氏 名 長谷川は せ が わ 智宏ともひろ 学 位 の 種 類 博士 (医学) 学 位 記 番 号 乙第 835号
学 位 授 与 年 月 日 令和 4年 12月 19日
学 位 授 与 の 要 件 自治医科大学学位規定第4条第3項該当
学 位 論 文 名 局所麻酔下声帯内注入術中におけるバイタルサイン及び安全性の検討 論 文 審 査 委 員 (委員長) 教 授 五 十 嵐 孝
(委 員) 教 授 萩 原 弘 一 教 授 吉 田 尚 弘 准教授 真 栄 田 裕 行
論文内容の要旨
1 研究目的
現在、内視鏡検査機器の技術的進歩により喉頭内視鏡を用いた検査、手術が可能となっている。
局所麻酔下声帯内注入術は全身麻酔とは異なり手術室はもとより外来でも行うこともでき、その 簡易さ、利便さで広く施行されている。その一方で、局所麻酔下声帯内注入術中に気分不快や血 圧、心拍数及び経皮的動脈血酸素飽和濃度などバイタルサインの著しい変動を生じる症例を経験 する事がある。ところで、局所麻酔下声帯内注入術の適応となる片側性声帯麻痺をきたす原因と して、胸部大動脈瘤や胸部大動脈疾患術後、脳梗塞、脳出血を含む中枢神経系機能障害、肺切除 術後などの疾患が挙げられる。胸部大動脈疾患は高血圧が主たる原因として生じる疾患であり、
大動脈疾患術後であっても血圧を 130/80mmHg 以下に管理することが求められる。そのためこ れらの疾患により生じた片側性声帯麻痺に局所麻酔下声帯内注入術を行う際は、血圧などのバイ タルサインが変動しないことが望ましい。しかし、局所麻酔下声帯内注入術中におけるバイタル サインの集約化やその血行力学的変化を考察した論文は少なく、エビデンスに基づいた中止基準 などは確立されていないため本研究の着想に至った。
今回我々は、胸部大動脈疾患が原因で生じた片側性声帯麻痺症例の治療として局所麻酔下声帯内 bFGF 製剤注入術を施行した症例の診療録を後方視的に調査した。胸部大動脈疾患に対し注入術 前検査及び注入術前後の収縮期血圧、拡張期血圧、心拍数及び経皮的動脈血酸素飽和濃度の変化 を調査し、安全に注入術が行うことができるかを検討した。
2 研究方法
国際医療福祉大学東京ボイスセンターを受診し、片側性声帯麻痺の診断で局所麻酔下声帯内 bFGF 製剤注入術を施行した患者の診療録を後方視的に調査し注入術前後のバイタルサインの変 化を検討した。46例の患者が対象となりその内訳は、胸部大動脈疾患による片側性声帯麻痺の患 者24例と、甲状腺疾患、食道疾患、特発性疾患などによる片側性声帯麻痺の対照群22例であっ た。高リスク群は24名（男性19名、女性5名）で、平均年齢は67.0歳であった。対照群は22 名（男性12名、女性10名）で、平均年齢は61.3歳であった。主要評価項目は収縮期血圧及び拡 張期血圧とし注入術後の血圧変化がなければ安全であると評価した。副次評価項目は心拍数及び
経皮的動脈血酸素飽和濃度とした。
今回声帯に注入した bFGF 製剤はトラフェルミン（商品名： フィブラスト®； 科研製薬株式 会社, 東京, 日本）を用いた。トラフェルミンを声帯内に注入することは適応外使用となるため、
国際医療福祉大学東京ボイスセンターが所属する山王病院において倫理委員会で審議された。そ の結果承認されたため46例すべての患者に手術内容等を説明し書面で同意を得た後、声帯内にト ラフェルミンを注入した（承認番号 14-S-3）。また本臨床試験は大学病院医療情報ネットワーク 研究センター臨床試験登録システム（UMIN-CTR）に登録していた（試験ID：UMIN000019347）。
3 研究成果
高リスク群の平均手術時間は3.67分で、最短の手術時間は2分、最長の手術時間は13分であ った。対照群の平均手術時間は3.73分で、最短の手術時間は1分、最長の手術時間は9分であっ た。
収縮期血圧の注入術前及び注入術後の平均値は、高リスク群で注入術前143.79±15.83mmHg、
注入術後 141.25±15.27mmHg であった。対照群で注入術前 140.41±17.03mmHg、注入術後
