مأﻮﺗ ﺮﺛا ﯽﺳرﺮﺑ 2
- ﯽﺴﮐﻮﺘﻣ ﯽﺴﮐﻮﺘﻣ و لﻮﯾداﺮﺘﺳا
ﺖﯿﺳﺎﺴﺣ ﺮﺑ ﻦﯿﻣآ ﯽﯾاز
ﻪﺑ ﺖﺒﺴﻧ IUdR
ﺖﻟﺎﺒﮐ ﺎﻣﺎﮔ ﻮﺗﺮﭘ 60
وﺮﻔﺳا ﺖﺸﮐ لﺪﻣ رد ﯾ
لﻮﻠﺳ زا ﺪﯿ ﻪﺑ ﺎﻣﻮﺘﺳﻼﺑﻮﯿﻠﮔ يﺎﻫ
ر
ﺶﺠﻨﺳ شو
ﯽﯾاز ﯽﻨﻠﮐ ﯽﯾﺎﻧاﻮﺗ
ﻮﻟﺎﺑﺎﺑ ﻪﯿﻤﺳ ﯾ
1 ﯽ
ﻪﺘﺳﺎﺸﻧ ﯽﻠﻋ ﺮﺘﮐد ﯾر
2ﺰ
ﯽﺋﻮﺧ هﺪﯿﻤﺳ ﺮﺘﮐد
3
نﺎﯾرذآ ﻢﯾﺮﻣ
4
ﯽﮑﺷﺰﭘ ﮏﯾﺰﯿﻓ ﺪﺷرا سﺎﻨﺷرﺎﮐ1
) لوﺆﺴﻣ ﻒﻟﺆﻣ (
رﺎﯿﺸﻧاد2
و ﮏﯾﺰﯿﻓ PhD
،ﯽﮑﺷﺰﭘ هوﺮﮔ
،يژﻮﻟﻮﯾدار
هﺪﮑﺸﻧاد ﯽﮑﺷﺰﭘاﺮﯿﭘ
رﺎﯾدﺎﺘﺳا3
و PhD هوﺮﮔ ،ﮏﯾﺰﯿﻓﻮﯿﺑ ﮏﯾﺰﯿﻓ
،ﯽﮑﺷﺰﭘ
هﺪﮑﺸﻧاد
،ﯽﮑﺷﺰﭘ هﺎﮕﺸﻧاد مﻮﻠﻋ ﯽﮑﺷﺰﭘ و تﺎﻣﺪﺧ
ﯽﺘﺷاﺪﻬﺑ ﯽﻧﺎﻣرد ناﺮﯾا .
سﺎﻨﺷرﺎﮐ4
،ﻪﯾﺎﭘ مﻮﻠﻋ هﺪﮑﺸﻧاد ،ﮏﯾﺰﯿﻓﻮﯿﺑ ﺪﺷرا
ﯽﻣﻼﺳا دازآ هﺎﮕﺸﻧاد )
تﺎﻘﯿﻘﺤﺗ مﻮﻠﻋ ﺪﺣاو (
ﻪﻣﺪﻘﻣ
ﺞﯾار ،ﻢﯿﺧﺪﺑ يﺎﻣﻮﯿﻠﮔ
ﯽﻣ يﺰﻐﻣ ﻪﯿﻟوا رﻮﻣﻮﺗ ﻦﯾﺮﺗ ﺮـﻫ زا ﻪﻧﻻﺎـﺳ ﻪـﮐ ﺪﺷﺎﺑ
100000 ،ﺮﻔﻧ 5
ﺪﻧﻮﺷ ﯽﻣ ﻼﺘﺒﻣ يرﺎﻤﯿﺑ ﻦﯾا ﻪﺑ ﺮﻔﻧ ]
1 .[
ﻪﺑ ،ﯽـﻌﯿﺒﻃ رﻮﻃ
ﻪﺑ ﯽﺣاﺮﺟ
اﺮﺘـﺳا ﻦﯿـﻟوا ،ﯽﻧﺎﻣردﻮﺗﺮﭘ هاﺮﻤﻫ نآ نﺎـﻣرد ياﺮـﺑ ﯽﻧﺎـﻣرد يﮋﺗ
ﯽﻣ
ﻢـﻬﻣ لﺎـﻣﺮﻧ ﺖـﻓﺎﺑ ﺖـﻣوﺎﻘﻣ ﻪـﮐ ﺪﻨﭼﺮﻫ ﺪﺷﺎﺑ نﺎـﻣرد رد ﻊﻧﺎـﻣ ﻦﯾﺮـﺗ
ﺖﺳا ﺎﻣﻮﯿﻠﮔ ﺪﻨﻧﺎﻣ ﺪﻣﺎﺟ يﺎﻫرﻮﻣﻮﺗ ]
2 [ .
شور ﺮـﯿﺧا يﺎـﻫ لﺎـﺳ رد يﺎـﻫ
ﯽﯾﺎﯿﻤﯿﺷ ﻞﻣاﻮﻋ زا هدﺎﻔﺘﺳا ﺎﺑ ﯽﺒﯿﮐﺮﺗ ﯽﻧﺎﻣرد /
،ﯽﻧﺎـﻣردﻮﺗﺮﭘ و ﯽﮑﯾژﻮـﻟﻮﯿﺑ
ﻮﺗﺮﭘ ﺖﯿﺳﺎﺴﺣ ﺶﯾاﺰﻓا ﺖﻬﺟ ﯾ
ـﺟ تاﺮـﺛا ﺶﻫﺎﮐ ﺎﯾ رﻮﻣﻮﺗ ﯽ يﺎـﻫﻮﺗﺮﭘ ﯽﺒﻧﺎ
ﻪﺑ ناﺰﯿﻧﻮﯾ
ﯽﻣ ﻪﺘﻓﺮﮔ رﺎﮐ دﻮﺷ
. ﻪـﺑ ﻪـﮐ ﺖـﺳا ﻦﯿـﻤﯿﺗ گﻮﻟﺎـﻧآ ﮏﯾ IUdR
ﻮﺗﺮﭘ ةﺪﻨﻨﮐ سﺎﺴﺣ ﮏﯾ ناﻮﻨﻋ ﯾ
نﺎﻃﺮﺳ نﺎﻣرد ياﺮﺑ هﻮﻘﻟﺎﺑ ﯽ ﯽﻧﺎﺴـﻧا يﺎـﻫ
ﺖﺳا هﺪﺷ ﻪﺘﺧﺎﻨﺷ .
ﻪﺘﺷر يزﺎﺳﺪﻨﻧﺎﻤﻫ لﻮﻃ رد IUdR يﺎـﺟ ﻪﺑ DNA
ﯽﻣ راﺮﻗ ﻦﯿﻤﯿﺗ زﺎﺑ ﺮﯿﮔ
ﻮـﺗﺮﭘ ﺖﯿﺳﺎﺴـﺣ ﺶﯾاﺰﻓا ﺚﻋﺎﺑ و د ﯾ
لﻮﻠـﺳ ﯽ ﻪـﺑ ﺎـﻫ
ﻮﺗﺮﭘ
ﯽﻣ ناﺰﯿﻧﻮﯾ يﺎﻫ دﻮﺷ
.
سﺎﺴﺣ ﯽﯾﺎﯿﻤﯿﺷﻮﯿﺑ مﺰﯿﻧﺎﮑﻣ ﻪﭼﺮﮔا هﺪﻨﻨﮐ
يﺎـﻫ
ﻮﺗﺮﭘ ﯾ ﺪﻨﻧﺎﻣ ﯽ
ًﻼﻣﺎﮐ IUdR هداد نﺎﺸـﻧ تﺎـﻌﻟﺎﻄﻣ ،ﺖﺴـﯿﻧ هﺪـﺷ ﻪﺘﺧﺎﻨـﺷ
نوﺮﺘﮑﻟا ﺎﺑ ﺶﻨﮐاو رد ﻞﻣاﻮﻋ ﻦﯾا ﻪﮐ ﺖﺳا ﻂـﺳﻮﺗ هﺪـﺷ ءﺎﻘﻟا ﻪﺗارﺪﯿﻫ يﺎﻫ
لﺎﮑﯾدار ،ناﺰﯿﻧﻮﯾ ﻮﺗﺮﭘ
ﺶﻨﮐاو دازآ يﺎﻫ
نﻮـﯾ و ﻞﯿـﺳاروا ﺮﮔ ﺪـﯿﻟﺎﻫ يﺎـﻫ
ار دﺎﺠﯾا
ﯽﻣ
ﺖﺴﮑﺷ دﺎﺠﯾا ،نآ ﻪﺠﯿﺘﻧ ﻪﮐ ﺪﻨﻨﮐ
ﮏـﺗ يﺎـﻫ ﻪﺘـﺷر
يا و DNA
ﺖﺴﮑﺷ نآ ﺐﻗﺎﻌﺘﻣ ﻪﺘﺷر ود يﺎﻫ
يا
ﻢﯿﻣﺮﺗ مﺪﻋ ترﻮﺻ رد و ﺖﺳا DNA
ﯽﻣ ﯽﻟﻮﻠﺳ گﺮﻣ ﺐﺒﺳ ،ﺺﻗﺎﻧ ﻢﯿﻣﺮﺗ ﺎﯾ دﻮﺷ
] 3 [ .
يزﺎﺑ شﺮﺑ ﻢﯿﻣﺮﺗ ﻪﮐ ﺖﺳا هداد نﺎﺸﻧ تﺎﻌﻟﺎﻄﻣ
ﻢﯿﻣﺮـﺗ ﺮﯿﺴـﻣ ﮏﯾ 1
ﺐﯿﺳآ ندﺮﮐ فﺮﻃﺮﺑ ياﺮﺑ ﻢﻬﻣ ﯽﻟﻮﻠﺳ زا ﯽﺷﺎﻧ يﺎﻫ
) IUdR
ﺐﯿﺳآ ﺪﻨﻧﺎﻣ
ﺖﺴـﮑﺷ ،ﺎﻫزﺎﺑ ﻪﺑ
ﮏـﺗ يﺎـﻫ ﻪﺘـﺷر
ﻪﺘـﺷر ود و يا يا
(DNA
ﺖـﺳا ] 4 [ .
ﯽﺴﮐﻮﺘﻣ
ﻪـﺑ ﻪـﮐ ﺖﺳا ﯽﯾﺎﯿﻤﯿﺷ هﺪﻨﻨﮐرﺎﻬﻣ ﮏﯾ ﻦﯿﻣآ رد ﯽﺻﺎﺼـﺘﺧا رﻮـﻃ
ﻢﯿﻣﺮﺗ ﺪﻨﯾآﺮﻓ BER
ﻢﯿﻣﺮـﺗ ﺮﯿﺴـﻣ ﻦـﯾا ندﺮﮐ دوﺪﺴﻣ ﺎﺑ و هدﺮﮐ ﻪﻠﺧاﺪﻣ
،
ﯽﻣ لﻮﻠﺳ گﺮﻣ ﺐﺟﻮﻣ دﻮﺷ
. ﯽﺴﮐﻮﺘﻣ
ﺖﻤﺴﻗ ﺎﺑ ﻦﯿﻣآ ﯽﺴﮐاد زﺎﺑ ﺪﻗﺎﻓ يﺎﻫ
زﻮﺒﯾر ﻪﺘﺷر رد هﺪﺷ ﺪﯿﻟﻮﺗ ﯽـﻌﯿﺒﻃﺮﯿﻏ زﺎـﺑ ﺖـﺷادﺮﺑ لﺎﺒﻧد ﻪﺑ ﻪﮐ DNA
ﺑﻪ ﻪﻠﯿﺳو
-DNA
ـﺑ زﻼﯾزﻮـﮑﯿﻠﮔ ﻪ
ﯽـﻣ دﻮـﺟو ﺶﻨـﮐاو ﺪـﯾآ
ﯽـﻣ ﺪـﻫد ] 5 [ .
