GAMBARAN HASIL KESIMPULAN BONE MARROW PUNCTURE (BMP) PADA PENDERITA LEUKEMIA DI RSUP HAJI ADAM MALIK MEDAN
TAHUN 2011
Oleh :
FILDZAH YAMAMI RIZAL 090100004
FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS SUMATERA UTARA
GAMBARAN HASIL KESIMPULAN BONE MARROW PUNCTURE (BMP) PADA PENDERITA LEUKEMIA DI RSUP HAJI ADAM MALIK MEDAN
TAHUN 2011
Karya Tulis Ilmiah ini diajukan sebagai salah satu syarat untuk memperoleh kelulusan Sarjana Kedokteran
Oleh :
FILDZAH YAMAMI RIZAL 090100004
FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS SUMATERA UTARA
LEMBAR PENGESAHAN
Judul : Gambaran Hasil Kesimpulan Bone Marrow Puncture (BMP) pada Penderita Leukemia di RSUP Haji Adam Malik Medan Tahun 2011 Nama : Fildzah Yamami Rizal
NIM : 090100004
Pembimbing Penguji I
(dr. Savita Handayani, Sp.PD) (dr. Kiki Mohammad Iqbal, Sp.S) NIP : 196805291997032001 NIP : 197710052003121002
Penguji II
(dr. Melvin N.G. Barus, Sp.OG) NIP : 19741172005021001
Medan, Januari 2013 Dekan
Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara
ABSTRAK
Leukemia adalah suatu keganasan hematologi dengan insidensi yang cukup tinggi di Indonesia. Penyakit ini dikelompokkan menjadi beberapa jenis berdasarkan karakteristiknya. Hal ini penting dalam menentukan tindakan selanjutnya bagi pasien baik dalam memilih terapi, follow-up serta menentukan prognosis. Untuk mengetahui jenis leukemia, yang menjadi baku emas adalah dengan melakukan pemeriksaan sumsum tulang melalui prosedur Bone Marrow Puncture (BMP). Oleh karena itu penelitian ini dibuat untuk mencari tahu hasil kesimpulan pemeriksaan BMP pada penderita leukemia.
Penelitian ini merupakan penelitian deskriptif dengan desain potong lintang yang dilakukan di RSUP Haji Adam Malik Medan. Pengumpulan data dilakukan melalui analisis pada 105 data rekam medis penderita leukemia kurun waktu Januari hingga Desember 2011 yang dipilih dengan metode total sampling. Hasil kesimpulan BMP yang diperoleh kemudian dikelompokkan berdasarkan klasifikasi French-American-British (FAB).
Hasil penelitian ini menunjukkan bahwa proporsi masing-masing jenis leukemia di RSUP Haji Adam Malik Medan pada tahun 2011 adalah Acute Lymphoblastic Leukemia (51.4%), Acute Myelogenous Leukemia (25.7%), Chronic Lymphocytic Leukemia (1%) dan Chronic Myelogenous Leukemia (16.2%). Sedangkan subtipe terbanyak berdasarkan klasifikasi FAB adalah ALL tipe L1 yaitu sebanyak 39 orang (48.2%) dari seluruh kasus leukemia akut.
ABSTRACT
Leukemia is a malignancy of haemopoietic system with a fair incidence rate in Indonesia. The disease been classified to some types based on their each characteristic. This classification needed for choosing the right regiment for therapy, follow-up and predict the prognosis. The gold standard for determining type of leukemia is by doing a procedure called Bone Marrow Puncture (BMP), and then examining the morphology of the marrow cells. Upon that, this study was conduct to find out the result of BMP examination in leukemic patients.
This research is a descriptive study using cross sectional method which arranged in Haji Adam Malik General Hospital Center, Medan. Data collecting
procedure was carried out by analyzes each of 105 leukemic patient’s medical
records which diagnosed from January to December 2011, selected by total sampling method. Next, the BMP result obtained were grouped by the French-American-British (FAB) classification.
The result of this study shows the exact proportion of each type of leukemia at Haji Adam Malik General Hospital Center, Medan in 2011, which is Acute Lymphoblastic Leukemia for 51.4%, Acute Myelogenous Leukemia for 25.7%, Chronic Lymphocytic Leukemia for 1% and Chronic Myelogenous Leukemia for 16.2%. As the most subtype found based on FAB classification is ALL type L1 which is 39 patients (48.2%) of all acute leukemia cases.
KATA PENGANTAR
Alhamdulillahirabbil‟alamin, tak henti penulis ucapkan puji dan syukur kepada Allah SWT yang Maha Pengasih lagi Maha Penyayang atas segala rezeki, rahmat dan karunia berlimpah yang telah diberikan, tanpa-Nya karya tulis ilmiah ini tidak mungkin dapat terselesaikan. Karya tulis ilmiah ini berjudul, “Gambaran Hasil Kesimpulan Bone Marrow Puncture (BMP) pada Penderita Leukemia di RSUP Haji Adam Malik Medan Tahun 2011”dibuat sebagai salah satu syarat kelulusan Sarjana Kedokteran di Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara.
Dalam proses penyelesaian karya ini dimulai dari penentuan judul hingga terbentuk sebuah hasil penelitian, penulis banyak menerima bantuan dari berbagai pihak. Untuk itu penulis ingin menyampaikan rasa terima kasih dan penghargaan sebesar-besarnya kepada :
1. Orangtua penulis, papa, drg. Jon Rizal dan mama, Yenni Hilda, adik-adik, Fakhraina Yamami Rizal dan Fariza Yamami Rizal atas kasih sayang, doa, perhatian, dan dukungan tanpa henti yang selama ini dan akan terus penulis terima.
2. dr. Savita Handayani, Sp.PD selaku dosen pembimbing yang telah banyak membantu melalui pengarahan dan masukan yang sangat berguna bagi penulis, sehingga karya tulis ilmiah ini dapat terselesaikan dengan baik.
3. dr. Kiki Mohammad Iqbal, Sp.S dan dr. Melvin N. G. Barus, Sp.OG selaku dosen penguji yang telah memberi ide, kritik dan saran sehingga karya tulis ilmiah ini menjadi lebih baik.
dan civitas akademika Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara atas bantuan, dukungan, cerita, pengalaman dan keceriaan selama tujuh semester menjalani pendidikan di sini.
Penulis menyadari bahwa karya tulis ilmiah berupa laporan hasil penelitian ini masih jauh dari sempurna, baik dari segi isi maupun struktural. Oleh karena itu, dengan segala kerendahan hati, penulis mengharapkan kritik dan saran yang membangun demi perbaikan laporan hasil penelitian ini di kemudian hari. Semoga penelitian ini dapat memberikan sumbangsih bagi perkembangan ilmu pengetahuan khusunya di bidang ilmu kedokteran.
Medan, Desember 2012
DAFTAR ISI
2.2.1. Klasifikasi Keganasan Hematologi... ... 8
2.2.2. Etiologi dan Faktor Predisposisi ... 9
2.3. Leukemia ... 11
2.3.1. Klasifikasi ... ... 11
2.4. Leukemia Akut ... 11
2.4.1. Acute Myelogenous Leukemia ... 12
2.4.2. Acute Lymphoblastic Leukemia ... 13
2.5. Leukemia Kronik ... 15
2.5.1. Chronic Myelogenous Leukemia ... 15
2.5.2. Chronic Lymphoblastic Leukemia ... 16
2.6. Miscellanous Leukemia ... 17
2.6.1. Hairy Cell Leukemia ... 17
2.6.2. Large Granular Lymphocytic Leukemia ... 18
2.7. Pemeriksaan Bone Marrow ... 19
2.7.1. Bone Marrow Aspiration ... 20
2.7.2. Bone Marrow Biopsy ... 21
BAB 4 METODE PENELITIAN……….. 24
4.1. Jenis Penelitian ... 24
4.2. Waktu dan Tempat ... 24
4.2.1 Waktu Penelitian ... 24
4.2.2 Tempat Penelitian ... 24
4.3. Populasi dan Sampel Penelitian ... 24
4.3.1 Populasi ... 24
4.3.2 Sampel ... 25
4.3.3 Kriteria inklusi dan eksklusi ... 25
4.4. Metode Pengumpulan Data ... 25
4.5. Pengolahan dan Analisis Data... 25
BAB 5 HASIL DAN PEMBAHASAN……….. 27
5.1. Hasil Penelitian ... 27
5.1.1 Deskripsi Lokasi Penelitian ... 27
5.1.2 Deskripsi Data Penelitian ... 27
5.2. Pembahasan ... 33
BAB 6 KESIMPULAN DAN SARAN……… 39
6.1. Kesimpulan ... 39
6.2. Saran ... 40
DAFTAR TABEL
Nomor Judul Halaman
Tabel 2.1. Infeksi yang Berhubungan dengan Keganasan
Hematologi……….. 10
Tabel 2.2. Klasifikasi Leukemia………... 11
Tabel 2.3. Klasifikasi Acute Myelogenous Leukemia………. 13
Tabel 2.4. Klasifikasi Acute Lymphoblastic Leukemia……… 14
Tabel 5.1 Distribusi Penderita Leukemia berdasarkan Jenis Kelamin Tahun 2011………... 28
Tabel 5.2. Distribusi Penderita Leukemia berdasarkan Kelompok Umur Tahun 2011………... 28
Tabel 5.3. Distribusi Penderita Leukemia berdasarkan Hasil Kesimpulan Bone Marrow Puncture (BMP) Tahun 2011………. 29
Tabel 5.4. Distribusi Penderita Leukemia berdasarkan Jenis Kelamin dan Jenis Leukemia Tahun 2011……….. 30
Tabel 5.5. Distribusi Penderita Leukemia berdasarkan Kelompok Umur dan Jenis Leukemia Tahun 2011………... 31
DAFTAR GAMBAR
Nomor Judul Halaman
Gambar 2.1. Hemopoiesis ……… 7
DAFTAR LAMPIRAN
Lampiran 1 Daftar Riwayat Hidup Peneliti Lampiran 2 Ethical Clearance
Lampiran 3 Surat Izin Penelitian Lampiran 4 Data Induk
ABSTRAK
Leukemia adalah suatu keganasan hematologi dengan insidensi yang cukup tinggi di Indonesia. Penyakit ini dikelompokkan menjadi beberapa jenis berdasarkan karakteristiknya. Hal ini penting dalam menentukan tindakan selanjutnya bagi pasien baik dalam memilih terapi, follow-up serta menentukan prognosis. Untuk mengetahui jenis leukemia, yang menjadi baku emas adalah dengan melakukan pemeriksaan sumsum tulang melalui prosedur Bone Marrow Puncture (BMP). Oleh karena itu penelitian ini dibuat untuk mencari tahu hasil kesimpulan pemeriksaan BMP pada penderita leukemia.
