Perkembangan timbulnya defisiensi besi melalui tiga tahap sesuai dengan timbulnya efek sistemik pada simpanan besi, masalah suplai besi ke jaringan, dan akibat yang timbul karena gangguan fungsi. Dengan makin beratnya gangguan defisiensi besi simpanan besi akan makin menipis dan akan disertai dengan peningkatan risiko akibat gangguan fungsional tersebut. Penurunan simpanan besi akan diikuti dengan mobilisasi simpanan besi dari makrofag dan sel hepar, peningkatan penyerapan besi di saluran cerna, penurunan kadar feritin serum dan menghilangnya simpanan besi di sumsum tulang. Gangguan suplai besi ke jaringan akan menyebabkan penurunan kadar besi serum, penurunan yang progresif dari saturasi transferin dan peningkatan kadar transferin serum, peningkatan reseptor transferin di permukaan sel dan di dalam darah. Penurunan saturasi transferin dibawah 16% menunjukkan adanya eritropoiesis yang terganggu. Makin beratnya defisensi besi akan menyebabkan kadar hemoglobin akan rendah dan timbullah keadaan anemia (Hercberg et al., 1989).
Besi dan kapasitas kerja fisik
Karena besi dibutuhkan untuk produksi energi oksidatif, maka anemia defisiensi besi apapun sebabnya, akan mempengaruhi kapasitas fisik melalui dua mekanisme yang terpisah. Anemia akan mengurangi kapasitas transpor oksigen ke jaringan sehingga akan menganggu aktivitas aerobik sedangkan defisiensi besi sendiri akan menyebabkan penurunan kapasitas oksidari jaringan yang akan mempengaruhi daya tahan dan kemampuan fisik dari otot. Kedua hal ini akan menyebabkan penurunan kapasitas kerja dan dengan sendirinya membawa implikasi sosial dan ekonomi. Beberapa studi baik pada manusia maupun pada hewan meneliti hubungan antara defieinsi besi dengan kapasitas kerja. Haas dan Brownlie (2001) menelaah hubungan ini secara sistematik baik studi pada hewan (sembilan studi) maupun pada manusia (lima studi potong lintang dan 15 studi intervensi). Ada lima aspek dari kapasitas kerja yang diukur yaitu kapasitas aerobik, daya tahan, efisiensi energi, aktivitas voluntary dan produktivitas kerja.
Dari telaah ini dilaporkan bahwa hubungan antara kapasitas aerobik dengan kadar hemoglobin sangat proporsional dimana penurunan kadar hemoglobin akan diikuti dengan gangguan kapasitas aerobik. Pada kadar di bawah 7 mg/dl penurunan kapasitas aerobik akan makin tajam, menunjukkan bahwa kadar di bawah 7 mg/dl, kapasitas aerobik sudah tidak mampu dipertahankan. Pemberian suplemen besi pada tikus dengan defisiensi besi ternyata disertai dengan kembalinya kapasitas aerobik dan kadar hemoglobin setelah hari ketiga tapi kapasitas daya tahan dan ensim oksidatif otot kembali normal setelah hari kelima. Hal ini juga didukung pada studi plebotomi pada manusia dimana penurunan kadar Hb akan disertai dengan gangguan kapasitas aerobik yang proporsional. Demikian pula dengan studi lainnya mendapatkan penurunan kapasitas aerobik akibat adanya penurunan kadar Hb. Akan tetapi defisiensi besi tanpa anemia tidak disertai dengan gangguan kapasitas aerobik. Disamping itu kemampuan daya tahan juga dipengaruhi besi. Kapasitas daya tahan adalah lamanya seseorang mampu bertahan terhadap suatu beban kerja dan hal ini tergantung pada kemampuan hantaran oksigen dan kemampuan otot untuk menggunakan oksigen tersebut. Hal ini bisa diketahui dengan peningkatan intensitas latihan selama interval waktu tertentu dan dengan mengukur waktu terjadinya kelelahan atau bisa dilakukan dengan waktu yang lebih pendek tapi dengan beban kerja yang lebih besar (Hinton et al., 2000). Pada semua studi binatang didapatkan hubungan
yang bermakna antara kadar Hb (< 12 mg/dl) dan kapasitas daya tahan. Kapasitas daya tahan berhubungan dengan konsentrasi sitokrom c dan korelasi ini menjadi lebih kuat apabila kadar sitokrom c berkurang. Hal ini mendukung pendapat bahwa gangguan kapasitas metabolisme oksidatif akan mempengaruhi daya tahan. Namun kapasitas daya tahan pada manusia sangat sulit diukur secara akurat karena kemampuan daya tahan juga sangat dipengaruhi motivasi seseorang. Hinton et al., (2000) melaporkan bahwa pemberian besi sebesar 20 mg sehari selama 6 minggu pada wanita dengan defisiensi besi tanpa anemia, diikuti dengan adanya peningkatan kapasitas daya tahan yang diukur dengan waktu yang dibutuhkan untuk menyelesaikan jarak 15 km dalam tes ergometer bila dibandingkan dengan grup plasebo. Suplementasi besi meningkatkan kadar feritin serum secara bermakna pada grup terapi dibandingkan dengan grup plasebo (p < 0,05), namun pada kedua grup yang setelah diberikan latihan aerobik ternyata kapasitas daya tahan kedua grup baik plasebo maupun grup perlakuan menunjukkan perbaikan yang bermakna kalau dibandingkan dengan kapasitas daya tahan mereka pada saat basal.