ﯽﺴﮐﻮﺘﻣ ﻪﮐ ﺖﺳا هداد نﺎﺸﻧ تﺎﻌﻟﺎﻄﻣ تﺎﻣﺪـﺻ ناﺰﯿﻣ ﻦﯿﻣآ
ﺎـﺑ ار DNA
ﺖﺴﮑﺷ ﺶﯾاﺰﻓا ﻪﺘـﺷر يﺎـﻫ
ﺖﺸـﮐ رد DNA ﺪﯿﯾوﺮﻔـﺳا
لﻮﻠـﺳ ي يﺎـﻫ
U87MG
ﯽﻣ ﺶﯾاﺰﻓا ﺪﻫد
] 6 [ . ﺪﯿﯾوﺮﻔﺳا ﺎﻫ ﺖﺸﮐ يﺪﻌﺑ ﻪﺳ ﯽﻟﻮﻠﺳ يﺎﻫ
1- Base Excision Repair (BER)
ﻪﺻﻼﺧ
فﺪﻫ و ﻪﻨﯿﻣز :
ﺞﯾار ﺎﻣﻮﺘﺳﻼﺑﻮﯿﻠﮔ ﺮﺗ
كﺎﻧﺮﻄﺧ و ﻦﯾ شور ﮏﯾ ﺪﻨﻤﻓﺪﻫ ﯽﻧﺎﻣردﻮﺗﺮﭘ و ﺖﺳا يﺰﮐﺮﻣ ﯽﺒﺼﻋ ﻢﺘﺴﯿﺳ نﺎﻃﺮﺳ ﻦﯾﺮﺗ
ﺮﺛﺆﻣ ياﺮﺑ ﯽﻣ نآ نﺎﻣرد ﺑ
ﺪﺷﺎ . ﻪﺑ ﻪﮐ ﺖﺳا ﻦﯿﻤﯿﺗ گﻮﻟﺎﻧآ ﮏﯾ IUdR
سﺎﺴـﺣ ﮏـﯾ ناﻮﻨﻋ
ﻮـﺗﺮﭘ هﺪـﻨﻨﮐ ﯾ
رد ﯽ نﺎﻃﺮـﺳ نﺎـﻣرد
ﺖﺳا هﺪﺷ ﻪﺘﺧﺎﻨﺷ .
ﯽﺴﮐﻮﺘﻣ ﻪﮐ ﺖﺳا هﺪﺷ شراﺰﮔ يﺎﻫ ﺐﯿﺳآ ناﺰﯿﻣ ﻦﯿﻣآ
لﻮﻠﺳ رد ار DNA زا ﻞـﺻﺎﺣ يﺎﻫ
ﺪﯿﯾوﺮﻔـﺳا يﺎﻫ
ﯽﻣ ﺶﯾاﺰﻓا يزﺎﺑ شﺮﺑ ﻢﯿﻣﺮﺗ ﺮﯿﺴﻣ ندﺮﮐ دوﺪﺴﻣ ﻖﯾﺮﻃ زا ﯽﻧﺎﺴﻧا يﺎﻣﻮﺘﺳﻼﺑﻮﯿﻠﮔ ﯽﮕﺘﺴﮑﺷ ﻪﮐ ﺖﺳا ﯽﻟﺎﺣ رد ﻦﯾا ،ﺪﻫد
يﺎـﻫ
ﻪﺘﺷر
DNA
وﺮﻔﺳا رد ﯾ گرﺰﺑ يﺎﻫﺪﯿ
ﯽﻣ ﺶﻫﺎﮐ ﺮﺗ
ﻪﺑ ﻪﻠﺌﺴﻣ ﻦﯾا ﻪﮐ ﺪﺑﺎﯾ ﺖﺷادﺮﺑ مﺪﻋ ﻞﯿﻟد
لﻮﻠﺳ ﻂﺳﻮﺗ IUdR دﻮـﺟﻮﻣ يﺎﻫ
زﺎﻓ رد رد Go ﺪﯿﯾوﺮﻔﺳا گرﺰﺑ يﺎﻫ ﺖﺳا ﺮﺗ . HIF-1α ﯽﻟﻮﻠـﺳ ﻪـﺧﺮﭼ ﻒﻗﻮﺗ لﻮﺌﺴﻣ ﻪﮐ ﺖﺳا ﺮﻤﯾادوﺮﺘﻫ ﯽﺴﯾﻮﻧور رﻮﺘﮐﺎﻓ ﮏﯾ
لﻮﻠﺳ زﺎﻓ رد لﺎﯿﻠﺗوﺪﻧا يﺎﻫ Go/G1
ﺪﺷﺎﺑ ﯽﻣ . ﺖـﯿﻟﺎﻌﻓ ﻪـﮐ ﺖـﺳا هﺪـﺷ ﻪﺘﺧﺎﻨـﺷ ﯽﮔزﺎﺗ ﻪﺑ HIF-1α
ﯽـﻣ ﺗ ﺪـﻧاﻮﺗ ﻂـﺳﻮ 2 -
ﯽﻣ ﯽﻟﻮﻠﺳ ﻪﺧﺮﭼ ﻒﻗﻮﺗ رﺎﻬﻣ ﻪﺑ ﺮﺠﻨﻣ ﻪﻠﺌﺴﻣ ﻦﯾا ﻪﮐ دﻮﺷ رﺎﻬﻣ لﻮﯾداﺮﺘﺳا ﯽﺴﮐﻮﺘﻣ دﻮﺷ
.
ﯽﺳرﺮﺑ شور :
ﯽﺴﮐﻮﺘﻣ مأﻮﺗ تاﺮﺛا ﻢﯾدﺮﮐ شﻼﺗ ﻪﻌﻟﺎﻄﻣ ﻦﯾا رد
ﯽﺴﮐﻮﺘﻣ و لﻮﯾداﺮﺘﺳا يﻮـﺗﺮﭘ ﯽـﯾاز ﺖﯿﺳﺎﺴـﺣ يور ﺮﺑ ﻦﯿﻣآ
ﺖﺸﮐ رد IUdR ﺪﯿﯾوﺮﻔﺳا لﻮﻠﺳ ي
ﻢﯿﻨﮐ ﯽﺳرﺮﺑ ار ﺎﻣﻮﺘﺳﻼﺑﻮﯿﻠﮔ يﺎﻫ .
ﺐﯿﺳآ ﺳ يﺎﻫ
لﻮﻠـﺳ ﮏﯿﺴﮐﻮﺗﻮﺘﯿ يﺎـﻫ
U87MG ﺎـﺑ
ﯽﯾاز ﯽﻨﻠﮐ ﯽﯾﺎﻧاﻮﺗ ﺶﺠﻨﺳ نﻮﻣزآ زا هدﺎﻔﺘﺳا
، زا هدﺎﻔﺘـﺳا ﺎﺑ تﺎﺸﯾﺎﻣزآ و ﺖﻓﺮﮔ راﺮﻗ ﻪﺴﯾﺎﻘﻣ و ﯽﺳرﺮﺑ درﻮﻣ ﺪﯿﯾوﺮﻔـﺳا
ﺎﻫ ﯾ ﻪـﺑ ﯽ
ﺮﻄﻗ 350 ﺪﺷ مﺎﺠﻧا نوﺮﮑﯿﻣ .
ﻪﺘﻓﺎﯾ ﺎﻫ : ﺐﯿﺳآ ﻪﮐ داد نﺎﺸﻧ ﺎﻣ ﺞﯾﺎﺘﻧ ﻪﺑ ناﺰﯿﻧﻮﯾ ﻮﺗﺮﭘ زا ﻞﺻﺎﺣ يﺎﻫ
ﯽﯾاز ﺖﯿﺳﺎﺴﺣ لﺎﺒﻧد رد IUdR
ﺪﯿﯾوﺮﻔﺳا رﺎﻤﯿﺗ ﺶﯿﭘ يﺎﻫ
ﯽﺴﮐﻮﺘﻣ ﺎﺑ هﺪﺷ
ﯽﺴﮐﻮﺘﻣ و لﻮﯾداﺮﺘﺳا ﺮﺘﺸﯿﺑ رﺎﯿﺴﺑ ﻦﯿﻣآ
) 001 /0
≤ (p ﻪﺑ ﻞﻣاﻮﻋ ﻦﯾا زا ﮏﯾ ﺮﻫ ندﺮﺑ رﺎﮐ ﻪﺑ زا ﯽﻣ ﯽﯾﺎﻬﻨﺗ
ﺪﺷﺎﺑ .
يﺮﯿﮔ ﻪﺠﯿﺘﻧ :
ﺎﺑ ﻂﺒﺗﺮﻣ تﺎﻌﻟﺎﻄﻣ رد ار لﻮﯾداﺮﺘﺳا ﯽﺴﮐﻮﺘﻣ ﻢﻬﻣ ﺶﻘﻧ ﺞﯾﺎﺘﻧ ﻦﯾا ﺪﻫد ﯽﻣ نﺎﺸﻧ نﺎﻃﺮﺳ نﺎﻣرد رد IUdR
.
هژاو يﺪﯿﻠﮐ يﺎﻫ :
لﻮﺌﺴﻣ هﺪﻨﺴﯾﻮﻧ ﯽﯾﻮﻟﺎﺑﺎﺑ ﻪﯿﻤﺳ :
ﮏﯿﻧوﺮﺘﮑﻟا ﺖﺴﭘ : [email protected]
،ﺪﻣﺎﺟ يﺎﻫرﻮﻣﻮﺗ ﺪﻨﻧﺎﻣ ﻪﮐ ﺪﻨﺘﺴﻫ لﻮﻠﺳ
ﺮـﺜﮐا رد ﺖﺸـﮐ لﺪـﻣ ﻦـﯾا يﺎﻫ
گﺮﻣ رﺎﺛآ ﻞﺑﺎﻘﻣ رد دراﻮﻣ
لﻮﻠﺳ ﻪﺑ ﺖﺒﺴﻧ ناﺰﯿﻧﻮﯾ يﺎﻫﻮﺗﺮﭘ رﺎﺑ ﺖﺸـﮐ يﺎﻫ
موﺎﻘﻣ ﻪﯾﻻ ﮏﺗ ﻪﮐ ﺪﻨﺘﺴﻫ ﺮﺗ
Durand تﻻﺎﺼـﺗا زا ﯽـﺷﺎﻧ ار ﺖﻣوﺎﻘﻣ ﻦﯾا
ار نآ ﻪـﮐ يﺪﻌﺑ ﻪﺳ رﺎﺘﺧﺎﺳ رد دﻮﺟﻮﻣ ﯽﻟﻮﻠﺳ ﻦﯿﺑ صﺎﺧ ﯽـﺳﺎﻤﺗ ةﺪـﯾﺪﭘ
ﯽﻣ ،ﺪﯿﻣﺎﻧ ﺖﺴﻧاد ] 7 [ . ﻢﺠﺣ ﺶﯾاﺰﻓا ﺎﺑ ﺪﯿﯾوﺮﻔﺳا
ﻮـﺗﺮﭘ ﺖـﻣوﺎﻘﻣ ناﺰﯿﻣ ﯾ
ﯽ
ﯽﻣ ﺶﯾاﺰﻓا
ﻪﺑ ﻪﮐ ﺪﺑﺎﯾ
لﻮﻠﺳ دﻮﺟو ﻞﯿﻟد زﺎـﻓ رد دﻮﺟﻮﻣ ﺎﻫ
Go
/ ﯽﺴـﮐﻮﭙﯾﺎﻫ
ﯽﻣ ﺪﺷﺎﺑ و ﺖﺷادﺮﺑ ﻪﺑ ردﺎﻗ ﺪﻨﺘﺴﯿﻧ IUdR
] 6 [ . ﺖﺳا هداد نﺎﺸﻧ تﺎﻌﻟﺎﻄﻣ
نﮋﯿﺴﮐا دﻮﺒﻤﮐ ﻂﯾاﺮﺷ ﺖﺤﺗ ﻪﮐ
،2
ﺎﻫ هﺪـﻨﻨﮐﺎﻘﻟا رﻮﺘﮐﺎـﻓ ﺢﻄـﺳ ﯽﺴـﮐﻮﭙﯾ
3
ﯽﻣ ﯽﻟﻮﻠﺳ ﻪﺧﺮﭼ ﻒﻗﻮﺗ ﻪﺑ ﺮﺠﻨﻣ ﻦﯿﺌﺗوﺮﭘ ﻦﯾا ﺶﯾاﺰﻓا و ﻪﺘﻓﺎﯾ ﺶﯾاﺰﻓا دﻮﺷ
] 8 و 9 [ . ةﺪﻨﻨﮐرﺎﻬﻣ ﻞﻣﺎﻋ ﮏﯾ زا هدﺎﻔﺘﺳا ﺎﺑ اﺬﻟ HIF-1α
ﯽﻣ دورو زا ناﻮـﺗ
لﻮﻠﺳ ﺎﻫ زﺎﻓ ﻪﺑ Go بﺬـﺟ نﺎـﮑﻣا و هدﻮﻤﻧ يﺮﯿﮔﻮﻠﺟ ﻪـﺠﯿﺘﻧ رد و IUdR
داد ﺶﯾاﺰﻓا ار ﯽﯾﻮﺗﺮﭘ ﺖﯿﺳﺎﺴﺣ دﺎﺠﯾا .