Penelitian ini merupakan penelitian deskriptif dengan desain potong lintang yang dilakukan di RSUP Haji Adam Malik Medan. Pengumpulan data dilakukan melalui analisis pada 105 data rekam medis penderita leukemia kurun waktu Januari hingga Desember 2011 yang dipilih dengan metode total sampling. Hasil kesimpulan BMP yang diperoleh kemudian dikelompokkan berdasarkan klasifikasi French-American-British (FAB).
Hasil penelitian ini menunjukkan bahwa proporsi masing-masing jenis leukemia di RSUP Haji Adam Malik Medan pada tahun 2011 adalah Acute Lymphoblastic Leukemia (51.4%), Acute Myelogenous Leukemia (25.7%), Chronic Lymphocytic Leukemia (1%) dan Chronic Myelogenous Leukemia (16.2%). Sedangkan subtipe terbanyak berdasarkan klasifikasi FAB adalah ALL tipe L1 yaitu sebanyak 39 orang (48.2%) dari seluruh kasus leukemia akut.
ABSTRACT
Leukemia is a malignancy of haemopoietic system with a fair incidence rate in Indonesia. The disease been classified to some types based on their each characteristic. This classification needed for choosing the right regiment for therapy, follow-up and predict the prognosis. The gold standard for determining type of leukemia is by doing a procedure called Bone Marrow Puncture (BMP), and then examining the morphology of the marrow cells. Upon that, this study was conduct to find out the result of BMP examination in leukemic patients.
This research is a descriptive study using cross sectional method which arranged in Haji Adam Malik General Hospital Center, Medan. Data collecting
procedure was carried out by analyzes each of 105 leukemic patient’s medical
records which diagnosed from January to December 2011, selected by total sampling method. Next, the BMP result obtained were grouped by the French-American-British (FAB) classification.
The result of this study shows the exact proportion of each type of leukemia at Haji Adam Malik General Hospital Center, Medan in 2011, which is Acute Lymphoblastic Leukemia for 51.4%, Acute Myelogenous Leukemia for 25.7%, Chronic Lymphocytic Leukemia for 1% and Chronic Myelogenous Leukemia for 16.2%. As the most subtype found based on FAB classification is ALL type L1 which is 39 patients (48.2%) of all acute leukemia cases.
BAB 1 PENDAHULUAN
1.1. Latar Belakang
Tubuh manusia terpapar oleh bermacam-macam kuman secara terus menerus setiap harinya. Diantaranya banyak kuman berbahaya atau patogen yang apabila menginvasi ke jaringan yang lebih dalam dapat mengganggu fisiologis manusia, menimbulkan sakit bahkan kematian (Guyton, 2006). Namun tubuh kita mempunyai sistem proteksi untuk melawan kuman-kuman tersebut. Leukosit atau sel darah putih merupakan satuan unit yang melakukan fungsi tersebut. Namun, leukosit juga dapat mengalami kelainan sehingga fungsinya terganggu. Jika jumlahnya terlalu sedikit, tubuh akan jatuh ke status immunocompromised dimana tubuhnya tidak dapat melindungi dari infeksi. Kebalikannya, jika produksi leukosit terlalu tinggi, hal ini dapat menyebabkan terganggunya fungsi proteksi dari leukosit sendiri, begitu juga dengan sel-sel darah lainnya. Banyak atau sedikitnya jumlah leukosit seseorang ditentukan dari banyak faktor. Salah satunya adalah tempat produksinya, yaitu di bone marrow. Kelainan yang terjadi di bone marrow merupakan penyebab utama malafungsi leukosit dan sel darah lainnya, yang paling sering terjadi adalah keganasan atau biasa disebut Leukemia.
Penyakit keganasan atau yang biasa disebut sebagai kanker merupakan salah satu penyebab utama kematian di dunia. Pada tahun 2005, terdapat 11 juta orang terdiagnosa kanker dan terdapat 7 juta kematian akibat kanker, 70 % diantaranya terdapat di negara berkembang (Perhimpunan Onkologi Indonesia, 2007). World Health Organization (WHO) memperkirakan setidaknya 84 juta orang meninggal dalam rentang waktu 2005 dan 2015 akibat kanker. Di Indonesia sendiri, kanker merupakan penyebab kematian peringkat ketujuh setelah strok, TB, Hipertensi, cedera, perinatal dan DM (Riskerdas, 2007).
2005-2009. Menurut data statistik rumah sakit dalam Sistem Informasi Rumah Sakit (SIRS) tahun 2006, kasus leukemia berada pada peringkat kelima setelah kanker payudara, kanker leher rahim, kanker hati dan saluran empedu intrahepatik, limfoma non-Hodgkin dari seluruh pasien kanker rawat inap rumah sakit di Indonesia.
Hasil penelitian Simamora (2009), melaporkan bahwa di RSUP H. Adam Malik Medan tahun 2004-2007 tercatat 162 penderita leukemia, dengan perincian sebagai berikut. Leukemia Limfositik Akut (LLA) 87%; Leukemia Granulositik / Mielositik Akut (LGA/LMA) 6,2% ; Leukemia Granulositik / Mielositik Kronik (LGK/LMK) 2,5%, dan Leukemia Limfositik Kronik (LLK) 4,3%.
Dalam menegakkan diagnosis leukemia, banyak pemeriksaan yang harus dilakukan seorang dokter. Salah satunya adalah pemeriksaan bone marrow yang didapatkan melalui bone marrow puncture (BMP) atau pungsi sumsum tulang. Pemeriksaan bone marrow merupakan salah satu gold standard dalam menentukan apakah seseorang menderita leukemia atau tidak. Selain menjadi media diagnostik, BMP juga merupakan pemeriksaan penting dalam membagi jenis-jenis leukemia untuk sistem klasifikasi. Sistem klasifikasi ini sangat penting karena setiap jenis leukemia berbeda cara penanganannya.
1.2. Rumusan Masalah
Dengan memperhatikan latar belakang masalah yang telah dikemukakan di atas, maka rumusan masalah dalam penelitian ini adalah: “Bagaimanakah gambaran hasil bone marrow puncture (BMP) penderita leukemia di RSUP Haji Adam Malik Medan pada Tahun 2011?”
1.3. Tujuan Penelitian 1.3.1. Tujuan Umum
Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui gambaran hasil bone marrow puncture (BMP) penderita leukemia di RSUP Haji Adam Malik Medan pada Tahun 2011.
1.3.2. Tujuan Khusus
Yang menjadi tujuan khusus pada penelitian ini adalah:
a. Mengetahui gambaran proporsi penderita leukemia di RSUP Haji Adam Malik Medan pada tahun 2011.
b. Mengetahui gambaran jenis leukemia beserta proporsinya di RSUP Haji Adam Malik Medan pada tahun 2011.
c. Mengetahui proporsi jenis leukemia berdasarkan umur di RSUP Haji Adam Malik Medan pada tahun 2011.
d. Mengetahui proporsi jenis leukemia berdasarkan jenis kelamin di RSUP Haji Adam Malik Medan pada Tahun 2011.
e. Mengetahui proporsi leukemia akut berdasarkan klasifikasi FAB di RSUP Haji Adam Malik Medan pada Tahun 2011.
1.4. Manfaat Penelitian
Hasil penelitian ini diharapkan dapat memberi manfaat, diantaranya: 1. Memberi informasi tentang predominasi penyakit leukemia baik kepada
masyarakat awam ataupun pihak praktisi medis.
3. Penentuan prognosis pada pasien leukemia akan semakin terarah. 4. Hasil penelitian yang diperoleh dapat dipergunakan sebagai sumber
BAB 2
TINJAUAN PUSTAKA
2.1. Sistem Hemopoiesis
Darah memiliki peran untuk menjaga tubuh tetap dalam keadaan homeostasis. Selain meregulasi pH, temperatur, serta mengatur transport zat-zat dari dan ke jaringan, darah juga melakukan perlindungan dengan cara melawan penyakit. Fungsi-fungsi ini dikerjakan secara terbagi-bagi oleh komponen-komponen darah, yaitu plasma dan sel-sel darah. Plasma darah adalah cairan yang berada di kompartemen ekstraselular di dalam pembuluh darah yang berperan sebagai pelarut terhadap sel-sel darah dan substans lainnya. Sedangkan sel darah merupakan unit yang mempunyai tugas tertentu. Sel-sel darah yang terdiri dari eritrosit, leukosit dan trombosit dibentuk melalui suatu mekanisme yang sama, yaitu hemopoiesis.
