記念シンポジウム

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ビタミン B¹発見 100 周年祝典・記念シンポジウム

鈴木梅太郎博士

プロローグ

平成21年12月1日，筆者は東京大学農学部の生物化学研究室（鈴木梅太郎研究室）を担当することになった．その後，当時すでに研究室にいた准教授と助教の先生の協力を得て，研究室の内装整備を行ない，東大柏キャンパスから引っ越しを終えたのは，翌年3月末である．そのとき，鈴木先生ゆかりのサンプル群が倉庫からでてきたのだが，その蓋を開けたとたん，ビタミンB1

由来の加水・酸化分解物であるジスルフィド化合物の香りがぷ〜んとした（写真

1

_）．ちょっと強引な話のようだが，筆者の嗅覚研究と鈴木先生のビタミン研究に接点が生まれた瞬間である．

生物化学研究室の歴史

明治26年（1893年），東京帝国大学に農科大学が設置され，農芸化学科が創設された．そのときに化学第一講座，化学第二講座の2つの講座が発足した．生物化学研究室の起源は，化学第二講座である．発足当時は，外国人教師オスカル・ロイブ氏が職務を担当した（写真

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_）．ロイブ氏は，農業化学理論の祖ともいわれるリービヒに強く影響をうけた学者であり，生物化学研究室の基礎を

築いたと思われる．そして，明治40年（1907年）9月に，鈴木梅太郎先生が初代担当教授として就任し，生理化学とともに，日本で最初といわれている生物化学の講義を担当した（写真2）．鈴木先生は，教授就任前にドイツに留学しており，リービヒの学問系統に属するエミール・フィッシャーに師事した．帰国後，オリザニン

（ビタミンB1）を発見し，その他にも，酵素，タンパク質，脂質など広範囲の革新的研究を展開したのは周知のとおりである．

昭和9年（1934年）12月，鈴木梅太郎先生の婿養子である鈴木文助先生が第二代の教授となり，引き続き，油脂，炭水化物，タンパク質などの研究を推進する（写真

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_）．その後，研究室は，昭和11年に竣工した本郷農学部2号館へ，駒場から移転する．つまり，鈴木梅太郎先生が東京帝国大学の教授として教鞭をとったのは，駒場時代の農芸化学教室である．ちなみに，冒頭で紹介した倉庫にあったサンプルの箱には「故大嶽了氏遺品」と書かれている（写真1）．大嶽氏は，鈴木先生の「ヴィタミン研究の回顧」にもでてくる，オリザニンの結晶化を実際に行なったメンバーのひとりである．つまり，駒場時代のサンプルが本郷へ移管され，いままで保管されてきたということである．このサンプル箱のなかには「ビタミンB1の発見 ― このケース三組を作り一組を皇室に

農芸化学の伝統と先端生命科学の進展

鈴木梅太郎研究室を引き継いで，

広がる生物化学 ―匂い・フェロモンの生命科学東原和成

東京大学大学院農学生命科学研究科

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献上し一組をドイツ学士院に贈った」と書かれた紙が入っている．先日，第三回化学遺産（日本化学会）にも認定された．

さて，昭和19年（1944年）4月，後藤格次教授が研究室を引き継ぎ，アルカロイドの研究を推進する（写真 3）．このとき，後藤先生は昭和21年まで化学第四講座

（有機化学研究室の前身）の教授を兼任している．昭和 24年（1949年）11月，佐橋佳一教授が担当となり，オリザニンの構造決定，ビタミン類の合成研究などをする

（写真

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_）．佐橋教授も，一部の期間，化学第四講座を兼任分担する．昭和29年（1954年）9月，舟橋三郎教授が担当となり，植物脂質生化学の研究を行なった（写真 4）．このときに，農芸化学科は，研究教育体制の見直しを行ない，十講座制となり，化学第二講座は，生物化学講座に名称変更となった．そして，昭和44年（1969年）

10月，中村道徳教授が就任し（写真4），その後，昭和 53年（1978年）7月から丸山芳治教授，平成2年（1990 年）6月から小野寺一清教授，平成7年（1995年）3月から福井泰久教授，そして平成21年（2009年）12月に，