137.73±15.36mmHg であった。拡張期血圧の注入術前及び注入術後の平均値は、高リスク群で
注入術前83.58±13.07mmHg、注入術後81.67±11.39mmHgであった。対照群で注入術前87.73
±9.62mmHg、注入術後85.59±11.11mmHgであった。心拍数の注入術前及び注入術後の平均値 は、高リスク群で注入術前 83.96±14.95bpm、注入術後 82.96±14.49bpm であった。対照群で
注入術前 92.05±14.90bpm、注入術後 90.32±14.03bpm であった。経皮的動脈血酸素飽和濃度
の注入術前及び注入術後の平均値は、高リスク群で注入術前 97.96±1.49％、注入術後 97.46±
1.29％であった。対照群で注入術前97.82±1.80％、注入術後97.50±1.67％であった。
高リスク群では、主要評価項目である収縮期血圧、拡張期血圧、副次評価項目である心拍数、
経皮的動脈血酸素飽和濃度のp値はそれぞれ0.215、0.508、0.324、0.394であった。
対照群では、主要評価項目である収縮期血圧、拡張期血圧、副次評価項目である心拍数、経皮 的動脈血酸素飽和濃度のp値は、それぞれ0.265、0.091、0.057、0.232であった。肥大型心筋症 や心房細動患者に異常なバイタルサインの変化は認めなかった。
4 考察
局所麻酔下声帯内bFGF製剤注入術の安全性を評価するため、注入術前検査として12誘導心電 図検査を行った。その結果注入術前12誘導心電図検査で、高リスク群24名中6名に左室肥大及 び左室肥大疑いを認めた。左室肥大をきたす疾患として肥大型心筋症や高血圧性心疾患などがあ る。左室肥大及び左室肥大疑いの診断となった 6名は高血圧が原因で生じる大動脈瘤及び大動脈 解離術後の患者であったため、高血圧性心疾患の可能性が高いと考えられる。しかし、肥大型心 筋症はバイタルサイン変化が原因と考えられる突然死が報告されているため後方視的に鑑別を行 った。左室肥大及び左室肥大疑いの6名全員、失神歴や肥大型心筋症の家族歴はなく、12誘導心 電図検査で再分極異常、右室肥大、著明な伝導障害、Q波を示す所見は認めなかった。そのため、
肥大型心筋症の可能性は低く高血圧性心疾患と判断した。今後、局所麻酔下声帯内注入術を施行 する際は患者に失神歴や家族歴などを聴取し、注入術前に12誘導心電図検査を施行し左室肥大及
び左室肥大疑いである場合は、再分極異常、右室肥大所見、著明な再分極異常や伝導障害、Q 波 を確認する。その結果、肥大型心筋症が疑わしい場合は心臓超音波検査または CMR（Cardiac Magnetic Resonance）などの追加の検査を行い、肥大型心筋症の評価及び加療を行った上で局所 麻酔下声帯内注入術施行の可否を評価するべきである。
本研究では局所麻酔下声帯内 bFGF 製剤注入術前の収縮期血圧が 170mmHg 未満、拡張期血圧が
125mmHg 未満である症例において、気分不快や背部痛など症状がない場合は注入術を行った。そ
の理由として胸部大動脈疾患術後は再発予防のため、血圧を130/80mmHg以下に管理することが求 められるが、術後慢性期には3～5METsの有酸素運動を1日30分以上、週150分以上を目安とし て定期的に行うことは推奨されている。またCoroneらはDeBakey I型急性大動脈解離で手術をし た患者に自転車エルゴメーターなどの心臓リハビリテーション行い、中程度の身体トレーニング は実施可能であるという報告している。そのため胸部大動脈疾患術後は安静時血圧を130/80mmHg 以下に管理することが求められるが、3～5METs の運動による血圧上昇は容認されうること、
170mmHg 以下の運動負荷においてのリハビリテーションは実施できる可能性があること、当院の
局所麻酔下声帯内bFGF製剤注入術平均注入術時間が3分台と比較的短時間であることから注入術 を施行した。その結果、収縮期血圧、拡張期血圧、心拍数及び経皮的動脈血酸素飽和濃度すべて の項目で高リスク群、対照群ともに変化がなかった。
5 結果