Hemopoiesis adalah proses pembentukan dan perkembangan sel-sel darah. Sebelum dilahirkan, proses ini terjadi berpindah-pindah. Pada beberapa minggu pertama kehamilan, hemopoiesis terjadi di yolk sac. Kemudian hingga fetus berusia 6-7 bulan, hati dan limpa merupakan organ hemopoietik utama dan akan terus memproduksi sel-sel darah hingga sekitar dua minggu setelah kelahiran. Selanjutnya pekerjaan ini diambil alih oleh sumsum tulang dimulai pada masa kanak-kanak hingga dewasa.
sumsum tulang kuning (fatty marrow) (Tortora, 2009). Hal ini terjadi akibat adanya pertukaran sumsum menjadi lemak-lemak secara progresif terutama di tulang-tulang panjang. Bahkan di sumsum hemopoietik sekalipun, 50% penyusunnya adalah sel-sel lemak (Hoffbrand, 2006). Jadi pada dewasa, proses hemopoiesis hanya terpusat di tulang-tulang rangka sentral dan ujung proksimal dari humerus dan femur.
Hemositoblas atau pluripotent stem cells merupakan bagian dari sumsum tulang yang berasal dari jaringan mesenkim. Jumlah sel ini sangat sedikit, diperkirakan hanya sekitar 1 sel dari setiap 20 juta sel di sumsum tulang. Sel-sel ini memiliki kemampuan untuk berkembang menjadi beberapa lineage yang berbeda melalui proses duplikasi, kemudian berproliferasi serta berdiferensiasi hingga akhirnya menjadi sel-sel darah, makrofag, sel-sel retikuler, sel mast dan sel adiposa. Selanjutnya sel darah yang sudah terbentuk ini akan memasuki sirkulasi general melalui kapiler sinusoid.
Sebelum sel-sel darah secara spesifik terbentuk, sel pluripoten yang berada di sumsum tulang tersebut membentuk dua jenis stem cell, yaitu myeloid stem cell dan lymphoid stem cell. Setiap satu stem cell diperkirakan mampu memproduksi sekitar 106 sel darah matur setelah melalui 20 kali pembelahan sel. Myeloid stem cell memulai perkembangannya di sumsum tulang dan kemudian membentuk eritrosit, platelet, monosit, neutrofil, eosinofil dan basofil. Begitu juga dengan lymphoid stem cell. Sel-sel ini memulai perkembangannya di sumsum tulang namun proses ini dilanjutkan dan selesai di jaringan limfatik. Limfosit adalah turunan dari sel-sel tersebut.
Berikutnya, lymphoid stem cell, sel progenitor dan sebagian sel myeloid yang belum berdiferensiasi akan menjadi sel-sel prekursor yang dikenal sebagai blast. Sel-sel ini akan berkembang menjadi sel darah yang sebenarnya. Pada tahap ini sel-sel prekursor sudah dapat dibedakan berdasarkan tampilan mikroskopiknya, sedangkan sel-sel di tahap sebelumnya yaitu stem cell dan sel progenitor hanya bisa dibedakan melalui marker yang terdapat di membran plasmanya.
Gambar 2.1. Hemopoiesis
(Dikutip dari : Hoffbrand, 2006)
Beberapa hormon yang disebut hemopoietic growth factors bertugas dalam meregulasi proses diferensiasi dan proliferasi dari sel-sel progenitor tertentu.
1. Erythropoietin atau EPO meningkatkan jumlah prekursor sel darah merah atau eritrosit. EPO diproduksi oleh sel-sel khusus yang terdapat di ginjal yaitu peritubular interstitial cells.
2. Thrombopoietin atau TPO merupakan hormon yang diproduksi oleh hati yang menstimulasi pembentukan platelet atau trombosit.
3. Sitokin adalah glikoprotein yang dibentuk oleh sel, seperti sel sumsum tulang, sel darah, dan lainnya. Biasanya sitokin bekerja sebagai hormon lokal, namun disini sitokin bekerja dalam menstimulasi proliferasi sel-sel progenitor di sumsum tulang. Dua kelompok sitokin yang berperan adalah colony-stimulating factors dan interleukin.
Selain contoh diatas masih banyak growth factor lainnya yang mempengaruhi proses hemopoiesis yang berbeda-beda fungsi dan lokasi kerjanya.
2.2. Keganasan Hematologi
Kanker adalah istilah yang merupakan sinonim untuk neoplasma yang bersifat malignan (Harrison, 2011). Istilah ini tidak digunakan untuk menyebut tumor yang bersifat jinak. Sistem pembagian kanker disusun berdasarkan asal dan tipe sel kanker. Kanker jaringan limfatik disebut limfoma dan kanker yang berasal dari sel hemopoietik disebut dengan leukemia (Virshup, 2010).
2.2.1. Klasifikasi Keganasan Hematologi
Keganasan pada sistem hematologi tidak hanya terbatas pada limfoma dan leukemia. Secara umum, penyakit keganasan hematologi dikelompokkan berdasarkan tiga karakteristik utama, yaitu:
a. Berdasarkan “Aggressiveness” – dibedakan menjadi akut dan kronik. b. Berdasarkan “Lineage” – menurut sel progenitornya, limfoid dan
myeloid.
Tiga karakteristik di atas merupakan kerangka dasar dalam menyusun klasifikasi keganasan hematologi. WHO membagi keganasan hematologi menjadi enam bagian besar, yaitu:
i. Proposed WHO classification of Myeloid Neoplasms - Myeloproliferative Disease
- Myelodysplastic/myeloproliferative Diseases - Myelodysplastic Syndromes
- Acute Myeloid Leukemia - Acute Biphenotypic Leukemias
ii. Proposed WHO classification of Lymphoid Neoplasms B-Cell Neoplasms
v. Plasma Cell Disorders : Subtypes and Variants
vi. Immunosecretory Disorders (Clinical Manifestations of Diverse Lymphoid Neoplasms)
2.2.2. Etiologi dan Faktor Predisposisi Keganasan Hematologi
mencetuskannya sudah banyak diteliti. Kombinasi antara latar belakang genetik dan pengaruh lingkungan merupakan resiko terbesar menuju keganasan. Akan tetapi pada beberapa kasus, bahkan kedua resiko tersebut bisa saja tidak ditemukan sama sekali.
a. Faktor Keturunan
Kejadian leukemia meningkat secara signifikan pada beberapa penyakit genetik, terutama Down’s Syndrome. Penyakit-penyakit lain seperti Bloom’s
Syndrome, Fanconi’s Anemia, Klinefelter’s Syndrome dan lainnya. Namun gen yang menghubungkan penyakit ini dengan keganasan masih belum diketahui. b. Pengaruh Lingkungan
- Bahan Kimia
Paparan kronis bahan tertentu seperti benzene dapat menyebabkan terjadinya abnormalitas bone marrow.
- Obat-obatan
Alkylating agents, radioterapi, bahkan obat-obatan antileukemik pun juga dapat mencetuskan terjadinya kanker.
- Radiasi
Semua jenis radiasi bersifat leukemogenik. Hal ini terlihat pada peningkatan insidensi leukemia pada korban selamat ledakan bom atom di Jepang.
- Infeksi
Tabel 2.1. Infeksi Yang Berhubungan dengan Keganasan Hematologi
Infeksi Tumor
Primary Effusion Lymphoma ; multicentric Castleman’s disease
High-grade B-cell lymphoma
Gastric lymphoma (MALT)
2.3. Leukemia
Leukemia, berasal dari bahasa Yunani, leukos yang berarti putih dan haima yang berarti darah, adalah kanker darah ataupun bone marrow yang ditandai dengan peningkatan abnormal sel darah putih imatur yang disebut „blast‟ (Mosby, 1994). Sel abnormal ini menimbulkan gejala karena kegagalan bone marrow serta infiltrasi ke berbagai organ.
Kegagalan bone marrow ini mengakibatkan dua proses penyakit. Pertama, produksi sel darah normal akan menurun secara signifikan. Oleh karena itu terjadilah anemia, trombositopenia dan neutropenia dalam derajat yang bervariasi. Kedua, proliferasi yang cepat dari sel-sel tersebut, diikuti dengan penurunan kemampuan untuk mencetuskan apoptosis, mengakibatkan penumpukan di bone marrow, darah, serta limpa dan hati. Darah yang berfungsi sebagai organ transportasi kemudian akan membawa sel-sel ini ke tempat lain seperti meningen, otak, kulit, testis, dan lainnya.
2.3.1. Klasifikasi
Klasifikasi utama leukemia adalah dengan membaginya menjadi empat tipe yaitu leukemia akut dan kronik yang masing-masing dibagi lagi menjadi limfoid dan myeloid.
Tabel 2.2. Klasifikasi Leukemia
Akut Kronik
Limfoid Acute Lymphoblastic Leukemia Chronic Lmphocytic Leukemia Myeloid Acute Myelogenous Leukemia Chronic Myelogenous Leukemia
2.4. Leukemia Akut
myelogenous leukemia dan acute lymphoblastic leukemia berdasarkan jenis sel blast yang ditemukan.