鈴木梅太郎先生が開講して以来102年，筆者が第十代目として担当することになった．

写真2■駒場農芸化学教室前（左上），オスカル・ロイブ氏（左下），鈴木梅太郎教授，東京帝国大学農芸化学科卒業記念アルバムより明治44年（1911年）（中央），農芸化学科化学第二講座開講記録，東京帝国大学50年史より（右）（すべて生物化学研究室所蔵の書物から）

写真1^■オリザニンなど鈴木先生の時代のサンプルが納められた箱（故大嶽了氏遺品）

「ビタミンB1の発見―このケース三組を作り一組を皇室に献上し一組をドイツ学士院に贈った」という紙が添えられている（生物化学研究室所蔵）．

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広がる生物化学とは

筆者は，東大農芸化学科有機化学（化学第四）講座で卒論研究を行ない，その後ニューヨーク州立大学院へ留学をして生物化学でPh.D.を取得した．そして，デューク大学，東大医学部，神戸大学で受容体生化学の教授に師事した．その後，東大柏キャンパスのときは，生物有機化学（農産製造学）講座の流れをくむ研究室で研究をした．そして，現職である生物化学研究室に移ったのだが，昭和20年代，後藤格次，佐橋佳一の両先生が化学第四講座を兼任されたこと，その後の有機化学の松井正直，森謙治両教授は生物化学研究室出身であることを考えると，筆者が有機化学出身者として生物化学研究室を担当することに不思議な縁を感じる．そもそも，鈴木先生から脈々と継承されている「もの」を起点として現象を見る視点を自分の研究基盤とできているのも，最初に有機合成化学を学んだからである．

さて，筆者が嗅覚に興味をもったのは，1988年に有機化学研究室で卒論研究を始めてからである．研究室は様々な有機溶媒の匂いに満ちあふれ，その匂いの多様性の存在を知る．そして，光学活性体を敏感に識別するフェロモン神経系に魅了される．多様性を識別し，そのなかから重要な情報をピンポイントで抽出する嗅覚感覚の精巧さに惹きよせられた．その興味は，1991年の BuckとAxelの嗅覚受容体遺伝子候補の発見でさらに大きくなる．免疫システムは，遺伝子組換えで多様な抗体を産生して，多様な抗原を認識する．嗅覚システムは受容体遺伝子を1,000個くらいもっていそうだというBuck とAxelの報告は，免疫システムとは違った多様性の認

識メカニズムを示唆するものであった．

そして，アメリカ留学を終えて帰国し，嗅覚研究を一から立ち上げた．鈴木先生は帰国時にフィッシャーから

「東洋でしかできない研究をしなさい」と言われ，帰国後，脚気の問題に取り組み，オリザニンを発見したそうだ．筆者はデューク大学でのポスドク時代の師匠である Lefkowitz教授から「多くのひとはポスドクの仕事をもっていくが，Kazuはオリジナルな仕事を立ち上げるのを期待している」と言われた．そして，背水の陣で立ち上げた嗅覚研究．筆者の最初の嗅覚の仕事は，Buck とAxelが発見した嗅覚受容体が真の匂い受容体であるという実証と，嗅神経細胞ひとつひとつの匂い感受性はそこに発現する嗅覚受容体で決まるということを示した論文である^（1）．それ以来，研究対象をフェロモンにも広げ，現在に至っている．

嗅覚研究者の多くは生理学者や分子生物学者であるが，筆者は化学の視点から嗅覚研究を推進してきた．すなわち，匂いもフェロモンも生体内でつくられる二次代謝産物であるという視点である．鈴木先生から始まった生物化学研究は，ビタミン，アミノ酸，脂質を中心とした生体内分子を対象としたが，筆者は，個体の外部に発せられる物質が他個体において様々な情報源になるという，外分泌分子が織りなす生態系ネットワークを研究対象としている（図

1

_）．身体の内部の仕組みは大分わかってきたが，身体がどのようにして刻一刻と変化する外的環境の情報を受容・情報処理をして行動に反映させるか，いわゆる生物の適応行動はいまだ未知なるところが多い．このように考えると，一次代謝産物である生体内分子から二次代謝産物である生体外分泌分子へと広が写真3^■東京帝国大学農芸化学科卒業記念写真大正元年（1912年）

