertama kali dalam studi Loma Linda University‟s Adventist Health dan kemudian banyak didukung studi lainnya yang mendapatkan bahwa peningkatan konsumsi besi heme dan daging merah akan diikuti dengan kejadian DM tipe 2. Demikian pula kelebihan simpanan besi dihubungkan dengan resistensi insulin, sindroma metabolik dan DM gestational. Penelitian dari Jiang et al., pada Nurses Health Study melakukan studi kasus kontrol (nested) melaporkan adanya perbedaan yang signifikan antara kadar feritin dan rasio reseptor transferin antara kontrol dan kasus.
Perbedaan ini tetap bermakna walaupun telah dilakukan penyesuaian dengan variabel petanda dari obesitas dan inflamasi. walaupun hal ini disanggah Jehn et al. dengan mengatakan bahwa peningkatan kadar feritin pada kasus dengan DM hanyalah akibat atau suatu marker saja bukan suatu sebab dari resistensi insulin dan peningkatan feritin belum tentu juga menunjukkan adanya peningkatan LIP intraseluler yang dapat memicu stres oksidatif. Akan tetapi temuan insiden yang tinggi 59 – 92% dari NTBI yang kadarnya tinggi disertai dengan studi sebelumnya bahwa reduksi dari besi simpanan pada DM tipe 2 akan diikuti dengan membaiknya kontrol glukosa membuktikan akan peran patogenik besi pada DM tipe 2 (Jehn et al., 2007; Swaminathan, 2007). Peran besi pada nefropati diabetik didukung bukti-bukti antara lain ditemukannya jumlah besi yang meningkat pada ginjal manusia dan hewan yang menderita sakit ginjal, adanya peningkatan besi dalam kencing penderita nefropati diabetika, adanya temuan terhadap hambatan dari progresi kelainan ginjal apabila dilakukan pengetatan diet besi atau pemberian kelasi besi. Studi pada binatang memberi cukup bukti peran besi dan oksidasi pada nefropati diabetika. Pada temuan terkini dilaporkan bahwa dari 191 pasien DM terbukti diet yang mengandung sedikit besi atau diet yang mengandung penghambat besi seperti polipenol akan memberi efek protektif terhadap ginjal pasien (Facchini, 2003).
2. Iron overload cardiomyopathy
Kardiomiopati adalah kelainan otot jantung yang diakibatkan penyebab primer ataupun sekunder. Iron overload Cardiomyopathy (IOC) merupakan salah satu kardiomiopati sekunder yang diakibatkan infiltrasi zat besi ke interstitium jantung sehingga menyebabkan kardiomiopati restriktif terutama disebabkan secara primer kelainan genetik metabolisme zat besi dan secara sekunder akibat transfusi sel darah merah multipel (Kremastinos dan Farmakis, 2011). Konsentrasi zat besi yang berlebihan
pada jantung dalam waktu lama akan menggangu fungsi diastolik, meningkatkan kecenderungan aritmia dan akhirnya menyebabkan kardiomiopati dilatasi pada stadium akhir. IOC merupakan salah satu penyebab utama morbiditas dan mortalitas pada pasien dengan kelainan penyimpanan zat besi (hemokromatosis) primer (Oudit dan Moe, 2007).
Angka kejadian IOC telah meningkat secara signifikan di seluruh dunia. Pada keadaan ini didapatkan frekuensi tinggi kelainan genetik hemokromatosis primer pada populasi umum. Komplikasi berupa gagal jantung kronik dan takiaritmia fatal dapat menyebabkan kematian jantung mendadak pada pasien dengan IOC (Chattipakorn et al., 2011).
Kadar zat besi yang rendah pada kardiomiosit dikatakan hanya memberikan sedikit ancaman terhadap fungsi jantung, mengingat zat besi akan terikat erat dengan molekul ferritin dan relatif tidak aktif. Namun, dipercaya bahwa walaupun kadar zat besi dalam jumlah yang rendah di sel, zat besi dapat secara aktif terlibat dengan kontraktilitas apparatus dan mengakibatkan disfungsi diastolik (Oudit dan Moe, 2007). Pada keadaan kelebihan besi menyebabkan munculnya NTBI yang sangat reaktif pada sirkulasi.