2.4.1. Acute Myelogenous Leukemia
Acute myelogenous leukemia (AML) atau leukemia myeloid akut adalah penyakit keganasan bone marrow dimana sel-sel prekursor hemopoietik terperangkap di fase awal perkembangannya. Kebanyakan subtipe dari AML dibedakan dari kelainan darah lainnya berdasarkan jumlah blast yang berada di bone marrow, yaitu sebanyak lebih dari 20%.
Patofisiologi yang mendasari AML adalah kegagalan maturasi sel-sel bone marrow di fase awal perkembangan. Mekanismenya masih diteliti, namun pada beberapa kasus, hal ini melibatkan aktivasi gen-gen abnormal melalui translokasi kromosom dan kelainan genetik lainnya.
Gejala klinis yang muncul pada pasien AML berakibat dari kegagalan bone marrow dan atau akibat infiltrasi sel-sel leukemik pada berbagai organ. Durasi perjalanan penyakit bervariasi. Beberapa pasien, khususnya anak-anak mengalami gejala akut selama beberapa hari hingga 1-2 minggu. Pasien lain mengalami durasi penyakit yang lebih panjang hingga berbulan-bulan.
Anemia, neutropenia dan trombositopenia muncul akibat kegagalan bone marrow mempertahankan fungsinya. Gejala anemia yang paling sering adalah fatigue. Penurunan kadar neutrofil menyebabkan pasien rentan terkena infeksi. Perdarahan gusi dan ekimosis merupakan manifestasi akibat trombositopenia. Jika perdarahan terjadi di paru-paru, saluran cerna dan sistem saraf pusat, hal ini sangat membahayakan jiwa pasien (Seiter, 2012).
Limpa, hati, gusi dan kulit adalah tempat-tempat yang sering disinggahi akibat infiltrasi sel-sel leukemik. Pasien dapat mengalami splenomegali, gingivitis dan gejala lainnya (Seiter, 2012).
Pada pemeriksaan hasil aspirasi bone marrow, dapat dihitung jumlah sel blast. Menurut FAB, AML adalah ketika terdapat lebih dari 30% sel blast di bone marrow. Menurut klasifikasi terbaru WHO, AML sudah tegak jika terdapat lebih dari 20% sel blast di bone marrow.
Tabel 2.3. Klasifikasi Acute Myelogenous Leukemia i. Klasifikasi AML menurut FAB adalah sebagai berikut :
M0 Undifferentiated leukemia
M1 Myeloblastic without differentiation M2 Myeloblastic with differentiation M3 Promyelocytic
M4 Myelomonocytic; M4eo –Myelomonocytic with eosinophilia M5 Monoblastic leukemia; M5a –Monoblastic without differentiation;
M5b –Monocytic with differentiation M6 Eryhtroleukemia
M7 Megakaryoblstic leukemia
ii. Klasifikasi WHO - 2002 mengenai AML adalah sebagai berikut : - AML with recurrent genetic abnormalities
- AML with multilineage dysplasia - AML and MDS, therapy related
- AML, not otherwise classified – AML, minimally differentiated; AML, without maturation; AML, with maturation; acute myelomonocytic leukemia; acute monoblastic or monocytic leukemia; acute erythroid leukemia; acute megakaryoblastic leukemia; acute basophilic leukemia; acute panmyelosis and myelofibrosis; myeloid sarcoma
2.4.2. Acute Lymphoblastic Leukemia
Hal ini akibat ekspresi gen abnormal, paling sering akibat translokasi kromosom. Karena limfoblast menggantikan posisi komponen-komponen marrow normal, terjadi peningkatan signifikan terhadap produksi sel-sel darah normal. Selain di marrow, sel-sel ini juga berproliferasi di hati, limpa dan nodus limfe.
Gejala klinis ALL tersering adalah demam tanpa adanya bukti terjadinya infeksi. Namun, setiap demam yang terjadi pada pasien ALL tetap harus diduga sebagai infeksi hingga ada bukti yang menyangkalnya, karena kegagalan mengobati infeksi secara cepat dan tepat dapat berakibat fatal. Infeksi merupakan penyebab kematian tersering pada pasien ALL (Seiter, 2012).
Pada pemeriksaan bone marrow, menurut FAB, harus ditemui setidaknya 30% sel limfoblast atau ditemukannya 20% sel limfoblast di darah dan atau di bone marrow (WHO, 2002) untuk menegakkan diagnosis ALL.
Tabel 2.4. Klasifikasi ALL
Klasifikasi ALL menurut FAB adalah sebagai berikut :
L1 Small cells with homogenous chromatin, regular nuclear shape, small or absent nucleolus, and scanty cytoplasm; subtype represents 25-30% of adult cases L2 Large and heterogenous cells, heterogenous
chromatin, irregular nuclear shape and nucleolus often large; subtype represents 70% of cases
L3 Large and homogenous cells with multiple nucleoli, moderate deep blue cytoplasm and cytoplasmic vacuolization that often overlies the nucleus (most prominent feature); subtype represents 1-2% of adult cases
selnya. Subtipe L3 ALL dikelompokkan kedalam grup mature B-cell neoplasms sebagai subtipe dari Burkitt lymphoma/leukemia.
2.5. Leukemia Kronik
2.5.1. Chronic Myelogenous Leukemia
Leukemia myeloid kronis atau Chronic Myelogenous Leukemia (CML) adalah salah satu myeloproliferative disorder yang ditandai dengan peningkatan proliferasi sel-sel granulositik tanpa kehilangan kemampuan berdiferensiasi. Selain itu, gambaran darah perifer menunjukkan peningkatan jumlah granulosit dan prekursor imaturnya termasuk beberapa jenis sel blast.
CML merupakan satu dari beberapa kanker yang disebabkan oleh mutasi genetik tunggal. Lebih dari 90% kasus, muncul akibat aberasi sitogenetik yang dikenal dengan sebutan Philadelphia chromosome.
CML berkembang melewati tiga fase: chronic, accelerated, dan blast. Pada fase kronik, sel-sel matur berproliferasi; pada fase accelerated, terjadi kelainan sitogenetik tambahan; pada fase blast, terjadi proliferasi cepat sel-sel imatur. Sekitar 85% pasien terdiagnosa pada fase kronik yang kemudian berlanjut ke fase accelerated dan i dalam waktu 3-5 tahun. Diagnosis CML ditegakkan berdasarkan temuan histopatologi di darah perifer dan Philadelphia chromosome di sel-sel bone marrow.
Kejadian CML berkisar 20% dari seluruh leukemia yang mengenai orang dewasa, khususnya individu berusia separuh baya. Hanya sedikit yang terjadi pada pasien-pasien yang lebih muda. CML yang terjadi pada pasien yang lebih muda biasanya lebih agresif terutama pada fase accelerated atau saat blast crisis.
Gejala non-spesifik seperti fatigue dan penurunan berat badan biasanya timbul cukup lama setelah onset penyakit. Kehilangan tenaga dan menurunnya toleransi kegiatan fisik terjadi beberapa bulan setelah fase kronik.
Pasien biasanya mengalami gejala-gejala akibat pembesaran limpa, hati atau keduanya. Pembesaran limpa mendesak lambung sehingga pasien merasa cepat kenyang yang berakibat pada menurunnya asupan makanan. Nyeri abdomen pada bagian kuadran kanan atas menunjukkan kemungkinan adanya infark pada limpa. Pembesaran limpa juga mungkin berhubungan dengan keadaan hipermetabolik, demam, penurunan berat badan dan keletihan yang berlebihan. Beberapa pasien CML menderita low grade fever dan keringat berlebihan akibat keadaan hipermetabolik.
Pasien yang datang dalam keadaan fase accelerated atau fase akut dari CML, gejala yang paling khas adalah ditemukannya perdarahan, peteki, dan ekimosis. Apabila terjadi demam pada fase ini, maka penyebab paling mungkin adalah infeksi. Sedangkan gejala khas fase blast adalah nyeri tulang dan demam serta peningkatan fibrosis pada bone marrow.
2.5.2. Chronic Lymphocytic Leukemia
Leukemia Limfoblastik Kronik atau Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL) adalah kelainan monoklonal yang ditandai dengan akumulasi limfosit yang inkompeten secara fungsional secara progresif. Menurut Elter pada tahun 2006, CLL merupakan bentuk leukemia paling umum yang ditemukan pada dewasa di negara-negara Barat. Seperti kasus malignansi lainnya, penyebab pasti CLL belum diketahui. Penyakit ini merupakan penyakit yang didapat, jarang sekali ditemukan kasus familial (Slager, 2009).
Sel-sel B klonal yang merupakan sel asal kanker pada pasien CLL, terperangkap di jalur diferensiasi sel B yaitu diantara pre sel-B dan sel-B matur. Secara morfologis, sel-sel ini menyerupai bentuk limfosit matur di darah perifer.
Pada pasien CLL, pemeriksaan darah lengkap (CBC) menunjukkan limfositosis absolut dengan lebih dari 5000 Sel-B/μl yang persisten selama lebih dari tiga bulan. Klonalitas harus dipastikan dengan flow cytometry. Sitopenia yang disebabkan oleh keterlibatan sel klonal di bone marrow juga dapat menegakkan diagnosis CLL tanpa memperhatikan jumlah sel-B perifer.
Pemeriksaan apusan darah tepi dilakukan untuk melihat limfositosis. Biasanya ditemukan smudge cells yang merupakan artifak limfosit akibat kerusakan selama pembuatan slide apusan. Sel-sel atipikal besar, cleaved cells dan sel prolimfositik juga sering ditemukan dan bisa mencapai 55% dari total limfosit perifer.
