KG9...._
Gambar 5-1. Organisasi sistem imun (sistem limfatik) Keterangan: KGB
=
Kelenjar getah beningRESPON IMUNITAS ALAMI (NON -ADAPTIF) DI KULIT
Patogen
.... ....
••••
\\\
Radiasi UV Bahan lritan
1. Respon Antimikroba :
• delensins
[~t~~~~5~~~~~~~~~~~~~~[==~> •
cathelicidinslpsoriasinI~ •
reactive oxygen intermediates-
-
Respon sel T
(Th1, Th2, Tre-g, Th17)
2. Respon lnflamasi
• sitokin
' - - - . . ,
>
1•
kemokin• neuropeptida
• eicosanoids
3. Pengaruh lmunitas Adaptif
I>_.
' - - - . ·g • aktivasi sel T
Gambar 5-2. Respons imun alami (non-spesifik)
*dikutip sesuai aslinya dari daftar pustaka 5
Respons imun alami/innate (nonspesifik) Respons jenis ini digunakan oleh tubuh untuk secara cepat melindungi diri. Tennasuk di dalam- nya ialah sawar fisik misalnya kulit dan mukosa, berbagai faktor terlarut seperti komplemen, peptida antimikroba, berbagai kemokin dan sitokin serta sel, antara lain monosit/makrofag, dendritik, sel natural killer, dan lekosit polimorfonuklear.
Reaksi yang terjadi pada respons imun alami berupa fagositosis dan reaksi peradangan. Fago- sitosis merupakan peristiwa multifase terdiri atas beberapa langkah, yaitu pengenalan benda yang akan difagosit, pergerakan ke arah targetnya (di- sebut kemotaksis), melekat, memfagosit, dan memusnahkan di dalam sel (intraselular) melalui mekanisme antimikrobial. Rangsangan fagosit dapat merupakan peristiwa tersendiri atau bagian reaksi peradangan. Pada manusia fagositosis ter- utama diperankan oleh sel mononuklear, neutrofil dan eosinofil (lihat respons imun alami-proses fagositosis ).
Peradangan merupakan spektrum peristiwa selular maupun sistemik yang terjadi di dalam tubuh untuk mempertahankan atau memperbaiki kese- imbangan homeostasis akibat perubahan keadaan lingkungan. Akan terjadi berbagai gejala antara lain demam sebagai akibat peningkatan aktivitas metabolisme. Peningkatan laju endap darah me- rupakan gambaran fase akut akibat peningkatan kadar fibrinogen dalam darah, aktivasi faktor Hageman, dan peningkatan aktivitas fibrinolitik.
Sebagai akibat peradangan dapat pula terjadi kerusakan jaringan.
A. Sawar fisik dan kimia
Kulit tidak hanya merupakan struktur yang inert namun secara aktif berperan penting untuk
meli~dungi
tubuh terhadap lingkungan. Epidennis mencegah penetrasi mikroorganisme, bahan iritan dan toksin; mengabsorbsi dan mencegah radiasi;mencegah penguapan air.
B. Molekul pada respons imun alami 1. Komplemen
Salah satu mekanisme pertahanan per- tama yang menghadang patogen adalah komplemen melalui jalur altematif, yang dapat diaktivasi secara langsung oleh mikroba tanpa keterlibatan antibodi spesifik yang dapat di Ii hat pada uraian tentang aktivasi komplemen pada respons imun didapat.
2. Peptida antimikroba
Aktivitas peptida antimikroba ini terkait ke- mampuan mengikat membran hidrofobik yang terdapat pada mikroba tersebut dan akan mengakibatkan kematian mikroba. Telah teridentifikasi berbagai macam peptida antimikroba pada berbagai jaringan tubuh manusia.
Keratinosit memproduksi beberapa jenis human f3 defensin (HBD-1, HBD-2, HBD-3), cathelicidin (LL-37), psoriasin, RNase 7 dan dermacidin yang disekresikan pada keringat.
Selain itu terdapat pula peptida antimikroba lain yang diproduksi oleh sel yang meng- infiltrasi kulit dan turut berpartisipasi pada respons imun alami di kulit.
HBD-1 secara konsekutif terdapat di epi- dennis, berperan terhadap bakteria Gram negatif dan diferensiasi keratinosit. Keberadaan HBD-2, yang ditemukan pada lesi psoriasis, dipengaruhi oleh berbagai mikroba antara lain Paeroginosa, S.aureus, dan C.albicans;
juga sitokin proinflamasi seperti TNF-a, IL-1.