ﺖـﺳا هداد نﺎﺸﻧ تﺎﻌﻟﺎﻄﻣ ﻪـﮐ
2 -
لﻮﯾداﺮﺘﺳا ﯽﺴﮐﻮﺘﻣ نژ نﺎﯿﺑ زا ﻊﻧﺎﻣ ﺖﺳا ردﺎﻗ 4
HIF-1α زا يﺮﯿﮔﻮﻠﺟ و
دﻮﺷ نژ ﻦﯾا ﺖﯿﻟﺎﻌﻓ ]
10 [ . 2 - ﯽـﻧورد ﺖﯿﻟﻮﺑﺎﺘﻣ ﮏﯾ لﻮﯾداﺮﺘﺳا ﯽﺴﮐﻮﺘﻣ
نژوﺮﺘﺳا زا يرﻮـﻣﻮﺗ ﺪـﺿ و ﯽـﯾاﺰﮔر ﺪﺿ تاﺮﺛا ﻪﮐ ﺖﺳا نﺪﺑ ﯽﻌﯿﺒﻃ يﺎﻫ
هﺪــﻨﻨﮐراوﺪﯿﻣا ﺖــﺳا هداد نﺎﺸــﻧ ﯽﻫﺎﮕﺸــﯾﺎﻣزآ تﺎــﻌﻟﺎﻄﻣ رد ار يا
] 11 [
ﺮﺑﺎﻨﺑ
ﺣ تاﺮﺛا ﯽﺳرﺮﺑ ﻪﻌﻟﺎﻄﻣ ﻦﯾا مﺎﺠﻧا زا فﺪﻫ ﻦﯾا ﺴ
سﺎ ﯽﮔﺪـﻨﻨﮐ IUdR
ﻪـﺑ لﻮﯾداﺮﺘـﺳا ﯽﺴـﮐﻮﺘﻣ و ﻦﯿـﻣآ ﯽﺴـﮐﻮﺘﻣ هاﺮـﻤﻫ ﻪﺑ
ﻪـﺑ ﺐـﯿﺗﺮﺗ ناﻮـﻨﻋ
ﺖﯿﻟﺎﻌﻓ و نﺎﯿﺑ هﺪﻧرادزﺎﺑ و يزﺎﺑ شﺮﺑ ﻢﯿﻣﺮﺗ هﺪﻨﻨﮐرﺎﻬﻣ HIF-1α
دﻮـﺑ و ه
يور ﺮﺑ ﺶﯾﺎﻣزآ ﻦﯾا ﺪﯿﯾوﺮﻔﺳا
ﺮﻄﻗ ﺎﺑ يﺎﻫ 350
نوﺮﮑﯿﻣ ﻪـﮐ ﻪـﯾﻻ يوﺎـﺣ
ﺪﻨﺘﺴﻫ ﯽﺴﮐﻮﭙﯾﺎﻫ ﺪﺷ مﺎﺠﻧا
ﺖﺳا ه .
شور زا ﯽــﮑﯾ تﺎــﻌﻟﺎﻄﻣ رد دﺎــﻤﺘﻋا ﻞــﺑﺎﻗ و هﺪــﺷ ﻪﺘﺧﺎﻨــﺷ يﺎــﻫ
ﺖﺳا ﯽﯾاز ﯽﻨﻠﮐ ﯽﯾﺎﻧاﻮﺗ ﺶﺠﻨﺳ شور ،ﯽﮑﯾژﻮﻟﻮﯿﺑﻮﯾدار .
ﯽﯾﺎـﻧاﻮﺗ ﺶﺠﻨـﺳ
هدﺮـﮐ هدﺎﻔﺘـﺳا نآ زا ﻪﻌﻟﺎﻄﻣ ﻦﯾا رد ﺰﯿﻧ ﺎﻣ ﻪﮐ ﯽﯾاز ﯽﻨﻠﮐ شور ﮏـﯾ ﻢـﯾا
لﻮﻠﺳ ءﺎﻘﺑ ناﺰﯿﻣ ﺶﺠﻨﺳ in vitro
ﯽﻣ ﻮﻠﺳ ﮏﯾ ﯽﯾﺎﻧاﻮﺗ ﻪﯾﺎﭘ ﺮﺑ ﻪﮐ ﺪﺷﺎﺑ ل
ﺖﺳا راﻮﺘﺳا ﯽﻨﻠﮐ دﺎﺠﯾا رد .
لﻮﻠﺳ رﺎﻤﯿﺗ زا ﺪﻌﺑ ﺎﯾ ﻞﺒﻗ ﻪﮑﻨﯾا ﻪﺑ ﻪﺟﻮﺗ ﺎﺑ ،ﺎﻫ
لﻮﻠﺳ زا ﯽﺸﺨﺑ ﻂﻘﻓ ﻆﻔﺣ دﻮﺧ رد ار ﯽﻨﻠﮐ ﺪﯿﻟﻮﺗ ﯽﯾﺎﻧاﻮﺗ هﺪﺷ ﺖﺸﮐ يﺎﻫ
ﯽﻣ گﺮـﻣ ﻦﯿـﯿﻌﺗ ياﺮـﺑ ﯽﺑﺎـﺨﺘﻧا شور ﮏـﯾ ،ﺶﺠﻨـﺳ شور ﻦـﯾا ،ﺪـﻨﻨﮐ
ﯽﻣ ناﺰﯿﻧﻮﯾ يﺎﻫﻮﺗﺮﭘ ﺎﺑ رﺎﻤﯿﺗ زا ﺪﻌﺑ لﻮﻠﺳ ﯽﻠﺜﻣﺪﯿﻟﻮﺗ
ﯽﻣ ﺎﻣا ،ﺪﺷﺎﺑ اﻮـﺗ
زا ن
ﺮﺛا ناﺰﯿﻣ ﻦﯿﯿﻌﺗ ياﺮﺑ نآ هدﺎﻔﺘـﺳاﺰﯿﻧ از ﺖﯿﻣﻮﻤﺴـﻣ ﻞـﻣاﻮﻋ ﺮﮕﯾد ﯽﺸﺨﺑ
دﺮﮐ ] 12 [.
شور ﯽﺳرﺮﺑ
هدر ﻠﺳ ﯽﻟﻮ : هدر ﯽﻟﻮﻠﺳ درﻮﻣ هدﺎﻔﺘﺳا رد ﻦﯾا
،ﻪﻌﻟﺎﻄﻣ U87MG
ﺎﺑ ﺸﻨﻣ ﺄ ﺎﻣﻮﯿﻠﮔ ي ﺪﺷ يراﺪﯾﺮﺧ ﯽﻧﺎﺴﻧا ه
هدﻮـﺑ ناﺮـﯾا رﻮﺘـﺳﺎﭘ ﻮﺘﯿﺘﺴـﻧا زا
؛ﺖـﺳا ﻪـﮐ رد ﻂﯿـﺤﻣ ﺖﺸـﮐ (Gibco)MEM يوﺎـﺣ
ﯽـﻨﭘ ﻦﯿﻠﯿـﺳ
) 100u/ml ( ﻦﯿﺴــﯾﺎﻣﻮﺘﭘﺮﺘﺳا ، )
µg/ml 25 /0 ) ( Sigma ( ، 10
% مﺮــﺳ
1- Hypoxia
2- Hypoxia Inducible Factor (HIF-1α)
3- 2-Methoxyestradiol (2ME2) ﻦﯿﻨﺟ
يوﺎﮔ ) Gibco ( و 22 /0 مﺮﮔ NaHCO3 (Merck)
ﺖﺸﮐ هداد
هﺪﺷ ﺖﺳا . ﺖﺸﮐ ﮏﺗ ﻪﯾﻻ ﺖﻬﺟ : ﺖﺸﮐ ﮏﺗ
،ﻪـﯾﻻ لﻮﻠـﺳ ﺎـﻫ ﺎـﺑ ﻪﺘﯿﺴـﻧاد
cells/cm2
104
رد ﮏـﺳﻼﻓ يﺎـﻫ (Nunc)T-25 ﺖﺸـﮐ
هداد ﺪﻧﺪـﺷ .
لﻮﻠﺳ ﺎﻫ رد رﻮﺗﺎﺑﻮﮑﻧا 37°C
و 5
% Co2 و عﺎﺒﺷا زا ﺑﻮﻃر ﺖ يراﺪﻬﮕﻧ ﺪﻧﺪﺷ .
ﺖﻬﺟ ﻪﻨﯿﺴﭙﯾﺮﺗ ندﺮﮐ لﻮﻠـﺳ
،ﺎـﻫ زا لﻮـﻠﺤﻣ 25 /0 % و ﻦﯿﺴـﭙﯾﺮﺗ 03
/0 %
رد EDTA ﺮﻓﺎﺑ ﯽﮑﻤﻧ تﺎﻔﺴﻓ هدﺎﻔﺘﺳا ﺪﺷ .
ﺖﺸﮐ ﺪﯿﯾوﺮﻔﺳا ﺖﻬﺟ :
ﺖﺸﮐ داﺪـﻌﺗ ،ﺪﯿﯾوﺮﻔﺳا
105
× 5 لﻮﻠـﺳ
رد 10 ﯽـﻠﯿﻣ ﺮـﺘﯿﻟ ﻂﯿـﺤﻣ ﺖﺸـﮐ يوﺎـﺣ MEM
10FCS
% ﺮـﺑ ، يور
يﺮﺘﭘ يﺎﻫ 100 mm هﺪﯿﺷﻮﭘ هﺪﺷ ﺎﺑ ﻪﯾﻻ ﯽﮐزﺎﻧ زا رﺎـﮔآ 1
% ﺖﺸـﮐ هداد
ﺪﻧﺪﺷ . ﺖﯿﻠﭘ ﺎﻫ رد رﻮﺗﺎﺑﻮﮑﻧا 37°C
ﺎﺑ 5
% Co2 و عﺎﺒﺷا ﺖﺑﻮﻃر زا يراﺪﻬﮕﻧ
ﺪﻧﺪﺷ . ﺮﻫ ﻪﺳ زور ﮏﯾ رﺎﺑ ﯽﻤﯿﻧ زا ﺖﺸﮐ ﻂﯿﺤﻣ ﺎﺑ
ﻂﯿﺤﻣ هزﺎﺗ ﻦﯾﺰﮕﯾﺎـﺟ
ﯽﻣ ﺪﺷ . رﺎﻤﯿﺗ ﯽﯾوراد ﺎﺑ :IUdR ﻪﺑ رﻮﻈﻨﻣ ﯽﺳرﺮﺑ ﺮـﺛا سﺎﺴـﺣ ﯽﮔﺪـﻨﻨﮐ
رد IUdR لﻮﻠـﺳ يﺎـﻫ ﺎـﻣﻮﯿﻠﮔ رد رﻮﻀـﺣ
،ﻮـﺗﺮﭘ ﻪـﺑ
وﺎـﺣ يﺮـﺘﭘ ي
ﺪﯿﯾوﺮﻔﺳا يﺎﻫ ﺎﺑ ﺮﻄﻗ 350 ﺮﺘﻣوﺮﮑﯿﻣ ﻪﺑ يازا ﺮـﻫ 10 ﯽـﺳ ﯽـﺳ ﻂﯿـﺤﻣ
،ﺖﺸﮐ 100μM
وراد ﺎﺑ ﺖﻈﻠﻏ 100μl ﻪﻓﺎﺿا ﺪﺷ ) ﺎﺗ ﺖﻈﻠﻏ دﻮـﺟﻮﻣ رد
ﺮﻫ يﺮﺘﭘ ﻪﺑ ﮏﯾ رﻻﻮﻣوﺮﮑﯿﻣ ﺪﺳﺮﺑ
( و ﻪﺑ تﺪﻣ ﮏﯾ رﺎﺑ نﺎﻣز ود ﺮﺑاﺮﺑ نﺪﺷ
ﻮﻤﻧ ،ﺎﻫﺪﯿﯾوﺮﻔﺳا ﻢﺠﺣ ﻧ
ﺎﻫ ﻪ رﺎﻤﯿﺗ ﺪﻧﺪﺷ .
ﯽﺴﮐﻮﺘﻣ ﺎﺑ ﯽﯾوراد رﺎﻤﯿﺗ ﻦﯿـﻣآ
:
دوﺪﺴـﻣ ﺖـﻬﺟ ﻞـﻤﻋ ندﻮـﻤﻧ
ﻢﯿﻣﺮﺗ
DNA
ﯽﺴﮐﻮﺘﻣ زا
ﺪﺷ هدﺎﻔﺘﺳا ﻦﯿﻣآ .