Flow cytometry darah perifer merupakan pemeriksaan paling baik untuk memastikan diagnosis CLL. Melalui pemeriksaan ini, tampak sel-B klonal yang mengekspresikan CD5, CD19, CD20(dim), CD 23 dan hilangnya FMC-7 staining.
2.6. Miscellanous Leukemia 2.6.1. Hairy Cell Leukemia
Hairy-Cell Leukemia adalah penyakit sel-B dengan sel abnormal memiliki proyeksi sitoplasma yang menyerupai rambut pada permukaannya. Penyakit ini merupakan salah satu leukemia limfoid kronis yang pertama kali dijelaskan oleh Bouroncle dkk pada tahun 1958.
Penyakit keganasan sel-B ini dikenal berdasarkan susunan ulang gen immunoglobulin yang berakibat pada ekspresi fenotip sel-B terhadap antigen permukaan, dimana menunjukkan perbedaan antara sel-B imatur pada CLL dan sel plasma dari penyakit multiple myeloma.
Etiologi masih belum diketahui, walaupun beberapa peneliti menduga bahawa paparan terhadap benzena, racun serangga organofosfat atau bahan-bahan lainnya mungkin berkaitan dengan perkembangan penyakit ini. Adanya overexpression dari protein cyclin D1, yang merupakan regulator siklus sel penting, ditemukan pada penderita hairy-cell leukemia dan mungkin saja berperan pada patogenesis molekuler penyakit ini.
Penyakit ini biasanya jarang, hanya berkisar 2% dari seluruh kejadian leukemia dengan 600-800 pasien terdiagnosis setiap tahunnya. Orang kulit putih lebih sering menderita penyakit ini. Laki-laki lebih sering ditemukan menderita hairy-cell leukemia dengan rasio 4-5:1. Predominasi penyakit ini terjadi pada lelaki paruh baya dengan rata-rata umur 52 tahun.
Proses aspirasi bone marrow biasanya tidak dapat dilakukan secara sempurna karena „dry tap‟. Infiltrasi sel-sel leukemik pada bone marrow menyebabkan sel-sel yang akan diaspirasi sulit melewati jarum aspirasi. Gambaran hasil biopsi terhadap bone marrow menunjukkan pola infiltrasi hairy cell dengan nukleus tunggal berbentuk bulat atau oval yang terpisah oleh sejumlah sitoplasma yang membentuk jaring-jaring fibrin.
2.6.2. Large Granular Lymphocytic Leukemia
Kelainan klonal dari limfosit besar bergranul dapat berasal dari sel T ataupun sel NK (Natural Killer). Walaupun sel-sel T-LGL dan NK-LGL mirip secara morfologi, sel-sel ini dapat dibedakan berdasarkan fenotip antigen permukaan dan menunjukkan dua penyakit terpisah dengan gejala klinis yang berbeda.
Large granular lymphocytic leukemia meyumbang sekitar 10-15% dari seluruh sel mononuklear pada darah normal, dapat berupa sel NK atau sel-T. Oleh karena itu pengklasifikasiannya dibagi menjadi dua, yaitu T – LGL leukemia dan NK- LGL leukemia.
Leukemia T-LGL didefenisikan sebagai proliferasi klonal dari CD3+ LGL. Untuk mengkonfirmasi klonalitas dari kelainan ini, dilakukan pemeriksaan terhadap penyusunan ulang gen reseptor sel-T. NK-LGL adalah proliferasi klonal dari CD3- LGL. Berbeda dengan T-LGL, studi yang digunakan untuk konfirmasi adalah melalui pemeriksaan sitogenetik, karena mengandung hanya sedikit marka klonal sehingga sulit dilakukan pemeriksaan penyusunan ulang gen reseptor antigen.
Beberapa kasus T-LGL leukemia menyerang limpa, dimana temuan khasnya adalah infiltrasi sel-sel leukemik pada sinus dan korda pulpa merah, hiperplasia sel plasma dan pusat germinal yang prominent. Sinusoid dan area portal di hati juga terinfiltrasi oleh LGL. Biopsi marrow dapat terdiri dari nodul-nodul limfosit B dan LGL yang berserakan. Hal ini lebih terlihat jelas pada sampel marrow yang didapat melalui proses aspirasi. Selain itu kegagalan maturasi dari granulosit serta aplasia sel merah murni juga dapat ditemukan.
2.7. Pemeriksaan Bone marrow
2.7.1. Bone marrow Aspiration
Proses aspirasi bone marrow bertujuan mengambil sampel bone marrow yang bersifat semi-liquid dan kemudian diperiksa. Sampel ini digunakan untuk pemeriksaan sitologis dengan analisa lainnya yang ditujukan khusus terhadap morfologi serta hitung jenis. Selanjutnya sampel dapat digunakan untuk pemeriksaan sitogenetik, studi molekuler, kultur mikrobiologis, immunohistokimia, dan flow cytometry.
Peralatan yang digunakan adalah syringe 20 mL yang dapat mengambil sekitar 300 µL bone marrow. Jika lebih dari itu, maka dapat terjadi dilusi antara sampel bone marrow dengan darah perifer.
a. Lokasi Prosedur
Lokasi utama prosedur ini adalah di tulang panggul atau spina iliaka posterior. Selain mudah dicapai, lokasi ini dipilih karena resiko sakit tidak begitu besar. Lokasi lain adalah spina iliaka anterior. Lokasi ini dipilih jika spina iliaka posterior tidak dapat dicapai atau tidak memungkinkan untuk ditusuk akibat infeksi lokal, trauma atau obesitas parah. Namun, prosedurnya lebih sulit karena ruang yang lebih kecil, dan sampel yang didapat lebih sedikit. Selain itu resiko sakit lebih hebat dari daerah posterior. Lokasi lain yang memungkinkan adalah tulang sternum dan tibia.
b. Langkah-langkah Prosedur
dari operator, jarum akan terus menembus hingga bagian luar yang keras dari tulang yang disebut dengan bony cortex hingga kemudian sampai di ruang marrow dengan jarak tidak lebih dari 1cm. Setelah itu syringe dipasang pada jarum dan digunakan untuk mengaspirasi cairan bone marrow.
c. Pembuatan Apusan
Slide apusan bone marrow yang didapat melalui proses aspirasi dibuat oleh mereka yang ahli dibidangnya seperti teknisi hematopatologis. Tetesan kecil dari sampel diletakkan pada kaca slide selanjutnya dapat dipersiapkan dalam berbagai cara namun tetap dengan tujuan yang sama yaitu mengevaluasi bone marrow.
Apusan bone marrow adalah pembuatan sediaan paling sederhana yang mirip dengan pembuatan apusan darah tepi. Satu tetes sampel diletakkan 1cm dari ujung kaca slide yang sudah diberi label diujungnya yang berlawanan. Kemudian ambil kaca slide kedua yang diposisikan membentuk sudut 30o dari kaca slide pertama lalu didorong hingga ujung berlawanan secara mulus dan cepat.
Cara lainnya adalah dengan metode squash preparation, cover slip method, dan touch prints dengan indikasi dan tampilan yang berbeda-beda.
Pewarnaan standard yang digunakan untuk evaluasi awal adalah Wright atau May-Grunwald-Giemsa staining yang menonjolkan detail sitologis. Pewarnaan lainnya dapat digunakan untuk berbagai tujuan. Seperti Prussian blue untuk besi pada kasus yang dicurigai sebagai hemosiderosis. Sudan Black B dan leukocyte alkaline phosphatase digunakan dalam kategorisasi AML.
2.7.2. Bone marrow Biopsy (Trephine Biopsy)
Berbeda dengan sampel bone marrow yang didapat melalui proses aspirasi, jaringan bone marrow yang didapat melalui proses biopsi digunakan dalam studi mengenai selularitas keseluruhan dari marrow, deteksi lesi-lesi fokal, dan peningkatan infiltrasi oleh berbagai sumber patologi lainnya.
BAB 3
KERANGKA KONSEP DAN DEFENISI OPERASIONAL
3.1. Kerangka Konsep Penelitian
Kerangka konsep penelitian ini adalah untuk mengetahui gambaran kesimpulan Bone Marrow Puncture pada penderita Leukemia di RSUP Adam Malik Medan dari bulan Januari sampai Desember 2011.
Berdasarkan latar belakang dan tinjauan pustaka, maka kerangka konsep dari penelitian ini adalah sebagai berikut :
Penderita Leukemia Hasil Bone Marrow
Puncture
Gambar 3.1. Kerangka Konsep Penelitian
3.2. Defenisi Operasional
Penderita leukemia adalah pasien yang dinyatakan menderita leukemia berdasarkan diagnosis dokter RSUP Haji Adam Malik Medan yang tercatat di rekam medis tanpa memperhatikan jenis leukemia yang dideritanya.
Hasil Bone Marrow Puncture adalah hasil pemeriksaan sediaan apusan bone marrow yang didapat melalui proses aspirasi.
Cara pengukuran hasil BMP adalah dengan analisis data rekam medis dari pemeriksaan sediaan apusan bone marrow penderita leukemia yang dirawat di RSUP Haji Adam Malik Medan pada tahun 2011.
Alat ukur yang digunakan adalah data rekam medis yang menunjukkan kesimpulan pemeriksaan apusan bone marrow penderita leukemia.