（生物化学研究室所蔵）

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る生物化学，つまり，冒頭で述べた，ビタミンの香りが鈴木先生のビタミン研究と筆者の嗅覚研究の架け橋になるというロジックは，そんなに強引ではないのである．

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_-A）．筆者らは以前にオスマウスの涙腺から性特異的図1^■生体内分子から生体外分泌分子へ

化学物質が操る生命現象の分子基盤

写真4■鈴木梅太郎先生十三回忌法要記念写真（昭和30年9月20日）

生物化学研究室歴代教授をコバルト色でハイライトした（生物化学研究室所蔵）．

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に分泌される7kDaの新規ペプチドESP1を発見していたが，どんな生理的効果をもつかは不明だった．そこで，ESP1を鋤鼻に取り込ませたメスマウスのオスに対する性行動を詳細に解析した結果，ロードシスと呼ばれる交尾受け入れ行動が顕著に増加していることがわかった．ロードシスは，交尾の際にオスをより受け入れやすくするため，反射的に背中を反らすようメスに本能的にそなわっている体勢である．オス涙に分泌されたESP1 は，メスの鋤鼻に取り込まれてV2Rp5というひとつの受容体を介してロードシス行動をひき起こす．さらに興味深いことに，研究室で何世代も交配されてきた近交系のマウスのほとんどでESP1の分泌が見られないのに対して，野生由来のマウスでは，大量のESP1が分泌されていることがわかった．小さなケージで飼われ続けたマウスではこのフェロモンの必要性が低下して，遺伝子に選択圧がかかって発現しなくなってしまったようだ．

ESP1を分泌するマウスは明らかに交尾効率が高いこともわかったので，「マウスの繁殖効率をあげる物質」として研究に役立つ可能性があるし，逆にこれを阻害すれば繁殖を抑えることができるかもしれない．動物の本能

的な行動を左右する神経回路を解明するうえで，良いモデルシステムにもなるだろう．

この成果を発表したころ，東大の小石川植物園で19 年ぶりにショクダイオオコンニャクの花が咲いた（図 2-B）．ショクダイオオコンニャクはその奇異な見た目だけでなく，開花時に腐った肉のような強烈な臭気を放つことから，イギリスの王立園芸協会から，「世界で最も醜い花」にも選ばれている．ショクダイオオコンニャクが開花時に放つ臭気は，授粉を媒介する昆虫を引き寄せるといわれているが，開花が稀であることから，この花が有する臭気に寄与する匂い成分の分析例はこれまでにほとんど報告されていなかった．そこで，ショクダイオオコンニャクが完全開花した2010年7月22日の夜中，

臭気が最も強い時間帯の花の内部の空気を捕集し，匂い嗅ぎガスクロマトグラフ質量分析計を用いて，匂い成分の分析を行なった．その結果，完全開花時の臭気には，

いくつかの短鎖脂肪酸や含硫黄物質が寄与していること，その中でも特に，腐った肉や野菜のにおいを呈するジメチルトリスルフィドという含硫化合物が大きく寄与していることがわかった^（3）．興味深いことに，浸潤性の図2^■匂い・フェロモン・味に関する筆者らの最近の研究

（A）オスマウスの涙腺からメスの交尾受け入れ行動を促進させるフェロモンESP1^（2）．（B）ショクダイオオコンニャクの悪臭のもとを同定^（3）．（C）嗅粘液での匂い変換が知覚に影響^（5）．（D）果糖（フルクトース）に特異的な応答を示すカイコの味覚受容体^（6）

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癌患部から放出される匂いと同じ成分だった^（4）．癌のほうは，患部の微生物がつくりだしていると推測されるが，植物や微生物がどのようなメカニズムでジメチルトリスルフィドを産生するのかを調べることは，その生態系での役割，微生物と生育環境の関係という視点で興味深い．