زا ﺶﯿـﭘ رﺎﮐ ﻦﯾا مﺎﺠﻧا ياﺮﺑ
ندوﺰــﻓا ﺮــﻫ يازا ﻪــﺑ ،IUdR
10 يوﺎــﺣ ﺖﺸــﮐ ﻂﯿــﺤﻣ ﯽــﺳ ﯽــﺳ
ﺪﯿﯾوﺮﻔﺳا ،ﺎﻣﻮﯿﻠﮔ يﺎﻫ 100µl
ﺖـﻈﻠﻏ ﺎﺑ وراد 600mM
ﺪـﺷ ﻪﻓﺎـﺿا )
ﺎـﺗ
ﺪﺳﺮﺑ رﻻﻮﻣ ﯽﻠﯿﻣ ﺶﺷ ﻪﺑ يﺮﺘﭘ ﺮﻫ رد دﻮﺟﻮﻣ ﺖﻈﻠﻏ (
ﻪﺑ و رﺎـﺑ ﮏـﯾ تﺪﻣ
نﺪﺷ ﺮﺑاﺮﺑ ود نﺎﻣز
وراد رﺎﻤﯿﺗ ﺖﺤﺗ ﺎﻫ ﻪﻧﻮﻤﻧ ،ﺎﻫﺪﯿﯾوﺮﻔﺳا ﻢﺠﺣ ـﯾ
راﺮـﻗ ﯽ
ﺪﻨﺘﻓﺮﮔ . ﺎﺑ ﯽﯾوراد رﺎﻤﯿﺗ 2
-
لﻮﯾداﺮﺘﺳا ﯽﺴﮐﻮﺘﻣ :
و نﺎـﯿﺑ رﺎـﻬﻣ ﺖـﻬﺟ
ﻦﯿﺌﺗوﺮﭘ ندﺮﮐ لﺎﻌﻓﺮﯿﻏ يﺎـﻫ
HIF-1α
لﻮﻠـﺳ رد
زا ،ﮏﯿﺴـﮐﻮﭙﯾﺎﻫ يﺎـﻫ
2 -
ﺪﺷ هدﺎﻔﺘﺳا لﻮﯾداﺮﺘﺳا ﯽﺴﮐﻮﺘﻣ .
ﺮـﻫ يازا ﻪﺑ ،رﺎﮐ ﻦﯾا مﺎﺠﻧا ياﺮﺑ 10
ﯽﺳ يوﺎﺣ ﺖﺸﮐ ﻂﯿﺤﻣ ﯽﺳ ﺳا
ﺪﯿﯾوﺮﻔ ،ﺎﻣﻮﯿﻠﮔ يﺎﻫ µl
25 ﺖـﻈﻠﻏ ﺎﺑ وراد
250µM ﺪﺷ ﻪﻓﺎﺿا )
ﻪﺑ يﺮﺘﭘ ﺮﻫ رد دﻮﺟﻮﻣ ﺖﻈﻠﻏ ﺎﺗ 250
رﻻﻮـﻣ وﺮﮑﯿﻣ
ﺪﺳﺮﺑ ( ﻪﺑ و ﮏﯾ تﺪﻣ
ﻪـﻧﻮﻤﻧ ،ﺎﻫﺪﯿﯾوﺮﻔـﺳا ﻢـﺠﺣ نﺪﺷ ﺮﺑاﺮﺑ ود نﺎﻣز رﺎﺑ ﺎـﻫ
وراد رﺎﻤﯿﺗ ﺖﺤﺗ ﯾ
ﺪﻨﺘﻓﺮﮔ راﺮﻗ ﯽ .
ﯽﻫدﻮﺗﺮﭘ : رد ﻦـﯾا ﻪـﻌﻟﺎﻄﻣ زد زا 2 يﺮـﮔ ﻮـﺗﺮﭘ ﺎـﻣﺎﮔ ﺖـﻟﺎﺒﮐ 60
(Teriton 760) زود ﮓـﻨﻫآ ﺎﺑ
29 / 109
يﺮـﮔ ﯽﺘﻧﺎـﺳ /
ﻪـﻘﯿﻗد ﺖـﻬﺟ
ﯽﻫدﻮﺗﺮﭘ هدﺎﻔﺘﺳا ﺪﺷ ﻪﺑ . ﻦﯿﻤﻫ رﻮﻈﻨﻣ ﺲﭘ زا ﺖﺷﺬﮔ نﺎﻣز ﮏﯾ ود ﺮﺑاﺮﺑ
نﺪﺷ ﻢﺠﺣ ﻪﻧﻮﻤﻧ ،ﺎﻫﺪﯿﯾوﺮﻔﺳا ﺖﺤﺗ ﺎﻫ
ﺶﺑﺎﺗ ﻮﺗﺮﭘ راﺮﻗ ﺎﻣﺎﮔ ﺪﻨﺘﻓﺮﮔ .
y = 3501.2e0.599x R2 = 0.9877 DT = 27.77 hr
1000 10000 100000 1000000
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
Time (day)
Cell/Well
ﻞﮑﺷ 1 - يﺎﻫ لﻮﻠﺳ ﺪﺷر ﯽﻨﺤﻨﻣ U87MG
) نﺎﻣز ﺐﺴﺣ ﺮﺑ لﻮﻠﺳ داﺪﻌﺗ .(
لﻮﻠﺳ نﺪﺷ ﺮﺑاﺮﺑ ود نﺎﻣز ﻦﯿﯿﻌﺗ ﺖﻬﺟ ﻫ
،ﺎ ﻖﺒﻄﻨﻣ ﯽﻨﺤﻨﻣ ﯽﻤﺘﯾرﺎﮕﻟ ﺶﺨﺑ ﻪﺑ ﯽﻄﺧ
ﺖﺳا هﺪﺷ ) ﮓﻧرﺮﭘ ﯽﮑﺸﻣ ﻂﺧ (
و ﺪﺷ ﻦﯿﯿﻌﺗ ﻂﺧ ﺐﯿﺷ يور زا ﺎﻫ لﻮﻠﺳ DT
) ﻦﯿﮕﻧﺎﯿﻣ رﺎﯿﻌﻣ فاﺮﺤﻧا زا و هﺪﺷ راﺮﮑﺗ رﺎﺑ ﻪﺳ ﺶﯾﺎﻣزآ )
(SEM ﻪﺳ راﺮﮑﺗ رﺎﺑ
ا هدﺎﻔﺘﺳ ﺖﺳا هﺪﺷ (.
ﻞﮑﺷ 2 - لﻮﻠﺳ يﺮﻫﺎﻇ ﻞﮑﺷ يﺎﻫ
U87 MG ﺎﺑ ﻪﯾﻻ ﮏﺗ ﺖﺸﮐ رد
ﯽﯾﺎﻤﻧ گرﺰﺑ 10x
ﯽﯾاز ﯽﻨﻠﮐ ﯽﯾﺎﻧاﻮﺗ ﺶﺠﻨﺳ شور :
ﯽﯾﺎـﻧاﻮﺗ ناﺰﯿﻣ ﯽﺳرﺮﺑ ﺖﻬﺟ
ﻪﻧﻮﻤﻧ رد ﯽﯾاز ﯽﻨﻠﮐ ﻞﯾﺪﺒﺗ زا ﺲﭘ ،ﺎﻫ
ﺳا ﺪﯿﯾوﺮﻔ لﻮﻠﺳ ﻪﺑ هوﺮﮔ ﺮﻫ يﺎﻫ يﺎﻫ
لﻮﻠـﺳ داﺪـﻌﺗ ﻦﯿﯿﻌﺗ و ﯽﻟﻮﻠﺳ شرﺎﻤﺷ ،دﺮﻔﻨﻣ داﺪـﻌﺗ ،هﺪـﻧز يﺎـﻫ
5000
رد لﻮﻠﺳ 5 ﯽﻠﯿﻣ ﺖﺸﮐ ﻂﯿﺤﻣ ﺮﺘﯿﻟ يوﺎﺣ MEM
% 10 ﺖـﯿﻠﭘ رد FBS
60 ﯽﻠﯿﻣ داﺪﻌﺗ ،ﻪﻧﻮﻤﻧ ﺮﻫ ياﺮﺑ و ﻪﺘﺨﯾر يﺮﺘﻣ 3
ﺪـﺷ هداد ﺖﺸـﮐ ،يﺮﺘﭘ .
ﯽﻨﻠﮐ زا ﺪﻌﺑ ﺎﻫ 10 لﺎﺘﺴﯾﺮﮐ ﻪﻠﯿﺳو ﻪﺑ نﻮﯿﺳﺎﺑﻮﮑﻧا زور ﺖﻟﻮﯾو
5 /0 % ﮓـﻧر
سﻮـﮑﻌﻣ پﻮﮑـﺳوﺮﮑﯿﻣ ﻂـﺳﻮﺗ نﺎـﺷداﺪﻌﺗ و هﺪـﺷ يﺰﯿﻣآ )
Olympus (
ﺪﯾدﺮﮔ شرﺎﻤﺷ
ﯽﻨﻠﮐ داﺪﻌﺗ ﻪﺑ ﻪﺟﻮﺗ ﺎﺑ و هدﺎﻔﺘـﺳا ﺎﺑ ﺖﺸﮐ هدزﺎﺑ راﺪﻘﻣ ،ﺎﻫ
ﺪﻣآ ﺖﺳد ﻪﺑ ﺮﯾز ﻪﻄﺑار زا :
100
× ) لﻮﻠﺳ داﺪﻌﺗ هﺪﺷ هداد ﺖﺸﮐ يﺎﻫ
/ هﺪﺷ شرﺎﻤﺷ يﺎﻫ ﯽﻨﻠﮐ داﺪﻌﺗ (
= نﺎﻣﺪﻧار ﺖﺸﮐ (%)
رد ﻪﯿﻠﮐ ﻞﺣاﺮﻣ ﺎﻣزآ
،ﺶﯾ زا ﺲﭘ ﻞﯾﺪﺒﺗ ﺎﻫﺪﯿﯾوﺮﻔﺳا ﻪﺑ
لﻮﻠﺳ يﺎـﻫ
ﯽﮑﺗ و ﺶﯿﭘ زا نﻮـﻣزآ مﺎﺠﻧا ،ﯽـﯾاز ﯽـﻨﻠﮐ ﯽﯾﺎـﻧاﻮﺗ ﺶﺠﻨـﺳ
Viability
لﻮﻠﺳ ﺎﻫ هزاﺪﻧا يﺮﯿﮔ ﺪﺷ ﻪﮐ رد ﻞﺣاﺮﻣ مﺎﻤﺗ ﻦﯾا
راﺪﻘﻣ ﺶﯿﺑ زا 94
% دﻮﺑ .
ﻪﯾﺰﺠﺗ و ﻞﯿﻠﺤﺗ يرﺎﻣآ : زا نﻮﻣزآ One way anova ﺮﯾدﺎـﻘﻣ ،
P-value ﻪﻧﻮﻤﻧ ﺎﻫ ﻪﺒﺳﺎﺤﻣ و ﻪﺴﯾﺎﻘﻣ ﺪﻧﺪﺷ ﻤﻧ . ﺎﻫرادﻮ و يرﺎﻣآ تﺎﺒﺳﺎﺤﻣ
رد ﻦﯾا ﺶﻫوﮋﭘ ﻪﺑ ﮏﻤﮐ مﺮﻧ راﺰﻓا يﺮﺗﻮﯿﭙﻣﺎﮐ Excel 2003
مﺎﺠﻧا هﺪﺷ
ﺖﺳا .
ﻪﺘﻓﺎﯾ ﺎﻫ
لﻮﻠﺳ ﺖﺸﮐ يﺎﻫ
U87MG ﺪـﺷر ﯽـﻨﺤﻨﻣ ﻢـﺳر و ﻪـﯾﻻ ﮏـﺗ ترﻮﺻ ﻪﺑ
ﯽﻟﻮﻠﺳ ) Growth Curve :(
ﯽﻧﺎـﻣردﻮﺗﺮﭘ رد ﺎـﻫوراد ﺮـﺛا ﯽـﺳرﺮﺑ ﺖـﻬﺟ
لﻮﻠﺳ ﺪﺷر ﯽﻨﺤﻨﻣ ،ﺎﻣﻮﯿﻠﮔ يﺎﻫ
U87MG
ﺎـﮕﻟ ﻪـﻤﯿﻧ سﺎـﯿﻘﻣ رد ﯽﻤﺘﯾر
ﻪﺑ ﯽﻃ رد نﺎﻣز ﺐﺴﺣ ﺮﺑ لﻮﻠﺳ داﺪﻌﺗ ترﻮﺻ 9
ﺪﺷ ﻢﯿﺳﺮﺗ زور .
