Nur Auliani Lestariningrum*, Ferry Fredy Karwur,Martanto Martosupono Program Pascasarjana Magister Biologi Universitas Kristen Satya Wacana, Salatiga
Jl. Diponegoro No. 52-60, Salatiga- Jawa Tengah 50711 *Email : aulyiani@gmail.com
Abstrak
Tokotrienol adalah satu dari dua tipe vitamin E yang bermanfaat bagi kesehatan. Yang lain adalah tokoferol. Kelompok senyawa dari tokotrienol yaitu α-, β-, γ-, dan δ- tokotrienol. Senyawa-senyawa tersebut memiliki perbedaan pada gugus metil dalam nukleus kromanolnya. Perbedaan itu pula yang menyebabkan masing-masing komponen senyawa tokotrienol mempunyai peran yang berbeda yaitu sebagai antikanker, antikolesterol dan neuroproteksi. α-tokotrienol berperan sebagai antikanker dan memiliki peranan penting dalam melindungi induksi glutamat kematian sel neuron (sel otak) atau disebut dengan neurodegeratif. β-tokotrienol memiliki peran sebagai antikolesterol.
Sedangkan, δ- dan γ-tokotrienol banyak berperan sebagai antikanker dan antikolesterol.
Kata Kunci : tokotrienol, antioksidan, antikanker, neuroproteksi, kesehatan
Pendahuluan
Tokotrienol merupakan satu dari dua kelompok senyawa vitamin E. Anggota kelompok lain dari vitamin E adalah senyawa kelompok tokoferol. Menurut struktur kimianya, tokotrienol terdiri dari cincin kromanol dan ekor 15-karbon
phytyl dari difosfat geranylgeranyl dan mengandung
3 ikatan rangkap trans di posisi 3’, 7’, dan 11’ (Gambar 1). Di dalam kelompok tokotrienol, ada empat anggota penyusun kelompok senyawa tokotrienol yakni α-tokotrienol, β-tokotrienol, γ-tokotrienol, dan δ-tokotrienol.
Kromanol Ekor pitil
Isomers R1 R2 R3 Posisi kelompok metil
α CH3 CH3 CH3 5,7,8-trimetil
β CH3 H CH3 5,8-dimetil
γ H CH3 CH3 7,8-dimetil
δ H H CH3 8-monometil
Gambar 1. Struktur Kimia Tokotrienol (Sanagi, 2006) Macam isoform tokotrienol berbeda pada metil
dalam nukleus kromanol. Bentuk α mengandung 3 grup metil, β- dan γ- mengandung 2 grup metil dan δ- hanya mengandung 1 grup metil (Packer et al., 2001). Sanagi (2006) menyatakan bahwa α-tokotrienol lebih efisien 3 kali lipat sebagai
scavenger radikal peroksil daripada α-tokoferol.
Jumlah dan lokasi dari kelompok metil pada cincin kromanol memainkan peran penting dalam mempengaruhi aktivitas biologis tokotrienol serta peran dalam kesehatan manusia khususnya.
Fungsi Tokotrienol bagi Kesehatan Manusia Vitamin E dikenal sebagai vitamin yang larut dalam lemak. Secara umum, vitamin E lebih mudah diserap oleh usus apabila terdapat lemak didalamnya. Kira-kira 40-60% vitamin E dari makanan yang dikonsumsi diserap oleh usus dan kemudian ditransportasikan ke hati melalui sistem limfatik dan saluran darah. Di hati, vitamin E disebarkan ke sel-sel jaringan tubuh melalui saluran darah. Di dalam plasma darah, vitamin E bergabung dengan lipoprotein terutama VLDL (Very Low
Density Lipoprotein) dan menjalankan fungsinya
sesuai dengan perannya untuk kesehatan. Ikeda et
al. (2010) menyatakan bahwa tokotrienol dalam
Prosiding Seminar Nasional Biologi-IPA 2013- ISBN: 978-979-028-573-6
testis, epididymal fat dan jaringan adiposa parirenal dengan jumlah berturut-turut yaitu 9,9; 1,0; 6,3; 4,1; 1,9; 50,2; dan 35,2 nmol/gr (dalam jaringan). Sedangkan untuk jumlah dosis tokotrienol yang aman dikonsumsi oleh manusia adalah 200-1000 mg/hari. Dari proses penyerapan tokotrienol tersebut, sebagian digunakan untuk menjalankan fungsi tertentu dan sebagian lagi disimpan. Apabila jumlah tokotrienol dalam tubuh berlebih maka akan tersimpan pada hati, jaringan adiposa, otak dan lipoprotein. Dan apabila terlalu banyak yang tersimpan maka akan terjadi penumpukan yang justru dapat memicu timbulnya penyakit (Yu et al., 2006).