Produktivitas kerja juga sudah diketahui dipengaruhi kadar besi dan anemia akan tetapi hal yang perlu diperhatikan adalah produktivitas kerja ini dipengaruhi banyak faktor seperti motivasi yang sangat besar yang dipengaruhi besarnya insentif yang ditawarkan, sehingga hal ini dapat mempengaruhi hasil studi. Pekerja yang lebih lemah tentu bisa berproduksi yang sama dengan pekerja yang lebih kuat walaupun dengan usaha yang lebih berat dan energi yang lebih banyak dikeluarkan. Jenis dari pekerjaan juga dapat mempengaruhi bagaimana mekanisme besi mempengaruhi produktivitas. Pekerjaan yang membutuhkan tenaga fisik akan dapat dipengaruhi anemia, sedangkan pekerjaan yang kurang keras (tidak membutuhkan banyak energi) akan membutuhkan lebih banyak ketahanan (endurance) dan mungkin akan dipengaruhi defisiensi besi. Pekerjaan yang membuthkan tenaga fisik yang besar dan dilakukan dalam waktu yang pendek lebih mudah diukur dibandingkan dengan pekerjaan dengan kebutuhan tenaga yang tidak terlalu besar tapi dilakukan dalam waktu lebih lama yang bisa dipengaruhi motivasi.
Studi potong lintang pada pekerja pabrik rokok melaporkan tingkat produktivitas yang tinggi ditemukan pada wanita dengan kadar Hb di atas 12 mg/dl dibandingkan dengan mereka yang kadar Hb nya di bawah 12 mg/dl dan pada pekerja pabrik dengan kadar Hb
> 11 mg/dl dibandingkan dengan pekerja yang kadar Hb nya < 11 mg/dl. Pada studi acak buta ganda (Brutsaer et al., 2003), pemberian suplemen besi 20 mg sehari selama 6 minggu pada wanita yang menderita kekurangan besi (Hb >11 mg/dl; feritin serum <
12 ug/L) akan disertai dengan perbaikan yang bermakna dari ketahanan otot terhadap kelelahan dibandingkan dengan kelompok plasebo, akan tetapi tidak dijumpai adanya perbaikan dari status besinya. Pada studi acak lainnya, melaporkan bahwa pemberian suplemen besi memberikan efek bermakna pada mereka yang mempunyai kadar reseptor transferin basal > 8 mg/L. Hinton dan Sinclair (2007) memeriksa pengaruh suplemen besi 30 mg sehari selama 6 minggu dibandingkan dengan plasebo pada laki dengan defisiensi besi (Hb >13 mg/dl; serum feritin < 16 ug/L) dan wanita (Hb > 12 mg/dl; serum feritin <
16 ug/L) yang sebelumnya dilatih dengan latihan aerobik. Suplemen besi secara bermakna meningkatkan serum feritin (p < 0,01) dan kapasitas daya tahan (p < 0,01) dibandingkan dengan plasebo. Gera et al., (2007) secara sistematik menelaah beberapa studi acak buta ganda tentang pengaruh suplemen besi pada ketahanan fisik yang diukur melalui denyut jantung, ketahanan dalam melakukan treadmill, kadar laktat dalam darah atau konsumsi oksigen pada anak dan remaja. Pada analisis kelompok (pool) terlihat adanya pengaruh
menguntungkan dari suplemen besi pada kadar laktat dalam darah dan ketahanan dalam treadmill. Namun temuan ini belum dianggap konklusif karena terbatasnya data dan adanya faktor lain yang seperti adanya penyakit dan sampel pada satu studi adalah para atlet yang telah mendapatkan porsi latihan sebulan sebelumnya sehingga hal ini mungkin akan memperbaiki performan fisiknya.