片側性声帯麻痺 46 例に対して局所麻酔下声帯内 bFGF製剤注入術を施行し、注入術前後のバ イタルサインの変化を後方視的に検討した。局所麻酔下声帯内bFGF製剤注入術の注入術前後で は、高リスク群、対照群ともに収縮期血圧、拡張期血圧、心拍数及び経皮的動脈血酸素飽和濃度 すべてで変化がなかった。片側性声帯麻痺患者は胸部大動脈疾患術後など重篤な合併症を有する 場合があるため、注入術前検査や注入術中のモニタリングが重要である。
論文審査の結果の要旨
本論文は，声帯麻痺患者に対して局所麻酔下および喉頭内視鏡下に，基性線維芽細胞増殖因子 (bFGF)を声帯内に注入して，声帯麻痺を治療する先進的な低侵襲治療の安全性を治療前後の循環 呼吸変動の側面から検討した論文である．
申請者は，これまでに多数の局所麻酔下および内視鏡下の声帯内注入手術を行ってきた．治療 の対象となる片側性声帯麻痺は，解離性大動脈瘤や食道癌術後などの重篤な基礎疾患に伴う場合 が多く，このような患者では周術期の循環や呼吸などの全身管理が重要である．本論文はこの考 えに基づいて，後方視的に周術期のバイタルサインを調査し，その結果，手術前後の循環呼吸動 態の変動は少ないことを明確に示した．また，心大血管病変を有する患者において術前に評価す べき点を詳細に述べた．
次に審査員から次のような質問と指導があった．
審査員#1
1. bFGFがどのような作用で声帯麻痺を改善させるのか背景に記載していただきたい．
2. 本研究の primary endpoint は何か，secondary endpoints は何かを明確にすべきかと思わ れる．何が満たされると安全と考えられるかという評価基準が明確でない．設定した評価基準を 記載してから，安全である，という結論を導いていただきたい．
3. 被験者群は何か，対照群は何かという定義を明確に記載していただきたい．
4. 統計学的有意差があると考えるp値を明確に記載していただきたい．特に多重検定になって
いることも考慮してp値を決定していただきたい．
5. 参考として，自治医科大学臨床研究等計画書が記載できるような情報は可能な限り記載して おくべきと考えます．例は
https://www.jichi.ac.jp/dph/wp-dph/wp-content/uploads/2020/10/KD20200916keikaku.pdfに 掲載されています．
審査員#2
現在も多くの症例を経験されているようですので，できればそれらの症例を含めた局所麻酔 下のbFGF療法の安全性の検討を行えるとより充実した学位論文になります．
１．研究対象期間の原著論文と学位論文の整合性をとってください．
２．術中のsedation，降圧薬等の使用の有無と手術適応をより詳細に記載してください．
３．術後の音声機能改善に差はなかった，評価も記載してください．
４．術中の血圧変動について運動負荷因子のMETsの点からの考察は関連性が低いです．考察を 再検討してください．
審査員#3
研究を想起した理由・動機として，安全性が最重要視される昨今において，局所麻酔下手術 においても，いかに安全な手技を確立するのかは重要なテーマと言えます．したがって研究の方 向そのものは時代に合った良いテーマと思います．それを踏まえて以下の点を指摘します．
総論
①まず全体を通して論文の体を成しておりません．着想からテーマの設定に至った経緯（背景）， 評価項目の設定（エンドポイント）とそれにいたる具体的な方法，症例の吟味，解析方法，結果 と考察など一連の流れとして論理的に記載してください．
②本論と関係のない教科書的な記載が多すぎるように思います．本論文の主なテーマは局所麻 酔下声帯内注入とバイタル変化にありますので，その周辺の話題（喉頭形成術，音声リハビリテ ーションなど）の記載は不要です．かえって冗長になり焦点が分かりにくくなっています．
③誤字脱字をはじめ，文章がちゃんとした日本語になっているか（主語－術後の関係など）を 確認してください．
④文献の記載方法について成書等を参考にして記載してください．
各論
①着想に至った経緯の中に，個人の体験あるいは文献的記述として過去に問題なるような事例 があったのか，記載した方が良いと思います．