ﻪﻘﻄﻨﻣ رد
لدﺎـﻌﻣ ﻪـﮐ ﺪـﺷ ﻪﺒـﺳﺎﺤﻣ ﯽـﻨﺤﻨﻣ ﺐﯿﺷ ،ﯽﻤﺘﯾرﺎﮕﻟ زﺎﻓ ﺎﯾ ﯽﻨﺤﻨﻣ ﯽﻄﺧ 88 /0
± 77 / 27 دﻮﺑ ﺖﻋﺎﺳ . ﻞﮑﺷ يﺎﻫ هرﺎﻤﺷ 1 و 2 ﻪﺑ ﺪـﺷر ﯽﻨﺤﻨﻣ ﺐﯿﺗﺮﺗ
لﻮﻠﺳ يﺮﻫﺎﻇ ﻞﮑﺷ و يﺎﻫ
U87MG نﺎﺸـﻧ ﻪـﯾﻻ ﮏﺗ ﺖﺸﮐ لﺪﻣ رد ار
ﯽﻣ ﺪﻫد . ﺰﯿﻣ ﯽﺳرﺮﺑ
لﻮﻠـﺳ ﻪﺑ هﺪﺷ دراو يﺎﻫ ﺐﯿﺳآ نا يﺎـﻫ
U87MG رد
ﻪﻧﻮﻤﻧ ﺎـﺑ هﺪﺷ رﺎﻤﯿﺗ و لﺮﺘﻨﮐ يﺎﻫ
ﯽﺴـﮐﻮﺘﻣ و ﻦﯿـﻣآ ﯽﺴـﮐﻮﺘﻣ و IUdR
لﻮﯾداﺮﺘﺳا :
ﺐﯿﺳآ ﯽﺳرﺮﺑ ياﺮﺑ هدراو يﺎـﻫ
هدر ﻪـﺑ ﯽﻟﻮﻠـﺳ U87MG رد
ﺖﺸﮐ لﺪﻣ ﺪﯿﯾوﺮﻔﺳا
رﺎـﻤﯿﺗ ، ﺪﯿﯾوﺮﻔـﺳا يوراد ﺎـﺑ ﺎﻫ ﯽﺴـﮐﻮﺘﻣ ، IUdR
ﺠﻧا ﺮﯾز حﺮﺷ ﻪﺑ لﻮﯾداﺮﺘﺳا ﯽﺴﮐﻮﺘﻣ و ﻦﯿﻣآ ﺪﺷ مﺎ
. ﯽﻃ ﻪﮐ ترﻮﺻ ﻦﯾا ﻪﺑ
ﺑ ﮏﯾ رﺎ ﻢـﺠﺣ نﺪـﺷ ﺮـﺑاﺮﺑ ود نﺎﻣز ﺪﯿﯾوﺮﻔـﺳا
) 5
67 ﺖﻋﺎـﺳ ( ] 6 [ ،لوا 7
زا هوﺮﮔ ﺪﯿﯾوﺮﻔﺳا ﺎﺑ ﯽﯾوراد رﺎﻤﯿﺗ ﺖﺤﺗ ﺎﻫ
) 2ME2
µM 250 ( ﻪﺘﻓﺮﮔ راﺮﻗ
ﻪﺑ هوﺮﮔ ﮏﯾ و
ﺪـﯾدﺮﮔ بﻮﺴـﺤﻣ لﺮـﺘﻨﮐ هوﺮـﮔ ناﻮـﻨﻋ .
ياﺮـﺑ رﺎـﻤﯿﺗ ﻦـﯾا
لﺎﻌﻓﺮﯿﻏ
ﻦﯿﺌﺗوﺮـﭘ رﺎـﻬﻣ و ندﺮـﮐ يﺎـﻫ
HIF-1α
ـﺗ تﺪـﻣ رد ﻪـﮐ ﻞﯿﮑﺸ
ﺪﯿﯾوﺮﻔﺳا
هﺪﺷ نﺎﯿﺑ ﺮﻄﻗ ﻦﯾا ﺎﺑ يﺎﻫ ﺖـﻓﺮﮔ ترﻮﺻ ،ﺪﻧا
. زا ﺪـﻌﺑ 67 ﺖﻋﺎـﺳ
،ﺎﻫ لﻮﻠﺳ ﻪﮐ ﺖـﻔﻫ ﺪـﻌﺑ ﻪـﻠﺣﺮﻣ رد ،ﺪـﻧدﺮﮐ ﺖـﺷادﺮﺑ ار ﻪـﯿﻟوا 2ME2
1- Volume Doubling Time (VDT) ﮏﯾ ﯽﻃ ﻪﮐ ﯽﻫوﺮﮔ
ﺎﺑ رﺎﻤﯿﺗ ﺖﺤﺗ VDT ﻪـﺑ ﺪـﻧدﻮﺑ ﻪﺘﻓﺮﮔ راﺮﻗ 2ME2
ﮏﯾ ﯽﻃ و هﺪﺷ ﻢﯿﺴﻘﺗ ﺮﯾز ترﻮﺻ ﺎـﺑ ﯽـﯾوراد رﺎـﻤﯿﺗ ﺖـﺤﺗ ﺮﮕﯾد VDT
) IUdR
µM 1 ( ] 13 [ و ﻦﯿـــﻣآ ﯽﺴـــﮐﻮﺘﻣ )
6mM
( ] 6 [ ﯽﺴـــﮐﻮﺘﻣ و
لﻮﯾداﺮﺘﺳا )
µM 250 ( ﺪﻨﺘﻓﺮﮔ راﺮﻗ .
1 - vehicle . 2 - ﺎــﺑ هﺪــﺷ رﺎــﻤﯿﺗ ﮏــﯾ ﯽــﻃ 2ME2
.VDT
3 -
ﺎﺑ هﺪﺷ رﺎﻤﯿﺗ ﮏﯾ ﯽﻃ MX
.VDT
4 - ﺎـﺑ هﺪﺷ رﺎﻤﯿﺗ IUdR
ﮏـﯾ ﯽـﻃ
VDT
ﺖﻟﺎﺒﮐ يﺎﻣﺎﮔ ﻮﺗﺮﭘ ﺶﺑﺎﺗ ﺲﭙﺳ و 60
. 5 - ﺎـﺑ هﺪـﺷ رﺎﻤﯿﺗ
،2ME2
ﮏﯾ ﯽﻃ IUdR VDT
ﺎﮔ ﻮﺗﺮﭘ ﺶﺑﺎﺗ ﺲﭙﺳ و ﺖﻟﺎﺒﮐ يﺎﻣ
60 . 6 - رﺎﻤﯿﺗ
ﺎـﺑ هﺪﺷ ، MX
ﮏـﯾ ﯽـﻃ IUdR يﺎـﻣﺎﮔ ﻮـﺗﺮﭘ ﺶﺑﺎـﺗ ﺲﭙـﺳ و VDT
ﺖﻟﺎﺒﮐ 60 . 7 - ﺎﺑ هﺪﺷ رﺎﻤﯿﺗ ، 2ME2
، MX ﮏﯾ ﯽﻃ IUdR
و VDT
ﺖﻟﺎﺒﮐ يﺎﻣﺎﮔ ﻮﺗﺮﭘ ﺶﺑﺎﺗ ﺲﭙﺳ 60
. ﻮـﺗﺮﭘ ﺎـﺑ ﺎـﻫ ﻪـﻧﻮﻤﻧ ﯽﻫدﻮـﺗﺮﭘ زا ﺲﭘ
يﺎﻣﺎﮔ
60Co
لﻮﻠﺳ ﺪﺻرد ،
ﺐﯿﺳآ ناﺰﯿﻣ و هﺪﻧز يﺎﻫ ﮏﯿﺴـﮐﻮﺗﻮﺘﯿﺳ يﺎـﻫ
ﻞﮑﺷ 3 - لﻮﻠﺳ زا هﺪﻣآ ﺖﺳد ﻪﺑ ﺖﺸﮐ نﺎﻣﺪﻧار رادﻮﻤﻧ يﺎﻫ
U87MG ﺖﺸﮐ زا ﻞﺻﺎﺣ
وﺮﻔﺳا ﯾ ﺖﺸﮐ ﻂﯿﺤﻣ رد ﺪﯿ يوﺎﺣ MEM
10 % ﻪﻧﻮﻤﻧ رد FBS رﺎﻤﯿﺗ ﺖﺤﺗ يﺎﻫ و ﯽﯾوراد
ﯽﻫدﻮﺗﺮﭘ ) ﻦﯿﮕﻧﺎﯿﻣ رﺎﯿﻌﻣ فاﺮﺤﻧا زا و هﺪﺷ راﺮﮑﺗ رﺎﺑ ﻪﺳ ﺶﯾﺎﻣزآ )
(SEM راﺮﮑﺗ رﺎﺑ ﻪﺳ
ﺖﺳا هﺪﺷ هدﺎﻔﺘﺳا .(
هﺪﺷ دراو
لﻮﻠﺳ ﻪﺑ ﺪﺷ ﯽﺳرﺮﺑ ﺎﻫ .
ﻞﮑـﺷ هرﺎﻤـﺷ 3 ﺪـﺻرد ةﺪـﻨﻫد نﺎﺸـﻧ
ﻪﺑ ﺖﺸﮐ نﺎﻣﺪﻧار ﻪﻧﻮﻤﻧ زا هﺪﻣآ ﺖﺳد
وراد رﺎـﻤﯿﺗ ﺖـﺤﺗ ﻒﻠﺘﺨﻣ يﺎﻫ ـﯾ
و ﯽ
لﻮﻠﺳ ﯽﻫدﻮﺗﺮﭘ زا ﻞﺻﺎﺣ دﺮﻔﻨﻣ يﺎﻫ
ﺪﯿﯾوﺮﻔـﺳا مرﺎـﻬﭼ و ﺖﺴـﯿﺑ زور يﺎﻫ
ﯽﻣ ﺪﺷﺎﺑ . نﺎﻤﻫ
ﻞﮑﺷ رد ﻪﮐرﻮﻃ هرﺎﻤـﺷ
3
ﯽـﻣ هﺪﻫﺎﺸـﻣ
هوﺮـﮔ دﻮـﺷ يﺎـﻫ
و لﺮﺘﻨﮐ vehicle
د ﺐﯿﺗﺮﺗ ﻪﺑ
هوﺮـﮔ ﻪـﺑ ﺖﺒﺴﻧ ﺐﯿﺳآ ﻦﯾﺮﺘﻤﮐ يارا يﺎـﻫ
هوﺮﮔ ﺎﻣا ،ﺪﻨﺘﺴﻫ ﺮﮕﯾد vehicle
راد ﯽـﻨﻌﻣ فﻼﺘـﺧا لﺮـﺘﻨﮐ ﻪـﺑ ﺖﺒﺴﻧ ي
دراد ) 001 /0
≤ (p هوﺮـﮔ رد ﺐﯿﺳآ ﺶﯾاﺰﻓا ﻦﯾا ﺖﻠﻋ ﻪﮐ vehicle
ﺖﺒﺴـﻧ
لﻮﻠﺳ زﻮﺘﭘﻮﭘآ لﺮﺘﻨﮐ ﻪﺑ ﺪﺷﺎﺑ ﯽﻣ ﺎﻣﻮﯿﻠﮔ يﺎﻫ
. ﺎﺑ هﺪﺷ رﺎﻤﯿﺗ هوﺮﮔ ﻦﯿﻨﭽﻤﻫ
+ IUdR
ﯽﻨﻌﻣ فﻼﺘﺧا ﯽﻫدﻮﺗﺮﭘ
ﺑ ار يراد ﺎ vehicle ) 001 /0
≤ (p نﺎﺸﻧ
ﯽﻣ ﺪﻫد . تﺎﻣﺪـﺻ ناﺰﯿﻣ ﻪﮐ ﺖﺳا هﺪﺷ هداد نﺎﺸﻧ ﺰﯿﻧ ﻦﯿﺸﯿﭘ تﺎﻌﻟﺎﻄﻣ رد
زا ﯽﺷﺎﻧ + IUdR
ﯽﻫدﻮﺗﺮﭘ
، ﺎـﺑ هﺪـﺷ رﺎـﻤﯿﺗ هوﺮـﮔ زا ﺮﺘﺸـﯿﺑ ﺐـﺗاﺮﻣ ﻪـﺑ
IUdR
ﺪﺷﺎﺑ ﯽﻣ ﯽﯾﺎﻬﻨﺗ ﻪﺑ ]
6 [ . ﺎـﺑ هﺪﺷ رﺎﻤﯿﺗ هوﺮﮔ ﯽﻓﺮﻃ زا
+ 2ME2
+ IUdR ﯽﻫدﻮﺗﺮﭘ
،
ﯽﻨﻌﻣ فﻼﺘﺧا ياراد هوﺮﮔ ﺎﺑ يراد
+IUdR
ﯽﻫدﻮﺗﺮﭘ
) 05 /0
≤ (p ﯽﻣ ﺪﺷﺎﺑ . ﺎﺑ ﻪﯿﻟوا رﺎﻤﯿﺗ ﻪﮐ ﯽﯾﺎﺠﻧآ زا نﺎﯿﺑ رﺎﻬﻣ ﺚﻋﺎﺑ 2ME2
لﺎﻌﻓﺮﯿﻏ و يﺎﻫ ﻦﯿﺌﺗوﺮﭘ ندﺮﮐ HIF-1α
لﻮﻠﺳ ،ﺖﺳا هﺪﺷ ﻪﺘﺴـﻧاﻮﺗ ﺎﻫ
ﺪـﻧا
IUdR
سﺎﺴﺣ ﻮﺗﺮﭘ ﻪﺑ ﺖﺒﺴﻧ و ﺪﻨﻨﮐ ﺖﺷادﺮﺑ ار ﺪﻧﻮـﺷ ﺮﺗ
. هوﺮـﮔ + MX
+ IUdR
ﯽﻨﻌﻣ فﻼﺘﺧا ﺰﯿﻧ ﯽﻫدﻮﺗﺮﭘ هوﺮﮔ ﺎﺑ ار يراد
+ IUdR ﯽﻫدﻮـﺗﺮﭘ
) 001 /0
≤ (p ﯽﻣ نﺎﺸﻧ ﻪﮐاﺮﭼ ﺪﻫد
ﻢﯿﻣﺮﺗ ﺮﯿﺴﻣ ندﺮﮐ دوﺪﺴﻣ ﺚﻋﺎﺑ MX
BER
ﺐﯿﺳآ ﻖﯾﺮﻃ ﻦﯾﺪﺑ و هﺪﺷ ﺖﺳا هداد ﺶﯾاﺰﻓا ار ﻮﺗﺮﭘ زا ﻞﺻﺎﺣ يﺎﻫ
.