BAB 4
METODE PENELITIAN
4.1. Jenis Penelitian
Jenis penelitian yang digunakan adalah penelitian deskriptif, dengan desain penelitian cross-sectional (potong lintang), yaitu dengan melakukan pengamatan dan pengukuran sesaat terhadap data rekam medis penderita leukemia yang tercatat di RSUP Haji Adam Malik pada bulan Januari hingga Desember 2011.
4.2. Waktu dan Tempat Penelitian 4.2.1. Waktu Penelitian
Pengumpulan data dalam penelitian ini dilakukan selama dua bulan, yaitu dari bulan Agustus hingga September 2012.
4.2.2. Tempat Penelitian
4.3. Populasi dan Sampel 4.3.1. Populasi
Populasi penelitian ini adalah hasil pemeriksaan bone marrow puncture pada penderita leukemia dari bulan Januari sampai Desember 2011 di RSUP Haji Adam Malik Medan.
4.3.2. Sampel
Sampel penelitian dipilih dengan menggunakan metode total sampling, dimana seluruh populasi digunakan sebagai sampel penelitian.
4.3.3. Kriteria Inklusi dan Ekslusi a. Kriteria Inklusi:
Data rekam medis penderita leukemia di RSUP Haji Adam Malik Medan pada bulan Januari-Desember 2011.
b. Kriteria Ekslusi : -
4.4. Metode Pengumpulan Data
Jenis data yang dikumpulkan pada penelitian ini adalah data sekunder, yaitu data rekam medis hasil kesimpulan BMP penderita leukemia di RSUP Haji Adam Malik Medan pada bulan Januari sampai Desember 2011. Data dikumpulkan kemudian diolah dan dikelompokkan sesuai klasifikasi FAB menurut karakteristik bone marrownya.
4.5. Pengolahan dan Analisis Data
BAB 5
HASIL PENELITIAN DAN PEMBAHASAN
5.1. Hasil Penelitian
5.1.1. Deskripsi Lokasi Penelitian
Rumah Sakit Umum Pusat Haji Adam Malik Medan merupakan rumah sakit kelas A sesuai dengan SK Menkes No. 335/Menkes/SK/VII/1990 dan sesuai dengan SK Menkes No. 502/Menkes/SK/IX/1991, menyatakan RSUP Haji Adam Malik sebagai Rumah Sakit Pendidikan. Selain itu, sesuai yang tertera pada SK Menkes No. 547/Menkes/SK/VI/1994, Rumah sakit ini juga sebagai Pusat Rujukan wilayah Pembangunan A yang meliputi Provinsi Sumatera Utara, Nangroe Aceh Darussalam, Sumatera Barat, dan Riau.
Rumah Sakit Umum Pusat Haji Adam Malik terletak di Jalan Bunga Lau No. 17 Km. 12 Kecamatan Medan Tuntungan, Kotamadya Medan, Provinsi Sumatera Utara.
Penelitian ini dilakukan dengan melibatkan tiga staf medis fungsional (SMF) terkait, yaitu SMF Penyakit Dalam dan SMF Kesehatan Anak Divisi Hemato-Onkologi Medik serta Instalasi Patologi Klinik RSUP Haji Adam Malik Medan.
5.1.2. Deskripsi Data Penelitian
Data penelitian yang digunakan adalah data sekunder, yaitu data yang beasal dari rekam medis pasien yang didiagnosis menderita leukemia di RSUP Haji Adam Malik Medan dalam kurun waktu Januari hingga Desember 2011.
5.1.2.1.Distribusi Penderita Leukemia berdasarkan Jenis Kelamin
Distribusi data penelitian berdasarkan jenis kelamin penderita leukemia untuk Januari-Desember 2011 dapat dilihat pada tabel berikut.
Tabel 5.1. Distribusi Penderita Leukemia berdasarkan Jenis Kelamin Tahun 2011
Jenis Kelamin N %
Laki-laki 60 57.1
Perempuan 45 42.9
Total 105 100
Berdasarkan tabel 5.1. , didapati bahwa pada tahun 2011, jumlah penderita leukemia yang berjenis kelamin laki-laki adalah 60 orang (57.1%) dan perempuan sebanyak 45 orang (42.9%).
5.1.2.2.Distribusi Penderita Leukemia berdasarkan Kelompok Umur
Distribusi data penelitian yang menunjukkan kelompok umur penderita leukemia pada Januari-Desember 2011 dapat dilihat pada tabel berikut.
Tabel 5.2. Distribusi Penderita Leukemia berdasarkan Kelompok Umur Tahun 2011
Kelompok Umur N %
Dibawah 20 tahun 75 71.4
20-34 tahun 12 11.4
35-44 tahun 7 6.7
45-54 tahun 6 5.7
55-64 tahun 2 1.9
65-74 tahun 3 2.9
Berdasarkan tabel 5.2., didapati bahwa jumlah penderita leukemia pada rentang usia dibawah 20 tahun sebanyak 75 orang (71.4%), pada rentang usia 20-34 tahun sebanyak 12 orang (11.4%), pada rentang usia 35-44 tahun sebanyak 7 orang (6.7%), pada rentang usia 45-54 tahun sebanyak 6 orang (5.7%), pada rentang usia 55-64 tahun sebanyak 2 orang (1.9%) dan pada rentang usia 65-74 tahun sebanyak 3 orang (2.9%).
5.1.2.3.Distribusi Penderita Leukemia berdasarkan Hasil Kesimpulan Bone Marrow Puncture (BMP)
Gambaran hasil kesimpulan Bone Marrow Puncture (BMP) pada penderita leukemia dapat dilihat pada tabel berikut.
Tabel 5.3. Distribusi Penderita Leukemia berdasarkan Hasil Kesimpulan Bone Marrow Puncture (BMP) Tahun 2011
Jenis Leukemia N % Jenis
Leukemia % Total
Leukemia Akut Acute Myelogenous Leukemia 27 33.3 25.7 Acute Lymphoblastic Leukemia 54 66.7 51.4
Total Leukemia Akut 81 100 77.1
Leukemia Kronik Chronic Myelogenous Leukemia 17 94.4 16.2 Chronic Lymphocytic Leukemia 1 5.6 1
Total Leukemia Kronik 18 100 17.1
Tidak Teridentifikasi 6 100 5.7
Total 105 100
Sementara untuk Leukemia Kronik, total penderita adalah 18 orang (17.1%) dengan pembagian sesuai dengan gambaran hasil kesimpulan BMPnya yaitu, CML sebanyak 17 orang (94.4%) dan CLL sebanyak 1 orang (5.6%).
Selain itu terdapat beberapa penderita leukemia yang tidak teridentifikasi jenis leukemianya yaitu sebanyak 6 orang (5.7%).
5.1.2.4.Distribusi Penderita Leukemia berdasarkan Jenis Kelamin dan Jenis Leukemia
Distribusi penderita leukemia jika ditinjau dari jenis kelamin dan jenis leukemia yang dideritanya pada tahun 2011 dapat dilihat pada tabel 5.4. berikut.
Tabel 5.4. Distribusi Penderita Leukemia berdasarkan Jenis Kelamin dan Jenis Leukemia Tahun 2011
Berdasarkan tabel 5.4., dapat dilihat bahwa pada tahun 2011 jumlah pasien laki-laki yang menderita ALL sebanyak 35 orang (33.3%), yang menderita AML sebanyak 12 orang (11.4%), CML sebanyak 11 orang (10.5%), tidak ada yang menderita CLL dan yang tidak teridentifikasi sebanyak 2 orang (1.9%).
5.1.2.5.Distribusi Penderita Leukemia berdasarkan Kelompok Umur dan Jenis Leukemia
Jika ditinjau berdasarkan kelompok umur dan jenis leukemia yang diderita, maka penyebaran data penelitian adalah sebagai berikut.
CML 5 orang (4.8%). Kelompok umur 45-54 tahun, didapatkan penderita ALL sebanyak 1 orang (1%), AML 2 orang (1.9%), tidak terdapat penderita CLL dan CML 3 orang (2.9%). Kelompok umur 55-64, hanya terdapat penderita AML sebanyak 2 orang (1.9%). Untuk kelompok umur 65-74 tahun, hanya terdapat penderita AML sebanyak 3 orang 2.9(%).
5.1.2.6.Distribusi Penderita Leukemia Akut berdasarkan Klasifikasi FAB Tahun 2011
Tabel 5.6. Distribusi Penderita Leukemia Akut berdasarkan Klasifikasi FAB Tahun 2011
Total yang diidentifikasi 53 65.4
Tidak diidentifikasi 28 34.6
Total 81 100
sebanyak 1 orang (1.2%), tipe M1 sebanyak 6 orang (7.4%), tipe M3 sebanyak 1 orang (1.2%), tipe M4 sebanyak 6 orang (7.4%). Tidak ditemukan penderita AML tipe M2, M5, M6 dan M7.
5.2. Pembahasan
5.2.1. Analisis Distribusi Data Penelitian
Berdasarkan data distribusi diatas dapat dilihat bahwa dari 105 penderita leukemia yang tercatat di RSUP Haji Adam Malik Medan pada periode Januari hingga Desember 2011 terdapat 60 pasien laki-laki (57.1%) dan 45 pasien perempuan (42.9%). Hal ini sesuai dengan prediksi SEER (Surveilance Epidemiology and End Results) Stat Fact tahun 2012 yang menyatakan bahwa insidensi kejadian leukemia di tahun 2012 lebih banyak terjadi pada laki-laki walaupun perbandingannya tidak signifikan.