Vitamin E pada umumnya dikenal oleh perannya sebagai antioksidan. Namun demikian, tokotrienol adalah salah satu anggota dari Vitamin E yang memiliki fungsi lain yang mungkin saja terkait dengan perannya sebagai antioksidan ataupun tidak, yakni dalam perannya sebagai antikolesterol dan neuroproteksi. Bagian ini mengulas ketiga fungsi tokotrienol untuk kesehatan manusia.
Antioksidan.-- Salah satu kerja vitamin E adalah sebagai antioksidan yang ditunjukkan dengan dua mekanisme yang berbeda, yang pertama yaitu vitamin E bereaksi langsung dengan oksigen singlet. Mekanisme yang kedua, vitamin E bekerja untuk menangkap radikal turunan asam lemak tidak jenuh dan menghentikan auto oksidasi. Tokotrienol diyakini memiliki aktifitas antioksidan lebih tinggi dibanding tokoferol. Aktifitas antioksidan tokotrienol 50 kali lebih besar dalam induksi peroksidasi lipid dan 6,5 kali lebih besar sebagai pelindung dari kerusakan oksidatif sitokrom P-450 dibanding tokoferol. Hal ini berkaitan dengan distribusi yang lebih baik pada lapisan berlemak membran sel (Kagan et al., 1993). Rantai samping tokotrienol yang tidak jenuh menyebabkan penetrasi pada lapisan lemak jenuh pada otak dan hati. Disamping mempunyai sifat penangkapan radikal bebas, sifat antioksidatif tokotrienol juga berkaitan dengan kemampuannya menurunkan pembentukan tumor, kerusakan DNA dan sel.
Dengan demikian, tokotrienol sangat potensial sebagai antioksidan yang berperan penting bagi kesehatan manusia yang berkaitan dalam menghambat resiko kanker pankreas, kanker paru-paru, kanker payudara, kanker prostat, dan kanker kulit. Beberapa hasil penelitian secara in vivo dan in vitro menunjukkan bahwa tokotrienol merupakan antioksidan potensial dan secara in vitro tokotrienol merupakan antikanker yang lebih efektif dibandingkan tokoferol. Sifat tokotrienol ini berkaitan dengan adanya rantai samping yang tidak jenuh yang mengakibatkan inkorporasi ke dalam sel lebih tinggi. Penelitian Nesaretnam et al. (2004) menunjukkan bahwa tokotrienol mempengaruhi ekspresi gen yang berkaitan dengan induksi
ekspresi protein yang terlibat dalam penghambatan sel kanker. Tokotrienol juga mempunyai efek anti-tumor dengan cara menghambat kemampuan sel untuk menyebar. Secara umum, tokotrienol adalah suatu antioksidan yang sangat efektif yang mudah menyumbangkan atom hidrogen pada gugus hidroksil (OH) dari struktur cincin ke radikal bebas sehingga radikal bebas menjadi tidak reaktif. Adanya hidrogen yang disumbangkan, tokotrienol sendiri menjadi suatu radikal namun bersifat lebih stabil. Hal ini dikarenakan, elektron yang tidak berpasangan pada atom oksigen mengalami delokalisasi ke dalam struktur cincin aromatik (Silalahi, 2002). Dengan demikian, pertumbuhan sel kanker menjadi terhambat. Beberapa jenis kanker yang dapat dihambat oleh tokotrienol yaitu:
a. Kanker Pankreas
Kanker pankreas merupakan penyebab utama keempat kematian di Amerika Serikat. Kanker pankreas adalah jenis kanker yang paling ganas dan mematikan serta sulit terdeteksi dibanding kanker lainnya. Penyakit ini menyebar sangat cepat dan sering tidak terdiaknosis sampai pada stadium akhir. Penghambatan pertumbuhan kanker pankreas dapat dilakukan dengan pemanfaatan tokotrienol. Jenis tokotrienol yang berperan dalam penghambatan kanker pankreas adalah golongan δ-tokotrienol. Pada tahun 2009, Ilmuan dari Departemen Gizi dan Ilmu Pangan Universitas Texas mengemukakan bahwa modulator dari HMG CoA reductase (statin, δ-tokotrienol dan farnesol), farnesyl transferase yang merupakan inhibitor atau adanya aktivitas
mevalonate pirofosfat dekarboksilase
(phenylacetate) yang memiliki potensi kemoterapi kanker pankreas melalui penindasan kegiatan jalur mevalonate (Husein et al., 2009). Namun, studi efek murni dari δ-tokotrienol terhadap individu dengan kanker pankreas masih dalam tahap evaluasi (Husein et al., 2009).
b. Kanker Paru-paru
Kanker paru-paru adalah penyebab utama masalah kanker di dunia terutama pada pria. Penelitian Phutthaphadoong et al. (2012) menyelidiki kandungan vitamin E di dalam beras thailand dan menggunakannya sebagai pencegahan kanker dan terapi. Komponen vitamin E yang ditemukan dalam beras thailand adalah α- dan γ-tokotrienol dengan jumlah berturut-turut adalah 1,88-5,87 mg/g dan 15,32-54,81 mg/g. Selain itu hasil penelitian menunjukkan bahwa γ-tokotrienol lebih berperan sebagai kemoprefentif untuk kanker paru-paru manusia dibanding α-tokotrienol. γ-tokotrienol secara signifikan menghambat kelangsungan hidup sel kanker dan induksi apoptosis atau kematian sel kanker paru-paru. Menurut Then (2012) menyatakan bahwa
Prosiding Seminar Nasional Biologi-IPA 2013- ISBN: 978-979-028-573-6
tokotrienol memiliki aktifitas apoptosis yang besar terhadap sel-sel kanker.
c. Kanker Payudara
Kanker payudara adalah jenis kanker yang paling umum diderita oleh wanita dan menyerang pada jaringan payudara. Pertumbuhan sel kanker payudara secara in vitro dapat dihambat oleh tokotrienol melalui mekanisme independen esterogen (Nesaretnam et al.,1995). Penggunaan gabungan dari α- dan γ-tokotrienol dapat mengurangi resiko kanker payudara namun δ-tokotrienol lebih efektif dalam menginduksi apoptosis atau kematian sel pada esterogen responsif dan esterogen non-responsif pada sel kanker payudara (Nesaretnam et al.,1998). Pada penelitian lebih lanjut mengemukakan bahwa γ-tokotrienol dapat menghambat sel kanker dengan memicu apoptosis sel serta antiproliferasi sel kanker (Yap et al., 2009).