Bukti dari model hewan coba dan manusia menunjukkan bahwa kadar Hb yang rendah akan diikuti dengan berbagai gangguan dari kapasitas fisik namun batas yang jelas tidak dapat ditentukan dengan pasti karena adanya perbedaan dari spesies sampel, ketidak pastian analisis kadar Hb dan feritin, partisipan yang bervariasi, kesukaran dalam mengukur hasil studi dan dalam mengumpulkan data dari semua studi karena beragamnya sajian data dari masing-masing studi. Daerah abu-abunya adalah antara kadar Hb 11 – 12 mg/dl dan kadar serum feritin pada atau di bawah 16 – 20 ug/L. Karena tidak adanya data tentang respon terhadap dosis tertentu menyebabkan kesulitan dalam menarik batas yang jelas tentang ambang konsentrasi tersebut. Studi pada manusia manyatakan bahwa kadar Hb di bawah 11 mg/dl akan disertai dengan penurunan kapasitas aerobik walaupun tidak ditemukan nilai ambang yang pasti untuk timbulnya efek ini. Ada beberapa ketidakpastian dan kesulitan didalam menginterpretasikan data yang menghubungkan antara status besi dengan kapasitas kerja. Disamping faktor fisiologis, kapasitas kerja juga dipengaruhi faktor sosial, ekonomi dan motivasi kerja. Sebagian besar studi lapangan dilakukan pada populasi penduduk negara berkembang dimana sebagian besar populasi tersebut disertai dengan berbagai kekurangan dalam hal ekonomi, sosial dan nutrisi yang tentunya dapat mempengaruhi kapasitas kerja seseorang. Studi tersebut juga memakai berbagai kriteria diagnosis defisensi besi/anemia defisiensi besi yang berbeda, lama terapi dan dosis yang bervariasi, protokol tes yang berlainan dan besar sampel yang kecil pada sebagaian besar studi (Agarwal, 2007).
Patogenesis kelainan klinik akibat defisiensi besi 1. Protein dan enzim pada ADB
Pada defisiensi besi, perubahan jumlah cadangan besi, besi hemoglobin, besi transpor, dan besi enzim dapat menjelaskan sebagian dari penemuan klinis yang diobservasi pada pasien. Saat saturasi transferin jatuh di bawah 16%, suplai besi ke sumsum tulang tidak mencukupi untuk produksi hemoglobin, yang memicu naiknya protoporphyrin hemoglobin bebas dan menurunnya kadar hemoglobin. Saat terjadi gangguan sintesis hemoglobin, maka setiap sel darah merah yang telah diproduksi membawa hemoglobin yang lebih sedikit. Dari studi yang dilakukan pada manusia sekitar tahun 60 – 70-an, dilaporkan bahwa jumlah besi yang didistribusikan ke sumsum tulang masih dalam kisaran yang normal walupun terjadi defisiensi besi dan elemen seluler dari sumsum tulang dapat menggunakan besi dengan sangat efisien selama terjadinya defisiensi besi.
Ternyata daya hidup eritrosit (survival) berkurang mulai ringan sampai parah terlihat pada anemia defisiensi besi sebagai akibat destruksi limpa, hal ini menimbulkan dugaan bahwa besi eritroid digunakan kembali melalui jalur alternatif (Lee, 1998). Pada anemia defisiensi besi, besi plasma berkurang dengan cepat dan berkorelasi dengan kadar besi serum. Semua faktor ini berujung pada penurunan eritropoiesis parsial pada defisiensi besi dan kemudian timbulnya anemia (Beutler et al., 2006)
Penurunan kadar atau fungsi dari protein non-hemoglobin bertanggung jawab untuk banyak manifestasi klinis non-hematologis dari defisiensi besi kadarnya sesuai dengan
beratnya anemia. Sebagai contohnya, besi adalah komponen utama dari mioglobin, sitokrom, katalase, dan peroksidase. Penurunan kadar protein dan aktivitas enzim ini diketemukan pada defisiensi besi yaitu untuk sitokrom c ditemukan pada otot dan usus halus, sitokrom oksidase pada mukosa mulut dan usus, myoglobin dan gliserfosfat-alfa oksidase pada otot, dan succinic dehidrogenase dan aconitase pada jaringan lain. Dipercaya bahwa semua ini dan banyak protein yang bergantung pada besi lainnya berkurang pada kondisi defisiensi besi (Lee, 1998; Costa 2010). Enzim yang tidak memerlukan atau mengandung besi juga mengalami penurunan aktivitas, seperti beberapa enzim glikolisis oksidatif (Beutler et al., 2006). Pengubahan tiroksin ke triiodotironine bergantung pada besi dan mengalami gangguan. pada defisiensi besi. Gangguan pada metabolisme katekolamine yang sepertinya disebabkan menurunnya kadar monoamide oksidase pada jaringan, berakibat pada kompartemen sel dan bermanifestasi sebagai tanda dan gejala yang sitemui pada praktek klinis sebagai konsekuensi dari defisiensi besi.