5.2.1.1.Analisis Distribusi Jenis Leukemia berdasarkan Hasil Bone Marrow Puncture (BMP)
Prosedur Bone Marrow Puncture (BMP) dilakukan untuk membantu menegakkan diagnosis pada penderita leukemia. Hasil pemeriksaan yang didapat berupa gambaran mikroskopis sel-sel sumsum tulang. Pada leukemia, gambaran yang didapat kemudian dikelompokkan sesuai klasifikasinya masing-masing untuk menentukan jenis leukemia yang diderita.
Pada penelitian ini, dari 105 penderita leukemia yang terdata di RSUP H Adam Malik Medan kurun waktu Januari – Desember 2011 ditemukan bahwa 81 orang (77.1%) menderita leukemia akut, sementara sisanya sebanyak 18 orang (17.1%) menderita leukemia kronik. Klasifikasi besar yang dibagi berdasarkan agresifitas penyakit ini kemudian dibagi lagi menurut temuan sel-sel sumsum tulang yang diambil melalui proses BMP yang dikelompokkan menjadi Acute Lymphoblastic Leukemia (ALL), Acute Myelogenous Leukemia (AML), Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL) dan Chronic Myelogenous Leukemia (CML).
CLL yang tidak terdiagnosa mengingat leukemia jenis ini lebih sering terjadi pada usia lanjut. Penelitian lebih lanjut dibutuhkan untuk menjelaskan dimana hubungan ini dapat dikaitkan.
5.2.1.2.Analisis Distribusi Jenis Leukemia berdasarkan Jenis Kelamin dan Kelompok Umur
Data yang telah dikumpulkan ditabulasi silang untuk melihat hubungan antara jenis leukemia terhadap jenis kelamin dan kelompok umur. Jenis leukemia terbanyak yang terjadi pada laki-laki di penelitian ini adalah ALL dengan persentase sebesar 33.3% dari seluruh kasus leukemia, begitu juga dengan wanita yaitu sebanyak 18.1%. Data ini menunjukkan bahwa jenis kelamin tidak mempengaruhi terjadinya jenis leukemia tertentu. Namun peneliti tidak menemukan penelitian sebelumnya yang membedakan besarnya kejadian ALL berdasarkan jenis kelamin untuk membuktikan pernyataan diatas. Penelitian-penelitian sebelumnya hanya menyebutkan bahwa, dengan hasil uji chi-square diperoleh nilai p>0,05 yang artinya tidak ada perbedaan yang bermakna antara jenis kelamin penderita leukemia berdasarkan jenis leukemia yang dideritanya (Asra, 2010).
Berbeda dengan jenis kelamin, cukup banyak penelitian yang menganalisis jenis leukemia berdasarkan kelompok umur. Namun pada penelitian ini, seperti terpapar melalui tabel-tabel di atas dapat dilihat bahwa perbedaan jenis leukemia yang terjadi pada kelompok-kelompok umur tertentu tidak signfikan. Hampir semua penderita berada di kelompok umur dibawah 20 tahun dan hampir semua penderita diklasifikasikan kedalam kelompok ALL.
dengan ALL. Untuk leukemia kronik baik CLL ataupun CML sedikit sekali terjadi pada kelompok umur ini, hanya menyumbang 2.9% dari seluruh kasus. Jadi, hasil yang ditemukan sesuai dengan teori serta penelitian epidemiologi sebelumnya bahwa ALL adalah leukemia yang paling sering ditemukan pada anak dan remaja, diikuti dengan leukemia akut lainnya yaitu AML, sedangkan kasus leukemia kronik jarang terjadi.
Sementara untuk kelompok umur lainnya tidak terlihat perbedaan yang cukup signifikan diantara berbagai jenis leukemia. Persentase kejadian yang kecil pada penelitian ini, tidak spesifik menunjukkan jenis leukemia tersering pada setiap kelompok umur. Jenis leukemia tersering pada orang dewasa adalah tipe AML dan CLL (The Leukemia and Lymphoma Society, 2012). Dari data di atas terlihat, pada dewasa (kelompok umur diatas 20 tahun), AML hanya terjadi sebesar 9.6%, CLL sebesar 1% dan CML sebesar 13.4%. Angka ini tidak mendominasi karena persentasenya masih sangat jauh dibawah kejadian ALL pada kelompok umur yang sama. Data ini pun tidak tersebar sama rata di setiap kelompok umur, karena sebagian besar hanya terjadi pada kelompok umur 20-54 tahun saja. Padahal data penelitian sebelumnya menyatakan bahwa kejadian AML, CLL dan CML akan terdiagnosis pada dekade kelima kehidupan dan akan meningkat seiring dengan bertambahnya usia (The Leukemia and Lymphoma Society, 2012). Penelitian Asra pada tahun 2010 menemukan kejadian CML lebih banyak terjadi pada usia diatas 50 tahun (46.2%). Ia menambahkan bahwa kejadian CML secara bermakna lebih tinggi terjadi pada usia tua dibandingkan jenis leukemia lainnya, walaupun pada penelitian ini hal tersebut belum dapat dibuktikan.
berkembang seperti Indonesia, orang tua tidak begitu memperdulikan masalah kesehatannya sehingga penyakit ini tenggelam sendiri di masyarakat tanpa diselesaikan di pihak kesehatan. Satu lagi alasan yang mungkin terjadi adalah misdiagnosis yang sering terjadi pada pasien lansia. Pasien lansia biasanya hanya mengeluhkan single complain sehingga tidak ada kecurigaan dokter yang mengarah ke leukemia. Namun belum ada bukti yang mendukung pendapat ini.
5.2.1.2.Analisis Distribusi Leukemia Akut berdasarkan Klasifikasi French-American-British (FAB)
Selain dikelompokkan berdasarkan jenis sel blast yang mendominasi sumsum tulangnya menjadi myeloid dan Lymphoblastic, hasil pemeriksaan bone marrow penderita leukemia juga digunakan untuk menglasifikasikan tiap jenis leukemia berdasarkan temuan-temuan lainnya sehingga menjadi lebih spesifik. Ada dua sistem pengklasifikasiannya, menurut World Health Oganization (WHO) dan French-American-British (FAB). WHO membagi temuan sumsum tulang penderita leukemia ini kedalam klasifikasi bersama keganasan hematologi lainnya. Sedangkan FAB lebih spesifik membagi berdasarkan jenis leukemia serta sel-sel yang ditemui di hasil pemeriksaan bone marrow-nya. Namun kelemahannya adalah sistem ini hanya dapat digunakan untuk membagi leukemia akut, ALL dan AML (tabel klasifikasi berdasarkan FAB di bab 2). Hingga saat ini, peneliti tidak ada menemukan penelitian yang menunjukkan besarnya kejadian leukemia akut, baik ALL ataupun AML berdasarkan klasifikasi FAB sehingga belum ada pembanding data yang ditemukan pada penelitian ini.
Dari 105 penderita leukemia yang tercatat datanya di RSUP Haji Adam Malik Medan kurun waktu Januari – Desember 2011 hanya 30 rekam medis yang melampirkan laporan hasil BMPnya. Beberapa diantaranya tidak menuliskan kesimpulan hasil BMPnya berdasarkan klasifikasi baik menurut WHO ataupun FAB. Sehingga untuk kasus leukemia akut hanya 53 dari 81 orang penderita yang memenuhi kriteria inklusi dan eksklusi sehingga terpilih menjadi sampel.
menunjukkan gambaran sel-sel kecil dengan kromatin yang homogen, ukuran nukleus yang regular, nukleolus kecil atau tidak ada sama sekali dan sitoplasma kecil atau sedikit. Teorinya, subtipe ini terdapat pada 25-30% kasus leukemia pada dewasa. Berdasarkan data di penelitian ini, karena hampir semua penderita leukemia jenis ALL adalah anak, maka subtipe L1 ini mungkin saja juga dominan ditemukan pada pasien ALL yang lebih muda. Untuk itu diperlukan studi epidemiologi pendukung dengan cakupan populasi lebih luas.
FAB membagi leukemia jenis AML menjadi 8 kelompok, M0 hingga M7. Data yang ditemukan menunjukkan penderita AML hanya menempati 4 dari 8 kelas yang ada yaitu M0, M1, M3 dan M4. M0 berarti leukemia yang tidak dapat didiferensiasi, M1 menunjukkan gambaran myeloblastik tanpa diferensiasi, pada M3 didominasi oleh sel-sel promyelositik dan M4 oleh sel-sel myelomonositik. Besar kejadian yang ditemukan tidak sebanyak ALL tipe L1, hanya 1 orang dikelompokkan menjadi AML tipe M0 dan M3 (1.2%) dan 6 orang pada masing-masing AML tipe M1 dan M4 (7.4%). Hal ini juga dipengaruhi oleh sedikitnya pasien AML yang menjadi sampel sehingga jumlahnya juga tidak signifikan.
BAB 6
KESIMPULAN DAN SARAN
6.1. Kesimpulan
Berdasarkan pembahasan serta analisis data yang diperoleh dari hasil kesimpulan BMP pada penderita leukemia di RSUP Haji Adam Malik Medan tahu 2011, maka kesimpulan yang didapatkan adalah :
1. Hasil kesimpulan BMP (Bone Marrow Puncture) pada penderita leukemia di RSUP Haji Adam Malik Medan tahun 2011, membedakan penyakit ini menjadi empat kelompok besar dengan masing-masing proporsi kejadian, yaitu ALL (51.4%), AML (25.7%), CLL (1%) dan CML (16.2%).