ﺎﺑ هﺪﺷ رﺎﻤﯿﺗ هوﺮﮔ ﺮﮕﯾد يﻮﺳ زا
+ 2ME2
+ MX + IUdR ﯽﻫدﻮـﺗﺮﭘ
ﯽــﻨﻌﻣ فﻼﺘــﺧا ياراد ﺰــﯿﻧ هوﺮــﮔ ﺎــﺑ يراد
+ MX
+ IUdR
ﯽﻫدﻮــﺗﺮﭘ )
001 /0
≤ (p ﻪﮐ ﺖﺳا ﯽﻣ نﺎﺸﻧ ﯽﺴﮐﻮﺘﻣ ﺪﻫد لﻮﯾداﺮﺘﺳا ﯽﺴﮐﻮﺘﻣ و ﻦﯿﻣآ
مأﻮﺗ ﺮﺛا زا ﯽﺷﺎﻧ تﺎﻣﺪﺻ ﺶﯾاﺰﻓا ﺚﻋﺎﺑ يراد ﯽﻨﻌﻣ ﻞﮑﺷ ﻪﺑ ﻢﻫ ﺎﺑ IUdR
ﺖﻟﺎﺒﮐ و 60 هﺪﺷ ﺪﻧا .
ﻪﺠﯿﺘﻧ يﺮﯿﮔ
ﻮﺗﺮﭘ ﺶﺑﺎﺗ ،ﯽﻧﺎﻣرد
نﺎﻃﺮﺳ ﺮﺜﮐا نﺎﻣرد رد ،ﯽﺟرﺎﺧ ﻊﺸﻌﺸﺗ و ﺖﯿﻤﻫا زا ﺎﻫ
ﺖﺳا رادرﻮﺧﺮﺑ ﯽﺻﺎﺧ هﺎﮕﯾﺎﺟ .
ياﺮﺑ ـﻣردﻮﺗﺮﭘ زا ﻪﻨﯿﻬﺑ هدﺎﻔﺘﺳا هزوﺮـﻣا ،ﯽﻧﺎ
هﻮﯿﺷ د ﺶﻫﺎﮐ ﺖﻬﺟ ﯽﺒﯿﮐﺮﺗ يﺎﻫ و
ﺖﻓﺎﺑ يﻮﺗﺮﭘ ز لﺎﺣ ﻦﯿﻋ رد و ﻢﻟﺎﺳ يﺎﻫ
ﻣ ،رﻮﻣﻮﺗ ﺐﯿﺳآ ﺶﯾاﺰﻓا رﻮ
ﺖـﺳا ﻪـﺘﻓﺮﮔ راﺮﻗ ﻦﯿﻘﻘﺤﻣ ﺮﺜﮐا ﺮﻈﻧ د .
زا ﯽـﮑﯾ
سﺎﺴﺣ ،ﻞﻣاﻮﻋ ﻦﯾا هﺪﻨﻨﮐ
ﯾﻮﺗﺮﭘ يﺎﻫ ﯽ ﺮـﯿﻈﻧ ﯽـﻣ IUdR
ﺪـﺷﺎﺑ . وراد ﻦـﯾا
لﻮﻠﺳ ﻂﺳﻮﺗ ًﺎﺻﺎﺼﺘﺧا ﺑ ﺪﻨﺷﺎﺑ ﺰﺘﻨﺳ زﺎﻓ رد ﻪﮐ ﻢﯿﺴﻘﺗ لﺎﺣ رد يﺎﻫ
ﺖﺷادﺮ
ﯽﻣ دﻮﺷ . لﻮﻠﺳ اﺬﻟ وراد ﻦﯾا ﺖﻓﺎﯾرد ﻪﺑ ردﺎﻗ ود ﺮﻫ ﯽﻌﯿﺒﻃ و ﯽﻧﺎﻃﺮﺳ يﺎﻫ
ﯽﻣ ﺪﻨﺷﺎﺑ .
ﺖـﻓﺎﺑ ﺺﺘـﺨﻣ ﯽـﯾوراد ﻞـﻣاﻮﻋ ﻦـﯾا زا هدﺎﻔﺘـﺳا ﻦﯾاﺮﺑﺎﻨﺑ يﺎـﻫ
ﯽﻣ ﯽﻧﺎﻃﺮﺳ
لﻮﻠﺳ ﻪﮐ ﺪﺷﺎﺑ رادرﻮـﺧﺮﺑ ﯽـﻤﮐ ﻢﯿﺴـﻘﺗ ترﺪﻗ زا فاﺮﻃا يﺎﻫ
ﺪﻨﺷﺎﺑ . ﯽﻧﺎـﻣرد شور ﻦـﯾا ياﺮـﺑ ﻪـﻨﯾﺰﮔ ﻦﯾﺮـﺘﻬﺑ يرﻮـﺌﺗ ﺮـﻈﻧ زا ،ﺎﻣﻮﯿﻠﮔ
ﯽﻣ ﺪﺷﺎﺑ .
ﻪﺘﻓﺎﯾرد نﺎﻘﻘﺤﻣ
ﺐﯿـﺳآ ﺐﻠﻏا ﻪﮐ ﺪﻧا
ﺖﯿﺳﺎﺴـﺣ زا ﯽـﺷﺎﻧ يﺎـﻫ ﯽـﯾاز
يﻮﺗﺮﭘ رد دﻮﺟﻮﻣ يﺎﻫزﺎﺑ ﻪﺟﻮﺘﻣ IUdR
ﯽـﻤﯿﻣﺮﺗ ﺮﯿﺴﻣ اﺬﻟ ﺖﺳا DNA
ﺐﯿﺳآ ﻦﯾا ياﺮﺑ لﻮﻠﺳ ﻪﮐ
ﯽﻣ ذﺎﺨﺗا ﺎﻫ ﺖـﺳا يزﺎـﺑ شﺮﺑ ﻢﯿﻣﺮﺗ ﺮﯿﺴﻣ ﺪﻨﮐ
] 4 [ .
ﻪﺑﺮﺼﺤﻨﻣ ﺪﻨﯾاﺮﻓ ﻪﺑ ﻪﺟﻮﺗ ﺎﺑ و تﺎﻋﻼﻃا ﻦﯾا ﻪﯾﺎﭘ ﺮﺑ شﺮـﺑ ﻢﯿﻣﺮـﺗ دﺮـﻓ
،يزﺎﺑ
ﯽﺴﮐﻮﺘﻣ ﯽﯾﺎﯿﻤﯿﺷ ﻞﻣﺎﻋ ﺎﺑ ﻪﮐ ﺪﻨﺘﻓﺎﯾرد ناﺮﮕﺸﻫوﮋﭘ ﯽﻣ ﻦﯿﻣآ
ﺪﻨﻧاﻮﺗ
ﺪـﻨﻨﮐ ﻞـﺘﺨﻣ ار ﻢﯿﻣﺮﺗ ﺮﯿﺴﻣ ﻦﯾا .
ﯽﮕﻧﻮـﮕﭼ يور ﺮـﺑ ﯽﺗﺎـﻌﻟﺎﻄﻣ نﻮﻨﮐﺎـﺗ
ﯽﺴﮐﻮﺘﻣ دﺮﮑﻠﻤﻋ رﻮﻀﺣ رد ﻦﯿﻣآ
يور ﺮﺑ و ﯽﻫﺎﮕﺸﯾﺎﻣزآ ﺢﻄﺳ رد IUdR
لﻮﻠﺳ ﻪﯾﻻ ﮏﺗ ﺖﺸﮐ لﺪﻣ ﺖﺳا ﻪﺘﻓﺮﮔ مﺎﺠﻧا شراﻮﮔ هﺎﮕﺘﺳد نﺎﻃﺮﺳ يﺎﻫ
.
تﺎﻌﻟﺎﻄﻣ ﻦﯾا ﺞﯾﺎﺘﻧ
ﯽﺴـﮐﻮﺘﻣ ﻪـﮐ ﺖـﺳا نآ زا ﯽﮐﺎـﺣ و ﻦﯿـﻣآ
رد IUdR
سﺎﺴﺣ لﻮﻠﺳ يزﺎﺳ ﺪﻧراد ﯽﯾاﺰﻓا ﻢﻫ ﺮﺛا ناﺰﯿﻧﻮﯾ يﺎﻫﻮﺗﺮﭘ ﻪﺑ ﺖﺒﺴﻧ ﺎﻫ
] 5 [.
ﺖﺴــﮑﺷ زا ﯽــﮑﯾ نﺎﻃﺮــﺳ ﯽﻧﺎــﻣردﻮﺗﺮﭘ رد هﺪــﻤﻋ يﺎــﻫ
دﻮــﺟو ،ﺎــﻫ
لﻮﻠﺳ
لﻮﻠﺳ و ﮏﯿﺴﮐﻮﭙﯾﺎﻫ يﺎﻫ زا ﻪـﮐ ،ﺖـﺳا ﯽﻧﻻﻮﻃ ﻪﺧﺮﭼ نﺎﻣز ﺎﺑ يﺎﻫ
لﻮﻠﺳ ﻪﺘﺳد
ﺪﻨﺷﺎﺑ ﯽﻣ ﻮﺗﺮﭘ ﻪﺑ موﺎﻘﻣ يﺎﻫ .
ﺚـﻋﺎﺑ ﯽﺴـﮐﻮﭙﯾﺎﻫ ﻪـﮑﻨﯾا ﻞﯿﻟد
ﯾﻮﺗﺮﭘ و ﯽﯾوراد ﺖﻣوﺎﻘﻣ ﺶﯾاﺰﻓا ﯽ
ﯽﻣ هﺪﺸـﻧ ﻪﺘﺧﺎﻨـﺷ ﯽﺑﻮﺧ ﻪﺑ زﻮﻨﻫ ،دﻮﺷ
ﯽﻣ نﺎﺸﻧ ﺪﯾﺪﺟ تﺎﻋﻼﻃا ﺎﻣا ﺖﺳا نﺎﯿﺑ ،نﮋﯿﺴﮐا دﻮﺒﻤﮐ ﻂﯾاﺮﺷ رد ﻪﮐ ﺪﻫد
HIF-1α ﺪﺷر ﺶﯾاﺰﻓا ﺎﺑ ﺪﯿﯾوﺮﻔﺳا
ﺶﯾاﺰـﻓا ﯽﻟﻮﻠـﺳ ﺪـﻨﭼ يرﻮـﻣﻮﺗ يﺎﻫ
ﯽﻣ
لﻮﻠﺳ ﻒﻗﻮﺗ ﺚﻋﺎﺑ ﻪﮐ ﺪﺑﺎﯾ زﺎـﻓ رد ﺎـﻫ
Go ﯽـﻣ دﻮـﺷ ] 14 [ . تﺎﺸـﯾﺎﻣزآ
ﻦﯿﺌﺗوﺮــﭘ نﺎــﯿﺑ ﻪــﮐ ﺖــﺳا هداد نﺎﺸــﻧ يرﺎﯿﺴــﺑ HIF-1α
ﺶــﻘﻧ ﮏــﯾ
ﻢﯿﻈﻨﺗ
لﻮﻠـﺳ ﺪﺷر رﺎﻬﻣ رد يﺪﯿﻠﮐ و ﯽﮔﺪﻨﻨﮐ و ﻆـﻔﺣ ﺎـﺑ طﺎـﺒﺗرا رد ،ﺎـﻫ
لﻮﻠﺳ يراﺪﻬﮕﻧ شﻮﻣﺎﺧ زﺎﻓ رد ﺎﻫ
Go/G1 ﯽﻣ ﺎﻔﯾا ﯽﻟﻮﻠﺳ ﻪﺧﺮﭼ زا ﻪﮐ ﺪﻨﮐ
لﻮﻠﺳ يراﺪﯾﺎﭘ ندز ﻢﻫ ﻪﺑ ﺚﻋﺎﺑ ﺖﺳا ﻦﮑﻤﻣ دﻮـﺷ لﺎﯿﻠﺗوﺪـﻧا يﺎـﻫ
] 15 [ .