次に，鼻の嗅粘液中での酵素反応が匂いの感覚に影響を与えるという現象を発見した（図2-C）．鼻腔内に入った匂い物質は，嗅粘液に溶け込み，嗅覚受容体に結合し，嗅神経細胞を活性化することで匂いとして知覚される．つまり，嗅粘液への溶け込みは匂い受容の最初のステップである．筆者らは，嗅粘液に溶け込んだ匂い物質の一部はすばやく酵素変換されており，この反応は活性化される嗅覚受容体の組み合わせと匂い知覚に影響を与えることを見いだした^（5）．匂いの種類によっては，その匂いを純粋に感じているのではなく，その匂いと酵素代謝物の混合物の匂いを感じているという興味深い発見である．本来，嗅粘液内の酵素は，外界からやってきた匂いや有害物などを分解したり除去したりするために存在するといわれているが，その反応が早い故に，匂いの知覚にも影響をあたえていた．我々がとらえている匂いの世界の少なくとも一部が，嗅粘液というフィルターを通してつくられているという新しい知見を提唱した．

そして，昨年，筆者らは研究領域を味覚にも広げ，昆虫における果糖（フルクトース）の味覚受容体を発見し，新規の受容体チャネルであることを示した（図 2-D）．動物は，甘味，苦味，酸味，塩味，うまみなどの化学シグナルを，味細胞から高次脳中枢へシグナル伝達することで，食物の味を感じる．今回，カイコの味覚受容体候補遺伝子群のなかから，果糖の受容体を発見した^（6）．昆虫の味覚受容体候補タンパク質が実際に味物質を認識するということをの再構成系で実証した初めての報告である．また，その受容体は果糖によって開くイオンチャネルであることを見いだした．これにより，昆虫の味覚受容体の一部は，味物質という化学シグナルを直接電気信号に変換することがわかった．さらに，ブドウ糖などの他の糖類のいくつかは，その果糖受容体を阻害する作用をもつことも明らかになった．果糖はブドウ糖や蔗糖とともに昆虫の摂食を促進する甘味物質である．また，興味深いことに，この果糖受容体は腸にも発現しているので，消化器末梢系における栄養代謝状況をモニターしている可能性もある．つまり，昆虫の摂食行動を調節する神経機構を解明する糸口にもなると期待される．清涼飲料などに多く含まれる果糖は，インスリンやレプチン抵抗性をひき起こしやすいため，糖尿

病合併症や内臓肥満を招く有力な原因の一つとして，近年，注目を集めている糖である．2010年には厚生労働省よりその過剰摂取への警告も出された．果糖センサーの発見は，今後，尿や血液中の果糖の簡便な計測など糖尿病リスク評価への応用が期待される．

エピローグ

さて，話は戻るが，倉庫に保管されていた鈴木先生の時代のサンプルの「玉手箱」からは，100年の歴史を超えたビタミンの「香り」が漂った．浦島太郎していたわけではないので，まさかそれで筆者が年をとるのではない（写真

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_）．一方で，香りのもつ魔力はまだまだ神秘的である．嗅覚研究は，動物が食べ物を探して食べて生きて，そして異性と交尾して子孫を残すために必須な感覚機能を解明するという基礎生命科学であるとともに，

人間にとっては，食品と環境に密接に関連した重要な研究領域のひとつである．香りで美味しく食べて，フェロモンなどの信号を利用してよりよい環境を目指す，まさしく「生命」「食糧」「環境」を三本柱とする農芸化学分野が貢献すべき研究領域である．「玉手箱」からでてきた「煙」は，温故知新の精神で，学生とともに世界で評価されるオリジナルな研究をしようという志を改めてもたせてくれた「香り」である．

文献

1） K. Touhara : , 96, 4040

（1999）.

2） S. Haga : , 466, 118 （2010）.

3） M. Shirasu : , , 74, 2550

（2010）.

4） M. Shirasu : , , 73, 2117

（2009）.

5） A. Nagashima : , 30, 16391 （2010）.

6） K. Sato : , 108, 11680

（2011）.

写真5^■鈴木梅太郎記念切手（左），昔話シリーズ「浦島太郎」

（右）

記念シンポジウム - J-Stage

鈴木梅太郎博士