d. Kanker Prostat
Kanker prostat adalah jenis kanker utama penyebab kematian pria di dunia. Pada umumnya kanker prostat diderita oleh pria berusia diatas 50 tahun. Salah satu penanggulangan penyakit tersebut adalah menggunakan tokotrienol. Jenis tokotrienol yang berperan yaitu γ-tokotrienol dan δ-tokotrienol. Kedua jenis tokotrienol tersebut memiliki potensi untuk menekan proliferasi sel kanker prostat. Efek anti proliferatif dari γ-tokotrienol bertindak melalui beberapa jalur sinyal (NF-B, EGF-R dan protein) serta efek anti-invasi (serangan dalam skala besar) dan kemosensitasi dari γ-tokotrienol terhadap sel Pca. Selain itu, tokotrienol bertindak secara selektif terhadap sel-sel epitel normal. Dalam studi lain, δ-tokotrienol memiliki efektifitas yang sama atau lebih kuat daripada γ-tokotrienol dalam sel kanker prostat (Yap et al.,2008).
e. Kanker Kulit
Penyakit kanker kulit paling banyak ditemukan di kawasan Amerika, Australia dan Inggris. Pada umumnya kanker kulit diderita oleh orang berkulit putih karena sering terkena paparan sinar matahari (Partogi, 2008). Kanker kulit ditandai oleh pertumbuhan sel-sel kulit yang tidak terkendali dan dapat merusak jaringan disekitarnya. Dalam studi pada tahun 2009 yang dilakukan oleh ilmuan dari fakultas Kedokteran Universitas Hongkong menyatakan bahwa γ-tokotrienol dapat mengurangi sel-sel kanker kulit dengan adanya anti-invasi dan efek kemosensitasi dari tokotrienol terhadap sel melanoma ganas. Selain γ-tokotrienol, δ-tokotrienol juga berperan didalamnya (Chang et al., 2009).
Antikolesterol.-- Selain tokotrienol berfungsi dalam mencegah pertumbuhan sel-sel kanker, senyawa δ- dan γ-tokotrienol efektif dalam
penggurangan kadar kolesterol karena dari segi struktur kimia posisi kelompok metil dari δ- dan γ-tokotrienol berada di ujung molekul. Lain halnya dengan pendapat Hasselwander et al. (2002) menyatakan bahwa β dan γ-tokotrienol merupakan nutrien yang efektif dalam terapi pada kasus kolesterol tinggi. γ-tokotrienol mempengaruhi koenzim bagi enzim 3-hidroksi-3-metilglutamat (HMG) dan menekan produksi enzim tersebut, mengakibatkan lebih sedikit kolesterol yang dihasilkan oleh sel-sel hati. Bukti penghambatan kolesterol yang dilakukan oleh aktifitas tokotrienol dilaporkan pertama kali oleh Qureshi et al. (1986) dengan melakukan percobaan pada ayam. Dari hasil percobaan tersebut menunjukkan adanya penghambatan kolesterogenesis dengan adanya ikatan rangkap dalam rantai isoprenoid. Studi pertama kali tentang manfaat tokotrienol sebagai antikolesterol terhadap manusia dilakukan antara tahun 1992-1994. Pada studi tersebut dilaporkan bahwa tokotrienol mengatur produksi kolesterol dalam sel mamalia dengan penekanan post transkripsional dari HMG-CoA reduktase melalui proses yang berbeda dari mekanisme inhibisi lainnya yang melibatkan biosintesis kolesterol dalam sel mamalia secara in vitro (Preedy and Watson, 2009).