Keberadaan NTBI dalam sel akan merangsang pembentukan Reactive Oxygen Species (ROS) yang dapat menggangu lapisan ganda lemak sel, lisosom, dan organel membran lainnya. Terjadinya peroksidasi lemak dalam keadaan kelebihan besi mengakibatkan pembentukan unsaturated aldehide (malondialdehyde) dan saturated (hexanal) pada jantung dan plasma. Aldehyde menyebabkan terjadinya disfungsi seluler, sitoksisitas, dan kematian sel (Kremastinos dan Farmakis, 2011). Besi dalam bentuk ferrous iron (Fe2+) masuk ke miosit melalui kanal kalsium dengan tegangan tinggi (LTCC) yang memiliki peranan penting dalam kontraksi jantung dan otot polos. LTCCs diekspresikan pada lokasi badan sel dan dendrit sel saraf yang membantu pelepasan neurotransmitter, transkripsi gen, dan sinyal sel. Penyerapan zat besi pada otot jantung jauh lebih lambat dibandingkan penyerapan di hati, sehingga kelebihan besi pada jantung biasanya berkembang pada stadium akhir. Deposisi zat besi biasanya terjadi pada otot ventrikel, kemudian otot atrium dan mempengaruhi sistem konduksi jantung. Konsentrasi zat besi pada epikardium biasanya jauh lebih tinggi dibandingkan subendokardium, namun penelitian terakhir menunjukkan tidak adanya variasi deposisi zat besi pada segmen ventrikel kiri yang berbeda pada pasien dengan IOC berat. Zat besi tersimpan di miosit dalam bentuk feritin, hemosiderin, dan LIP labile iron pool (zat besi bebas). Kadar Fe2+
yang rendah akan memperlambat inaktivasi LTCCs sehingga memperpanjang waktu bagi Fe2+ memasuki kardiomiosit pada setiap detakan jantung. Jumlah akumulasi zat besi pada otot jantung melalui LTCCs dalam 20 tahun diperkirakan sekitar 10 mg zat besi per gram jaringan miokardium, yang sesuai dengan kadar zat besi 3 – 10 mg/gram yang terukur pada pasien dengan IOC (Kremastinos dan Farmakis, 2011).
Dalam keadaan fisiologis normal, pembentukan radikal bebas ditekan mekanisme antioksidan yang enzimatik maupun non-enzimatik. Dengan banyaknya pembentukan radikal bebas pada keadaan kelebihan besi, hasil kerusakan oksidatif akan memfasilitasi penekanan antioksidan seperti glutathione (GSH) sehingga terjadi kerusakan sel melalui peningkatan oksidasi lipid, protein, dan DNA. Jumlah zat besi yang signifikan dapat dieliminasi pada perempuan melalui proses menstruasi dan secara general melalui kehilangan darah yang tidak diinginkan, donor darah atau plebotomi. Beberapa mekanisme yang terjadi akibat toksisitas zat besi adalah gangguan fungsi elektrikal jantung, katalisasi generasi radikal bebas, disfungsi selektif channel Na, dan lebih jauh dapat menyebabkan terjadinya apoptosis dan fibrosis jaringan. Pada studi pasien talasemia mayor dengan gagal
jantung, sekitar 83% kasus mengalami gagal jantung kiri dengan dilatasi ventrikel kiri dan penurunan kontraktilitas, dan sisanya sekitar 17% mengalami gagal jantung kanan dengan dilatasi dan disfungsi ventrikel kanan, regurgutasi trikuspidalis yang bermakna dan peningkatan tekanan arteri pulmonari. Presentasi klinis awal pasien biasanya adalah sesak nafas akibat dari adanya disfungsi diastolik ventrikel kiri sekunder dari proses restriktif. Dilatasi ventrikel kiri dengan disfungsi sistolik merupakan predisposisi untuk lebih seringnya terjadi aritmia ventrikel (Oudit dan Moe, 2007).
Selain gagal jantung, salah satu penyebab kematian utama pada kelompok pasien dengan kondisi ini adalah takiartimia jantung, yang biasanya muncul bersamaan dengan gagal jantung dan mengakibatkan kematian jantung mendadak. Kremastino et al., (2011), melaporkan insiden kematian jantung mendadak sekitar 11,6% pada pasien talassemia dengan gagal jantung ventrikel kiri, yang bertanggung jawab terhadap sekitar 18,5%
dari total kematian akibat jantung. Kadar zat besi pada otot jantung tampaknya berkaitan dengan berat ringannya aritmia dan gangguan konduksi yang terjadi.
IOC merupakan suatu keadaan yang berpotensial menyebabkan kematian, namun merupakan keadaan yang dapat diatasi apabila didiagnosa dan diterapi sesegera mungkin. Pasien dengan hematokromatosis primer mengalami deposisi zat besi terutama dihati dan cenderung berkembang menjadi hepatoma, sedangkan pada pasien dengan hematokromatosis sekunder lebih sering mengalami komplikasi jantung, termasuk diantaranya gagal jantung, dan aritmia. Secara umum jika onset gagal jantung telah muncul, waktu bertahan hidup pasien biasanya kurang dari 3 bulan jika tidak diterapi. Pemberian chelation theraphy secara rutin dapat memberpaiki kondisi pasien dengan keadaan ini.
Namun, jika sudah terjadi gangguan fungsi sistolik jantung, angka survival pasien akan terancam dan menjadi sangat terbatas. Modalitas diagnostik untuk mendeteksi kandungan besi langsung pada jantung masih sangat terbatas maka teknik untuk memprediksi prognosis pasien pun menjadi sangat terbatas (Gujja et al., 2010).