ﻪﺑ ﺶﻘﻧ ﻞﯿﻟد HIF-1α
نﺎﻃﺮـﺳ ﺖﻓﺮﺸﯿﭘ رد ﻪﮐ يﺪﯿﻠﮐ ﻪﻌﻗاو ﻦﯾﺪﻨﭼ رد
ﯽﻣ قﺎﻔﺗا نﺎﻃﺮـﺳ نﺎـﻣرد رد ﻢـﻬﻣ ﯽﻟﻮﮑﻟﻮﻣ فﺪﻫ ﮏﯾ ﻦﯿﺌﺗوﺮﭘ ﻦﯾا ،ﺪﺘﻓا
ﺖﺳا .
2 - هاﺮـﻤﻫ لﻮﯾداﺮﺘﺳا زا ﯽﻌﯿﺒﻃ ﺖﯿﻟﻮﺑﺎﺘﻣ ﮏﯾ لﻮﯾداﺮﺘﺳا ﯽﺴﮐﻮﺘﻣ
ﺖﯿﻟﺎﻌﻓ ﺎﺑ گرﺪﺿ يﺎﻫ
ﯽﻣ يرﻮﻣﻮﺗ ﺪﺿ و ﯽﯾاز ﺪﺷﺎﺑ
. مﺰﯿﻧﺎـﮑﻣ ﯽﻟﻮﻠـﺳ يﺎـﻫ
دﺮﮑﻠﻤﻋ ﭘ 2ME2
لﻮـﺑﻮﺗوﺮﮑﯿﻣ و ﺪﻨﺘﺴـﻫ هﺪﯿﭽﯿ ،ﺎـﻫ
يﺎﻫﺮﯿﺴـﻣ ،ROS
رد ﯽـﻧوﺮﯿﺑ و ﯽـﻧورد يزﻮﺘﭘﻮﭘآ يﺎﻫﺮﯿﺴﻣ ،سﺮﺘﺳا زا ﯽﺷﺎﻧ ﯽﻟﺎﻨﮕﯿﺳ ،ﺮـﯿﮔ
ﺶﻘﻧ ﯽﻣ يزﺎﺑ نآ دﺮﮑﻠﻤﻋ رد ار يﺪﯿﻠﮐ يﺎﻫ ﺪﻨﻨﮐ
] 16 [.
ﻪﺑ ﺞﯾﺎﺘﻧ ﺖﺳد
ﯽـﻨﻠﮐ ﯽﯾﺎﻧاﻮﺗ ﺶﺠﻨﺳ نﻮﻣزآ زا هﺪﻣآ ﻞﮑـﺷ رد ﯽـﯾاز
هرﺎﻤﺷ 3 ﺎﺑ ﺪﺻرد ﺐﺴﺣ ﺮﺑ ﯽﻧﻮﺘﺳ رادﻮﻤﻧ ﮏﯾ ترﻮﺻ ﻪﺑ ﻢﯿﺳﺮﺗ ﺖﺸﮐ هدز
ﺖﺳا هﺪﺷ .
ﯽـﻣ نﺎﺸﻧ رادﻮﻤﻧ ﻦﯾا هوﺮـﮔ ﺪـﻫد
vehicle ﺎـﺑ هﺪـﺷ رﺎـﻤﯿﺗ و
ﻢـﺠﺣ نﺪـﺷ ﺮـﺑاﺮﺑ ود نﺎﻣز ود ﯽﻃ 2ME2 ﺪﯿﯾوﺮﻔـﺳا
فﻼﺘـﺧا ياراد ،
ﯽــﻨﻌﻣ ﯽــﻣ لﺮــﺘﻨﮐ هوﺮــﮔ ﺎــﺑ يراد ﯽــﻣ لﺎــﻤﺘﺣا ﻪــﮐ ﺪــﺷﺎﺑ
زا ﯽــﺷﺎﻧ دور
ﺖﯿﻟﺎﻌﻓ زﻮﺘﭘﻮﭘآ ﻪﺑ ﺮﺠﻨﻣ يﺎﻫ ﺪﺷﺎﺑ 2ME2
.
ﺎﺑ هﺪﺷ رﺎﻤﯿﺗ هوﺮﮔ ﺮﭘ زا ﺲﭘ IUdR
فﻼﺘﺧا ياراد ﯽﻫدﻮﺗ
ﯽﻨﻌﻣ ﺎﺑ يراد vehicle ﯽﻣ ﺪﺷﺎﺑ .
رﺎﻤﯿﺗ ﺎﺑ ﻪﮐ ﺖﺳا نآ ﺮﮕﻧﺎﯿﺑ ﻪﺠﯿﺘﻧ ﻦﯾا
ﻪﯿﻟوا ﺪﯿﯾوﺮﻔﺳا ﺎﺑ ﺎﻫ ﻦﯿﺌﺗوﺮﭘ ،2ME2
يﺎﻫ HIF-1α ﻞﯿﮑﺸﺗ تﺪﻣ رد ﻪﮐ
ﺪﯿﯾوﺮﻔﺳا ﺮﻄﻗ ﺎﺑ يﺎﻫ 350
هﺪﺷ نﺎﯿﺑ نوﺮﮑﯿﻣ
،هﺪﺷ لﺎﻌﻓﺮﯿﻏ ،ﺪﻧا
لﻮﻠﺳ ﻪﺘﺴﻧاﻮﺗ ﮏﯿﺴﮐﻮﭙﯿﻫ يﺎﻫ و هﺪﺷ ﺰﺘﻨﺳ زﺎﻓ دراو ﺪﻧا
ار IUdR
ﺪﻨﻨﮐ ﺖﺷادﺮﺑ .
ﻪﺠﯿﺘﻧ رد
رد ﻮﺗﺮﭘ ﻪﺑ ﺖﺒﺴﻧ ﺖﯿﺳﺎﺴﺣ دﺎﺠﯾا ﺚﻋﺎﺑ IUdR
لﻮﻠﺳ اﺮﭼ هﺪﺷ ﺎﻫ ﺐﯿﺳآ ناﺰﯿﻣ ﻪﮐ
لﻮﻠﺳ ﻪﺑ هدراو ﮏﯿﺴﮐﻮﺗﻮﺘﯿﺳ يﺎﻫ ﺎﻫ
رﻮﻀﺣ رد ﺖﺳا ﻪﺘﻓﺎﯾ ﺶﯾاﺰﻓا ﻮﺗﺮﭘ هاﺮﻤﻫ ﻪﺑ IUdR
.
ﺎــﺑ هﺪــﺷ رﺎــﻤﯿﺗ هوﺮــﮔ ﺮــﮕﯾد فﺮــﻃ زا رﻮﻀــﺣ رد ﻪــﮐ IUdR
ﯽﺴﮐﻮﺘﻣ
هﺪﺷ ﯽﻫدﻮﺗﺮﭘ ﻦﯿﻣآ ﻞﮑﺷ ﻪﺑ ،ﺪﻧا
ﯽﻨﻌﻣ ﻮـﺗﺮﭘ هوﺮﮔ ﻪﺑ ﺖﺒﺴﻧ يراد
ﺎﺑ هاﺮﻤﻫ هﺪﯾد ﺐﯿﺳآ ،IUdR
ﯽـﻣ نﺎﺸـﻧ دﻮﺧ زا يﺮﺘﺸﯿﺑ يﺎﻫ ﺪـﻫد
. اﺮـﯾز
ﯽﺴﮐﻮﺘﻣ ﺮﯿﺴـﻣ ندﺮﮐﺪﺳ ﺎﺑ ﻦﯿﻣآ BER
هﺪـﻤﻋ ﻪـﮐ ﻢﯿﻣﺮـﺗ ﺮﯿﺴـﻣ ﻦﯾﺮـﺗ
ﺖﯿﻤـﺳ لﺎـﺒﻧد ﻪﺑ هﺪﺷ دﺎﺠﯾا تﺎﻣﺪﺻ از
ـﯾ ﺖﯿﺳﺎﺴـﺣ و ﯽ از
ـﯾ ﺎـﺑ يﻮـﺗﺮﭘ ﯽ
تﺎﻣﺪـﺻ ﺶﯾاﺰﻓا ﺐﺟﻮﻣ ﺖﺳا IUdR رد DNA
ﺪﯿﯾوﺮﻔـﺳا ﺎـﻣﻮﯿﻠﮔ يﺎﻫ
ﮔ ﺖﺳا هﺪﯾدﺮ .
ﯽﺴﮐﻮﺘﻣ ﻪﮐ ﺖﺴﯿﻧ ﯽﮑﺷ ﻪﮑﻧآ دﻮﺟو ﺎﺑ تﺎﻣﺪـﺻ ﻢﯿﻣﺮـﺗ ﻊﻧﺎﻣ ﻦﯿﻣآ
ﯽﻣ IUdR و يﺮﺘﻣﻮﺘﯾﺎـﺳﻮﻠﻓ تﺎﺸـﯾﺎﻣزآ مﺎﺠﻧا ﺎﺑ نﺎﻘﻘﺤﻣ ًاﺮﯿﺧا ﯽﻟو ددﺮﮔ
بﺬـﺟ ناﺰـﯿﻣ يور ﺮـﺑ تﻼﺑ نﺮﺘﺳو ﺶﺠﻨﺳ ﻪـﮐ ﺪﻧﺪـﺷ ﻪـﺟﻮﺘﻣ IUdR
بﺬﺟ ناﺰﯿﻣ IUdR
ﻪﯾﻻ ﮏﺗ ﺖﺸﮐ لﺪﻣ رد ﻦﯿﻣآ ﯽﺴﮐﻮﺘﻣ رﻮﻀﺣ رد يا
لﻮﻠﺳ
ﻮﮐ نﺎﻃﺮﺳ يﺎﻫ
ﯽﻣ ﺶﯾاﺰﻓا نﻮﻟ ﺪﺑﺎﯾ
] 5 [ بﺬﺟ ﺶﯾاﺰﻓا و ﺎـﺑ IUdR
ﺐﯿﺳآ ﺶﯾاﺰﻓا
ﺎﻫ
ﺖﺳا ﺐﺳﺎﻨﺘﻣ ﻮﺗﺮﭘ زا ﯽﺷﺎﻧ ي .
ﻪـﮑﻨﯾا ﻞـﯿﻟد لﺎـﺣ ﺮﻫ ﻪﺑ
ﯽﺴﮐﻮﺘﻣ رﻮﻀﺣ رد اﺮﭼ بﺬﺟ ﻦﯿﻣآ
IUdR
ﯽﻣ ﺶﯾاﺰﻓا
ﻪـﻟﺎﻫ رد ﺪﺑﺎﯾ زا يا
ﯽﻣ ﺎﻣا ﺖﺳا مﺎﻬﺑا ﻪﺠﯿﺘﻧ ناﻮﺗ
و ﻮـﺳ ﮏـﯾ زا بﺬـﺟ ﺶﯾاﺰـﻓا ﻪﮐ دﺮﮐ يﺮﯿﮔ ﯽﻤﯿﻣﺮﺗ ﺪﻨﯾاﺮﻓ رﺎﻬﻣ
ﺳﻮﺗ BER ﺐـﺟﻮﻣ ،ﺮﮕﯾد يﻮﺳ زا ﻦﯿﻣآ ﯽﺴﮐﻮﺘﻣ ﻂ
ﯽﻣ يﻮﺗﺮﭘ تﺎﻣﺪﺻ ﺮﺘﺸﯿﺑ ﻪﭼﺮﻫ ﺶﯾاﺰﻓا ددﺮﮔ
.
نﺎﻤﻫ
لﻮﻠﺳ ،ﺎﻫرﻮﻣﻮﺗ هزاﺪﻧا ﺶﯾاﺰﻓا ﺎﺑ ﺪﺷ ﻪﺘﻔﮔ ﺶﯿﭘ زا ﻪﮐرﻮﻃ يﺎﻫ
زﺎﻓ رد دﻮﺟﻮﻣ Go
ﯽﻣ دﺎﺠﯾا نﺎﻣرد رد ار يﺪﺟ ﯽﻠﮑﺸﻣ ردﺎﻗ ﻪﮐ اﺮﭼ ﺪﻨﻨﮐ
ﺪﻨﺘﺴﯿﻧ وراد ﺖﺷادﺮﺑ ﻪﺑ .