Neuroproteksi.-- Neuroproteksi adalah mekanisme perlindungan didalam sel saraf oleh apoptosis dan degeneratif sel saraf (neuron) pada otak. Tokotrienol berfungsi sebagai pelindung sel otak dari kematian sel yang menyebabkan penurunan fungsi kerja saraf otak. Pada tahun 2000, ilmuan dari Universitas California menemukan bahwa α-tokotrienol lebih efektif daripada γ-tokotrienol dalam melindungi induksi glutamat kematian sel saraf, dikarenakan α-tokotrienol merupakan phytonutrient alami dalam pencegahan penyakit yang berkaitan dengan usia neurodegenerative dan jenis tertentu c-Src kinase-dimediasi kanker. Penelitian yang dilakukan oleh Fairus dan rekannya (2012) menyatakan bahwa tokotrienol memiliki aktifitas biologis pada manusia begitu pula dengan tokoferol. Tokotrienol ditemukan dalam sirkulasi plasma manusia dan lipoprotein walaupun jumlah konsentrasi didalamnya lebih sedikit dibanding tokoferol. Tokotrienol dikenal sebagai neuroprotektif pada konsentrasi nanomolar. Pada konsentrasi rendah, tokotrienol lebih efektif dalam mencegah induksi kematian sel otak sedangkan pada konsentrasi tinggi α-tokotrienol lebih memberikan perlindungan terhadap kerugian lebih lanjut dari kelangsungan hidup sel. Then et al. (2012) menyatakan bahwa γ-tokotrienol memiliki peran protektif dari induksi stres oksidatif pada neuron. Namun, hasil penelitian menunjukkan bahwa γ-tokotrienol hanya mampu mengurangi apoptosis neuron Down Syndrome (DS) sebesar 10%. Dengan demikian, γ-tokotrienol kurang mampu dalam perlindungan neuron DS dari
Prosiding Seminar Nasional Biologi-IPA 2013- ISBN: 978-979-028-573-6
induksi stres oksidatif yang tidak disebabkan oleh proses apoptosis.
Penutup
Tokotrienol merupakan salah satu kelompok senyawa dari vitamin E yang terdiri dari empat senyawa tokotrienol (α-, β-, γ-, dan δ-). Masing-masing senyawa tokotrienol memiliki manfaat bagi kesehatan manusia sebagai antikanker, antikolesterol dan neuroproteksi. Penelitian mengenai fungsi tokotrienol untuk kesehatan manusia terus berkembang sampai saat ini. Penelitian terbaru dikaji tentang fungsi tokotrienol sebagai antikanker khususnya kanker paru-paru dan neurodegeneratif.
Daftar Pustaka
Cao, J., Qi, W., and Song, B. L., 2009. Tocotrienols and the Regulation of Cholesterol Biosynthesis. Crc Press. London.
Chang, P. N., Yap, W. N., Lee, D. T., Ling, M. T., Wong, Y. C., Yap, Y. L. 2009. Evidence of gamma-tocotrienol as an apoptosis-inducing, invasion-suppressing, and chemotherapy drug-sensitizing agent in human melanoma cells. Nutrition and Cancer, 61(3): 357–366. Fairus, S., Nor, R. M., Cheng, H. M., and Sundram,
K., 2012. Alpha-tocotrienol is the most abundan tocotrienol isomer circulated in plasma and lipoproteins after postprandial tocotrienol-rich vitamin E supplementation. Journal of Nutrition, 11: 5
Frega, N., Mozzon, M., and Bocci, F. 1998. Identification and Estimation of Tokotrienol in The Annato Lipid Fraction by Gas Chromatography-Mass Spectrometry. JAOCS 75 (12)
Ghosh, S.P., Jensen, M. H., and K. S. Kumar. 2009. Chemistry of Tocotrienols. Crc Press. London.
Halliwell, B. 2006. Oxidative stress and neurodegeneration: where are we now?. Journal of Neurochemistry, 97: 1634–1658 Hasselwander, O., K. Kramer, P.P. Hoppe, U.
Oberfrank and K. Baldenius, 2002. Effects of feeding various tocotrienol sources on plasma lipids and aortic atherosclerotic lesions in cholesterol-fed rabbits. Food Res. Int., 35: 245-251.
Hussein, D. 2009. d-Dlta-tocotrienol-mediated suppression of the proliferation of human PANC-1, MIA PaCa-2, and BxPC-3 pancreatic carcinoma cells" Pancreas, 38 (4): e124–36.