②2回以上この手技を経験した例を除外例としていますが，理由は何でしょうか．
③血圧の除外基準の妥当性を詳しく記載してください．
④対照群との間にかなりの偏りがあります．特に年齢は疾患バイアスが相当にかかっていますの で多変量解析を行うべきと思います．
⑤bFGF 製剤の性質についてほとんど述べられていません．本論文の主になる部分ですので詳し く述べてください．特に安全性が担保されているのか何らかの裏付けが必要です．
⑥バイタルの変化をもたらすものとして，手技そのもの以外にリドカインやアドレナリンの影響 もあるかと思われますが，今回は考察に至らなかったとなっています．高濃度アドレナリンの気 管内投与がバイタルに大きな影響をもたらすことを著者自身が知っているにもかかわらず，その 点に対して考察しないというのは無理があると感じます．
⑦比較として Yung らの文献を引用していますが，そもそも疾患の背景が全く異なっており，そ れぞれの検討における有意差の有無を議論しても全く意味がありません．
⑧バイタルに影響を与える因子として，心理的緊張，痛み刺激，手術時間，薬剤（bFGF やアド レナリンなど）が挙げられますが，それらの因子と運動負荷との関係がよく分かりません．著者 自身が述べているように身体活動と血圧の関係は不明であるのに，主論点が運動負荷にあるのは どうにも納得できないところです．
⑨肥大型心筋症を鑑別するのが重要としていますが，結論として，肥大型心筋症の方はこの手術 を受けるべきではないのですか．
審査員#4
P.11: 止血のためアドレナリンを使用した症例数を記載して下さい．循環動態に影響があると考え
ます．
P.11: 呼吸のバイタルサインとしてSpO2以外の指標，たとえば呼吸数などが加わると良いと思い
ます．
P.32: 症例の多くが大血管疾患ですので，心エコーが施行されていると思います．この所見も検
討されると良いと思います．
p.35: 血圧が上昇した場合の対応基準が書かれていますが，血圧が下がった場合はどうでしょう
か．局麻での処置中の迷走神経反射が多いのではないかと思います．
P.36: 注入術中の気分不快例は無し”，”血圧が上がって経過観察した症例は．．”，これらの内容は
結果に記載して下さい．
P.38: 心房細動でHR120の状態は，通常，心不全や循環血液量減少などを連想します．心理的な
緊張と診断した根拠を述べて，ガイドラインの基準値HR110を超えていても注入術を施行した経 緯を述べて下さい．
P.44まとめ#2: “有意差を認めなかった”は，”変化が無かった”，として下さい．
P.44 まとめ#3: 本論文の結果から導くことが出来ないと考えます．削除または”治療の対象患者 の多くが重篤な合併症を有するので，術前検査や術中のモニタリングが重要である”ことを記載 されると良いと思います．
全体: 入力ミスを訂正して下さい．(1)末梢静脈，(2)経皮的動脈血酸素飽和度，(3)血圧，心拍数，
経皮的動脈血酸素飽和度の記載順序，(4)P16“..全員が室内空気であった”，(5)引用文献の体裁．
過去の報告例において，外来で行われる処置中にバイタルサインなどの全身状態を観察するこ とにより安全性を解析した論文は少なく，本論文はこれまでにない着眼点の研究で，今後この分 野の発展に大きく寄与すると考えられる．将来的な分析課題を残してはいるものの，本論文の主 な内容は学術的に十分な貢献があり，査読付きの国際学術雑誌に掲載が受理されている．しかし ながら，本論文の一部に不備な点があったため，審査委員会は申請者に本論文の加筆訂正を求め た．申請者は審査委員会の提案を受け入れて論文を加筆訂正した．審査委員会は，加筆訂正され た論文を確認し，これを合格と判定した．
試問の結果の要旨
論文内容およびこれに関連する事項について試問を行った．審査員からの多数の質問に対し，長 谷川氏は十分な説明を与え，批判的な指摘にも真摯に耳を傾ける姿勢が見られた．このような研 究態度は研究者としての資質を備えていると思われた．よって審査委員会は長谷川氏を合格と判 定した．