نﺎﻤﻫ ﺎﻣا
ﻞﮑـﺷ رد ﻪـﮐ رﻮﻃ
هرﺎﻤـﺷ 3
هﺪﻫﺎﺸـﻣ
ﯽﻣ ﺎـﺑ هﺪـﺷ رﺎـﻤﯿﺗ هوﺮﮔ دﻮﺷ رﻮﻀـﺣ رد ﻪـﮐ IUdR
ﯽﻫدﻮـﺗﺮﭘ 2ME2
هﺪﺷ ﺎـﺑ هاﺮـﻤﻫ هﺪﯾد ﻮﺗﺮﭘ هوﺮﮔ ﻪﺑ ﺖﺒﺴﻧ ار ﺐﯿﺳآ رد يﺮﺘﺸﯿﺑ ﺶﯾاﺰﻓا ،ﺪﻧا
ﯽــﻣ نﺎﺸــﻧ IUdR ــﻫد
ندﺮــﮐ لﺎــﻌﻓﺮﯿﻏ و نﺎــﯿﺑ رﺎــﻬﻣ ﻞــﯿﻟد ﻪــﺑ ﻪــﮐ ﺪ
ﻦﯿﺌﺗوﺮﭘ يﺎـﻫ HIF-1α ﻂـﺳﻮﺗ ﯽـﻣ 2ME2
ﺪـﺷﺎﺑ . ﻦـﯾا نﺎـﯿﺑ رﺎـﻬﻣ ﺎـﺑ
ﻦﯿﺌﺗوﺮﭘ
لﻮﻠـﺳ ﺎﻫ
ـﮐﻮﭙﯾﺎﻫ يﺎـﻫ
ﻪﺘﺴـﻧاﻮﺗ ﮏﯿﺴ زﺎـﻓ ﺪـﻧا
Go
ﺮـﺳ ﺖﺸـﭘ ار
زﺎﻓ ﻪﺑ ،ﻪﺘﺷاﺬﮔ ،ﺪﻨـﺳﺮﺑ S
IUdR
ﻮـﺗﺮﭘ ﻪـﺑ ﺖﺒﺴـﻧ و هدﺮـﮐ ﺖـﺷادﺮﺑ ار
،
ﺪﻨﻫد نﺎﺸﻧ دﻮﺧ زا يﺮﺘﺸﯿﺑ ﺖﯿﺳﺎﺴﺣ .
ﻪﮐ ﺖﺳا ﻦﯾا دراد دﻮﺟو ﻪﮐ يﺮﮕﯾد ﻪﺘﮑﻧ ﺎﻣا ﻒﻗﻮﺗ ﺚﻋﺎﺑ ، 2ME2
زﺎﻓ رد ﯽﻟﻮﻠﺳ ﻪﺧﺮﭼ G2-M
لﻮـﺑﻮﺗوﺮﮑﯿﻣ يور نآ تاﺮﺛا ﺎﺑ ﻖﻓاﻮﺗ رد ، ،ﺎـﻫ
و زﻮﺘﭘﻮﭘآ گر رﺎﻬﻣ نﺎﯿﺑ رد ﺮﯿﯿﻐﺗ ﺎﺑ ﻪﻠﺌﺴﻣ ﻦﯾا و ،دﻮﺷ ﯽﻣ ﯽﯾاز HIF-1α
ﺖﺳا رﺎﮔزﺎﺳ ﺰﯿﻧ .
ﯽـﻣ نﺎـﯿﺑ ﯽﻟﻮﻠﺳ ﻪﺧﺮﭼ زا ﺰﯿﻟﺎﻧآ ﮏﯾ ﻪـﮐ ﺪـﻨﮐ
2ME2
زﺎﻓ رد ﯽﻟﻮﻠﺳ ﻪﺧﺮﭼ ﺖﻓﺮﺸﯿﭘ G2-M
ﯽﻣ رﺎﻬﻣ ار ﺪـﻨﮐ
. هﺪـﺷ هداد نﺎﺸـﻧ
ﻪﮐ ﺖﺳا
2ME2
ﻪـﺑ ،
لﻮـﺑﻮﺗوﺮﮑﯿﻣ ﻪـﯾﺰﺠﺗ ﻪﻠﯿـﺳو رد هﺪـﺷ ﻞـﯾﻮﻃ يﺎـﻫ
يﺎﻣﻮﮐرﺎﺳ ،ﺎﻣﻮﮐرﺎﺳﻮﺌﺘﺳا رﺎـﻬﻣ ﺚﻋﺎﺑ تﺎﺘﺳوﺮﭘ نﺎﻃﺮﺳ و ﺎﻣﻮﺗﺎﭙﻫ ،ﯽﻤﺣر
ﯽﻣ زﻮﺘﯿﻣ لﻮﻃ رد ﯽﻟﻮﻠﺳ ﻪﺧﺮﭼ ﺖﻓﺮﺸﯿﭘ دﻮﺷ
. زﺎﻓ G2-M ﻪﺑ سﺎﺴﺣ زﺎﻓ
ﯽﻣ ﯽﻟﻮﻠﺳ ﻪﺧﺮﭼ رد ﻮﺗﺮﭘ ﻦﯾاﺮﺑﺎﻨﺑ ،ﺪﺷﺎﺑ
2ME2
سﺎﺴﺣ ناﻮﻨﻋ ﻪﺑ هﺪـﻨﻨﮐ
ﯽﻣ ﺖﯿﻟﺎﻌﻓ ﺰﯿﻧ يﻮﺗﺮﭘ ﺪﻨﮐ
.
سﺎﺴـﺣ تاﺮـﺛا ﻦﯾا ﺮﺑ هوﻼﻋ يﻮـﺗﺮﭘ ﯽﮔﺪـﻨﻨﮐ
2ME2
ﺎﻬﻣ ﻪﺑ ﯽﺋﺰﺟ رﻮﻃ ﻪﺑ ﺖﺳا ﻦﮑﻤﻣ ر
HIF-1α ﻪﺘـﺷاد ﯽﮕﺘﺴﺑ ﺰﯿﻧ
ﺪﺷﺎﺑ ] 17 [.
ﻪـﺑ ﻪـﺟﻮﺗ ﺎـﺑ ﻦﯿـﻨﭽﻤﻫ ﻞﮑـﺷ
هرﺎﻤـﺷ 3 ﻪــﮐ دﻮـﺷ ﯽـﻣ هﺪﻫﺎﺸـﻣ
ﯽﺴﮐﻮﺘﻣ ﯽﺴﮐﻮﺘﻣ و لﻮﯾداﺮﺘﺳا رﻮﻀﺣ رد ﻦﯿﻣآ
ﯽﻫدﻮـﺗﺮﭘ زا ﺲﭘ و IUdR
ﺪﻨﺘﺴﻫ ﯽﯾاﺰﻓا ﻢﻫ تاﺮﺛا ياراد .
ﺎـﺑ هﺪـﺷ رﺎـﻤﯿﺗ هوﺮـﮔ ﻪﮐ اﺮﭼ
و 2ME2
و MX ﻪﺑ IUdR هوﺮﮔ ﺎﺑ يراد ﯽﻨﻌﻣ فﻼﺘﺧا ﯽﻫدﻮﺗﺮﭘ هاﺮﻤﻫ هﺪﺷ رﺎﻤﯿﺗ
ﺎﺑ و IUdR MX
دراد ﯽﻫدﻮـﺗﺮﭘ هاﺮﻤﻫ ﻪﺑ .
ﯽﯾﻮـﺳ زا رﻮﻀـﺣ رد IUdR
رد ﻪﻣﺪﺻ دﺎﺠﯾا ﺚﻋﺎﺑ ﻮﺗﺮﭘ ﯽﻣ لﻮﻠﺳ DNA
ﺮـﺜﮐا ﻪـﮑﻨﯾا ﻞـﯿﻟد ﻪﺑ و دﻮﺷ
ﺐﯿﺳآ ﻦﯾا يﺎـﻫزﺎﺑ ﻪﺑ ﻪﻣﺪﺻ عﻮﻧ زا ﺎﻫ ﯽـﻣ DNA
ﯽﺴـﮐﻮﺘﻣ ،ﺪـﺷﺎﺑ ﻦﯿـﻣآ
ﺐﯿﺳآ ﻦﯾا ﻢﯿﻣﺮﺗ رﺎﻬﻣ ﺚﻋﺎﺑ ﯽﻣ ﺎﻫ
نﺎـﯿﺑ رﺎـﻬﻣ ﺎـﺑ ﺮـﮕﯾد ﯽﯾﻮـﺳ زا ،دﻮـﺷ
ﻦﯿﺌﺗوﺮﭘ يﺎﻫ HIF-1α ﻪﺑ ﻪﻠﯿﺳو 2ME2
لﻮﻠـﺳ ﻒﻗﻮﺗ لﻮﺌﺴﻣ ﻪﮐ رد ﺎـﻫ
شﻮﻣﺎﺧ زﺎﻓ )
Go ( ﺖـﺷادﺮﺑ ناﺰﯿﻣ ،ﺖﺳا ﻦـﯾا ﻪـﺑ و هﺪـﺷ ﺮﺘﺸـﯿﺑ IUdR
ﯽﻣ ﺶﯾاﺰﻓا يﻮﺗﺮﭘ تﺎﻣﺪﺻ ناﺰﯿﻣ ﺐﯿﺗﺮﺗ ﺪﺑﺎﯾ
.
ﻊﺑﺎﻨﻣ
1. Laperriere N, Zuraw L, Cairncross G. The Cancer Care Ontario Practice Guidelines Institude Neuro- Oncology Disease Site Group. Radiotherapy for neerly diagnosed malignant glioma in adults: a
systematic review. Radiotherapy and Oncology 2002; 64: 259-73.
2. Scheline GE, Wara W, Smith V. Therapeutic irradiation and brain injury. Int J Radiant Oncol Biol Phys 1980; 6: 1215-28.
3. Fornace AJ, Dobson PP, Kinsella TJ. Enhancement of radiation damage in cellular DNA following unifilar substitution with iododeoxyuridine. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1990; 18(4): 873-8.
4. Liu L, Nakatsuru Y, Gerson S.L. Base excision repair as a therapeutic target in colon cancer.Clin Cancer Res 2002; 8: 2985–91.
5. Yan T, Seo Y, Schupp JE, Zeng X, Desai AB, Kinsella TJ. Methoxyamine potentiates iododeoxyuridine-induced radiosensitization by altering cell cycle kinetics and enhancing senescence. Mol Cancer Ther 2006; 5(4): 893-902.
6. Neshaste-Riz A, Saki M, Smideh Khoei.
Cytotogenic damages from iododeoxyuridine- induced radiosensitivity with and without metoxyamine in human glioblastoma spheroids.J Yakhteh 2008; 10(1): 57-64.
7. Santini MT, Rainaldi G. Three–dimensional spheroid model in tumor biology. Pathobiology 1999; 67(3):
148-57.
8. Iida T, Mine S, Fujimoto H, Suzuki K, Minami Y, Tanaka Y. Hypoxia- inducible factor-1α induces cell cycle arrest of endothelial cells. Genes to Cells 2002;
7(2): 143-9.
9. Khaitan D, Chandna S, Arya MB, Dwarakanath BS.
Establishment and characterization of multicellular spheroids from a human glioma cell line.
Implications for tumor therapy. J Transl Med 2006;
2(4):12.
10. Mooberry S.L. Mechanism of action of 2- methoxyestradiol: new developments. Drug Resistance Updates 2003; 6(6): 355-61.
11. Rajkumar S.V, Richardson P.G, Lacy M.Q, Diapenzieri A, Greipp P.R, Witzig T.E, Schlossman R, Sidor C.F, Anderson K.C, Gertz M.A. Novel therapy with 2-methoxyestradiol for the treatment of relapsed and plateau phase multiple myeloma.J Clin Cancer Res 2007; 13(20): 6162-7.
12. Franken N, Rodermond H.M, Stao J, Haveman J, Bree C.V. Clonogenic assay of cells in vitro.Nature Protocols 2006; 1(5): 2315-9.
13. Neshasteh riz A, Angerson WJ, Reeves JR, smith G, rampling R, mairs RJ. Incorporation of iododeoxyuridine in multicellular glioma spheroids:
electron emitters. Br J Cancer 75(4):493-9.
14. Wartenberg M, C.Ling F, Muschen M, Klein F, Acker H, Gassmann M, Petrat K, Putz V, Hescheler V, Sauer H. Regulation of the multidrug resistance transporter P-glycoprotein in multicellular tumor spheroids by hypoxia-inducible factor-1 and reactive oxygen species. The FASEB Journal Express Article 2003; 17(3): 503-15.
15. Semenza G.L. Expression of hypoxia-inducible factor1: mechanisms and consequences.J Biochemmical pharmacology 2000; 59(1): 47-53.
16. Moberry S.L. New insights into 2- methoxyestradiol, a promising antiangiogenic and antitumor agent.J Current Opinion in Oncology 2000; 15(6): 425-30.
17. Ricker J.L, Chen Z, Ping Yang X, Pribluda V.S, Swartz G.M, Waes C.V. 2-methoxyestradiol inhibits hypoxia-inducible factor 1α, Tumor growth and angiogenesis and augments paxitaxel efficacy in head and nead squamous cell carcinoma.J Clinical Cancer Research 2004; 10(24): 8665-73.