Ikeda, S., Uchida, T., Ichikwa, T., Watanabe, T., Uekaji, Y., Nakata, D., Terao, K., and Yano, T. 2010. A long, narrow, convoluted tube, part of the spermatic duct system, that lies on the posterior aspect of each testicle,
connecting it to the vas deferens. Biosci. Biotechnol. Biochem, 74 (7): 1452-1457. Nesaretnam, K., Guthrie, N., Chambers, A. F.,
Carroll, K. K., 1995. Effect of tocotrienols on the growth of a human breast cancer cell line in culture. Lipids 30 (12): 1139–43. Nesaretnam, K., Stephen, R., Dils, R., and Darbre,
P. 1998. Tocotrienols Inhibit the Growth of Human Breast CancerCells Irrespective of Estrogen Receptor Status. Lipids, 33 (5) Nesaretnam, K., Ambra, R., Selvaduray, K. R.,
Radhakrishnan, A., Canali, R., Virgili, F. 2004. Tocotrienol-rich fraction from palm oil and gene expression in human breast cancer cells. Ann. N. Y. Acad. Sci. 1031: 143–57.
Packer, L., Weber, S. U., Rimbach, G. 2012. Molecular Aspects of a-Tocotrienol Antioxidant Action and Cell Signalling. Department of Molecular and Cellular Biology, University of California, Berkeley, CA 94720-3200
Partogi, D. 2008. Karsinoma Sel Basal. Departemen Ilmu Kesehatan dan Kelamin. Medan. Phutthaphadoong, S., Yodkeeree, S., Chaiyasut, C.,
and Limtrakul, P. 2012. Anti-cancer activities of α- and γ-tocotrienol against the human lung cancer. African Journal of Pharmacy and Pharmacology, 6(9): 620-629 Preedy, V. R and Watson, R. R. 2009. Tocotrienol:
vitamin E beyond tocopherol. Crc Press. London
Sanagi, M. M., Heng, S. H., Ibrahim, W. A. W., and Naim, A. A. 2006. Separation of Tocol-Derivaties by Elevated Temperature Normal-Phase Liquid Chromatography.
Jurnal Teknologi, 45(C): 29–40
Silalahi, J. 2002. Anticancer and health protective properties of citrus fruit components. Journal of Clinical Nutrition, 11: 79-84
Schauss, A. G. 2009. Tocotrienols: A Review. Crc Press. London
Then, S. M., Sanfeliu, C., Top, G. M., Ngah, W. Z. W., and Wazlan, M. 2012. γ-Tocotrienol does not substantially protect DS neurons from hydrogen peroxide-induced oxidative injury. Journal of Nutrition & Metabolism, 9:1
Yap, W.N., Chang, P. N., and Han, H. Y. 2008. γ-tocotrienol suppresses prostate cancer cell proliferation and invasion through multiple-signalling pathways. British Journal of Cancer 99 (11): 1832–41.
Yap, W. N., Zaiden, N., Tan, Y. L., Ngoh, C. P., Zhang, X. W., Wong, Y. C., Ling, M. T., Yap, Y. L. 2009. inhibitor of differentiation, is a key protein mediating anti-tumor responses of gamma-tocotrienol in breast cancer cells. Cancer Lett 291 (2): 187–99.
Prosiding Seminar Nasional Biologi-IPA 2013- ISBN: 978-979-028-573-6
Yan, W. 2005. The Bioavailability, Potency and Distribution of Dietary Palm Tocopherols and Tocotrienol in The Tissues of Red Hybrid Tilapia, Oreochromis sp. Universitas Sains of Malaysia.
Yano, T. And Virgona, N. 2009. Anticancer Effects of Tocotrienols and Tocopherols Irrespective of Anti-Oxidative Properties. Crc Press. London.
Yu, S. G., Thomas, A. M., Gapor, A., Tan, B., Qureshi, N., and Qureshi, A. A. 2006. Dose- Response Impact of Various Tocotrienols on Serum Lipid Parameters in 5-Week-Old Female Chickens. Abstrak Paper No. L9876 in Lipids, 41: 453-461.
Prosiding Seminar Nasional Biologi-IPA 2013- ISBN: 978-979-028-573-6