2. Penderita leukemia lebih banyak berjenis kelamin laki-laki yaitu sebanyak 60 orang (54.7%)
3. Kelompok umur terbanyak yang menderita leukemia adalah kelompok dibawah 20 tahun yaitu sebanyak 75 orang (71.4%)
4. Kejadian leukemia akut lebih banyak dibandingkan leukemia kronik dengan perbandingan 9 : 2
5. Jenis leukemia terbanyak adalah ALL baik dari keseluruhan leukemia (51.4%), berdasarkan jenis kelamin (laki-laki 33.3% ; perempuan 18.1%) ataupun kelompok umur (dibawah 20 tahun 48.6%).
6.2. Saran
Berdasarkan hasil penelitian ini, berikut beberapa saran yang dapat diberikan :
1. Pihak RSUP Haji Adam Malik Medan sebaiknya lebih memperhatikan sistem rekam medik sehingga data-data tersebut lebih rapi, lengkap, serta mencantumkan setiap hasil pemeriksaan yang dilakukan, sehingga memudahkan pengambilan dan pengolahan data.
2. Sebaiknya diadakan standardisasi dalam pelaporan hasil pemeriksaan BMP yang dilakukan di Instalasi Patologi Klinik dan laboratorium Hemato-Onkologi sehingga lebih mudah dilakukan pembacaannya dan pengelompokkan hasil kesimpulannya.
DAFTAR PUSTAKA
Alatas, Husein, et al. 2011. Desain Penelitian. Dalam: S. Sastroasmoro dan S. Ismael. Dasar-dasar Metodologi Penelitian Klinis. Edisi 4. Jakarta : Sagung Seto, 2011, hal. 104-116.
Asra, Delvia. 2010. Karakteristik Penderita Leukemia Rawat Inap di RSU Dr. Pirngadi Medan Tahun 2005-2009. s.l. : Fakultas Kesehatan Masyarakat USU, 2010.
Besa, Emmanuel C. 2011. Medscape Reference ; Drugs, Diseases, & Procedures : Chronic Myelogenous Leukemia. [Online] 2011. [Dikutip: 18 Mei 2012.] emedicine.medscape.com/article/199425-overview.
Departemen Kesehatan Republik Indonesia. 2003. Kanker Penyebab Kematian Keenam Terbesar di Indonesia. [Online] 2003. http://www.depkes.go.id. Depkes RI. 2009. Obesitas dan Kurang Aktivitas Fisik Menyumbang 30%
Everington, T., Liesner, R.J. dan Goldstone, A.H. 2003. The Acute Leukaemias. Dalam: Drew Provan. ABC of Clinical Haematology. London : BMJ Books, 2003, hal. 23-27.
Fauci, Anthony S., et al. 2008. Harrison's Principles of Internal Medicine. 17th. United States of America : The McGraw-Hill Companies, Inc., 2008. Goldberg, Corrine. 2011. Medscape Reference Drugs, Diseases and Procedures :
Bone Marrow Aspiration and Biopsy. [Online] 2011. [Dikutip: 20 April 2012.] emedicine.medscape.com/article/207575-overview.
Goldman, John. 2003. Chronic Myeloid Leukaemia. Dalam: Drew Provan. ABC of Clinical Haematology. London : BMJ Books, 2003, hal. 19-22.
Hoffbrand, A.V., Moss, P.A.H. dan Pettit, J.E. 2006. Essential Haematology. 5th. Asia : Blackwell Publishing, 2006. hal. 129-181.
Kementrian Kesehatan RI. 2009. Aktivitas Fisik dan Diet Seimbang Mencegah Kanker. [Online] 2009. [Dikutip: 9 April 2012.] depkes.go.id/index.php/berita/press-release/170-aktivitas-fisik-dan-diet-seimbang-mencegah-kanker.html.
Kipps, Thomas J. 2000. Chronic Lymphocytic Leukemia and Related Diseases. Dalam: Ernest Beutler, et al. Williams Hematology. 6th. Asia : McGraw-Hill Professional, 2000, hal. 855-871.
Lichtman, Marshall A. dan Liesveld, Jane L. 2000. Acute Myelogenous Leukemia; Chronic Myelogenous Leukemia and Related Disorders. Dalam: Ernest Beutler, et al. Williams Hematology. 6th. Asia : McGraw-Hill Professional, 2000, hal. 780-795.
Loughran, Thomas P. dan Kadin, Marshall E. 2000. Large Granular Lymphocytic Leukemia. Dalam: Ernest Beutler, et al. Williams Hematology. 6th. Asia : McGraw-Hill Professional, 2000, hal. 884-885.
Mead, G.M. 2003. Malignant Lymphomas and Chronic Lymphocytic Leukaemia. Dalam: Drew Provan. ABC of Clinical Haematology. London : BMJ Books, 2003, hal. 47-51.
Mir, Muhammad A. 2012. Medscape Reference ; Drugs, Diseases & Procedures : Chronic Lymphocytic Leukemia. [Online] 2012. [Dikutip: 20 April 2012.] emedicine.medscape.com/article/199313-overview.
Nafianti, Selfi, Rosdiana, Nelly dan Lubis, Bidasari. 2008. Incidence of Acute Myeloid Leukemia in Children in Haji Adam Malik Hospital Medan. 2, 2008, Majalah Kedokteran Nusantara, Vol. 41.
National Cancer Institute. 2011. SEER Cancer Statistics Review, 1975-2009 (Vintage 2009 Populations). [Online] 2011. [Dikutip: 10 March 2012.] http://seer.cancer.gov/csr/1975_2009_pops09/.
Pasaribu, Emir T. 2006. Epidemiologi dan Etiologi Kanker. 3, 2006, Majalah Kedokteran Nusantara, Vol. 39.
POI-ISO. 2007. Data Kanker. [Online] 2007. [Dikutip: 14 Maret 2012.] http://www.iso-poi.org.
Pui, Ching-Hon. 2000. Acute Lymphoblastic Leukemia. Dalam: Ernest Beutler, et al. Williams Hematology. 6th. Asia : McGraw-Hill Professional, 2000, hal. 841-851.
Riley, Roger S., et al. An Illustrated Guide to the Bone Marrow Aspirate &
Biopsy. [Online] [Dikutip: 20 April 2012.]
www.pathology.vcu.edu/education/Pathlab/pages/hematopath/bm.html. Saren, Alan. 2000. Hairy-Cell Leukemia. [penyunt.] Ernest Beutler, et al.
Williams Hematology. 6th. Asia : McGraw-Hill Professional, 2000, hal. 878-882.
Seiter, Karen. 2012. Medscape Reference ; Drugs, Diseases & Procedures : Acute Lymphoblastic Leukemia; Acute Myelogenous Leukemia. [Online] 2012. [Dikutip: 20 April 2012.] emedicine.medscape.com/article/207631-overview.
Shanmugalingam, Shalini. 2011. Perbandingan Perubahan Kardiovaskuler Sebelum dan Setelah Pemberian Doxorubicin pada Anak Penderita Acute Lymphoblastic Leukemia di RSUP Haji Adam Malik, Medan pada Tahun 2009-2010. s.l. : Fakultas Kedokteran USU, 2011.
Simamora, I. 2009. Karakteristik Penderita Leukemia Rawat Inap di RSUP H. Adam Malik Medan Tahun 2004-2007. s.l. : Skripsi FKM USU, 2009. Surveilance Epidemiology and End Results. 2012. SEER Stat Fact Sheets :
Leukemia. [Online] 2012. [Dikutip: 20 April 2012.] seer.cancer.gov/statfact/html/leuks.html#incidence-mortality.
The Leukemia and Lymphoma Society. 2012. Facts 2012. s.l. : LLS, 2012.
The Leukemia Research Foundation. 2012. Statistics. LRF. [Online] 2012. [Cited: 12 3, 2012.] http://www.leukemia-research.org/page.aspx?pid=249. Tortora, Gerard dan Derrickson, Bryan. 2009. The Cardiovascular System : The
Blood. Principles of Anatomy and Physiology. 12th. Asia : John Wiley & Sons, Inc., 2009, hal. 689-715.
Virshup, D.M. 2010. Biology, Clinical Manifestation, and Treatment of Cancer. Dalam: S.E. Huether, et al. Pathophysiology: The Biologic Basis for Disease in Adults and Childhood. Missouri : Mosby Elsevier, 2010. Wahyuni, A.S. 2008. Statistika Kedokteran (disertai aplikasi dengan SPSS).
Jakarta : Bamboedoea Communication, 2008.
World Health Organization. 2003. Global Cancer Rates Could Increase by 50% to 15 Million by 2020. [Online] 2003. http://www.who.int.
ENHIS. 2009. Incidence Childhood Leukemia, Europe: Environment & Health Information System. [Online] 2009. [Dikutip: 2 Maret 2011.] http://www/euro.who.int/ENHIS/pdf.
Yayasan Onkologi Anak Indonesia. 2009. [Online] 2009. [Dikutip: 7 Mei 2011.] http://www.yoaifoundation.org/profil.php.
Ye, Ng Jo. 2010. Prevalensi Lima Kanker Tertinggi pada Anak di Beberapa Laboratorium di Daerah Kota Medan pada Tahun 2009. s.l. : Fakultas Kedokteran USU, 2010.
Zebua, Juang I. 2011. Gambaran Histopatologi Tumor Payudara di Instalasi Patologi Anatomi Rumah Sakit Haji Adam Malik Medan Tahun 2009-2010. s.l. : Fakultas Kedokteran USU, 2011.