HBD-2 berperan terhadap bakteria Gram- negatif (E. Coli, Paeruginosa) dan Gram positif (S.aureus). HBD-3, yang juga ditemukan pada lesi psoriasis, berperan terhadap S.aureus dan E.faecium yang resistent terhadap vancomicin.
f3
defensin akan menarik sel dendritik dan sel T memori sehingga berperan sebagai peng- hubung antara respons imun alam/non-spesifik dan respons imun didapat/spesifik.Cathelicidin (LL-37) mempunyai efek anti- bakteria, antifungal, dan antiviral; mampu me- narik sel mas dan netrofil sehingga turut berperan pada respons imun alami. Salah satu pemicu utama ekspresi LL-37 adalah vit.03 yang teraktivasi melalui reseptor Toi/- like (TLR).
Psoriasin berperan terhadap E.coli di usus, sehingga terapi dengan antibodi antipsoriasin mengakibatkan pertumbuhan E.coli secara masif. Disamping anti bakteri psoriasin juga bersifat kemoatraktan untuk sel CD4 dan netrofil.
RNase 7, dapat diisolasi dari stratum komeum kulit orang sehat, dapat diinduksi oleh IL-113, IFN-y, dan picuan bakteri. Berperan sebagai antibakteri spektrum luas, seperti S.aureus, P,acnes, Paeruginosa, E. Coli dan C. Albicans.
Dermcidin, diproduksi oleh kelenjar keringat;
mempunyai efek antibakteri berspektrum luas terhadap S.aureus, E.coli, E.faecalis, dan C.albicans.
3. Reseptor pattern recognition
Salah satu cara mengenali dan memusnah- kan patogen adalah melalui reseptor pada sel fagosit yang dapat mengenali berbagai pola molekuler yang dipunyai oleh sebagian besar kelompok patogen. Sebagai contoh Toll-like receptors (TLR-TLR1-9), NOD (nucleotide- binding oligomerization domain) proteins, TREM (triggering receptors ex ressed on myeloid cell) proteins, molekul family of Sig/ec dan kelompok reseptor C-type /ectin. Pola molekuler tersebut biasanya spesifik untuk patogen dan tidak dipunyai oleh tubuh, oleh karena itu respons imun alami dapat mem- bedakan self dari non-self dan selanjutnya penyerahkan reaksi selanjutnya pada respons imun didapat.
C. Sel pada respons imun alami 1. Fagosit
Dua jenis sel yang berperan pada respons imun alami dengan fungsi fagosit ialah makrofag dan sel poli morfonuklear (PMN). Sel PMN umumnya tidak terdapat di kulit namun merupakan sel yang pertama kali tiba ditempat terjadinya peradangan. Sel tersebut memiliki reseptor pattern recognition untuk mengenali sel patogen secara langsung. Aktivasi fagosit oleh sel patogen akan memicu antara lain produksi sitokin oleh makrofag misalnya IL-1, IL-6, TNF-a, IL-8, IL-12, dan IL-10. Salah satu mekanisme pertahanan lain yang juga penting adalah terpicunya reaksi antimikroba secara cepat yaitu dengan pemusnahan mikroba secara langsung oleh sel fagosit (lihat sistem fagositosis pada respons imun spesifik).
2. Sel Natural Killer (NK)
Merupakan limfosit besar bergranular. Sel NK mempunyai reseptor yaitu reseptor killer inhibitory yang dapat mengenali molekul self-MHC klas 1. Pengenalan tersebut akan mengakibatkan sel NK mengalami paralisis.
Apabila sel bernukleus kehilangan ekspresi molekul MHC klas 1, seperti pada keganasan dan infeksi virus, sel NK akan teraktivasi dan mampu memusnahkannya.
3. Keratinosit
Sel tersebut turut berperan pada respons imun alami dengan menghasilkan respons imun/reaksi peradangan melalui sekresi sitokin dan kemokin, metabolisme asam arahkidonat, komponen komplemen, dan peptida antimikrobial.
Keratinosit secara konstitutif dapat meng- hasilkan sitokin IL-1, IL-7, dan TGF-p. IL-1 merupakan pemicu segera proses inflamasi dan proses penyembuhan Iuka (repair) setelah kerusakan terjadi. IL-7 merupakan growth factor limfosit yang berperan pada kelangsungan hidup dan proliferasi sel limfosit T pada kulit. TGF-P berefek pada regulasi pertumbuhan keratinosit dan fidbroblas serta perkembangan sel Langerhans. Selain itu juga memicu respons imun dan peradangan.
Keratinosit dapat pula dipicu oleh TLR karena keratinosit mengekspresikan TLR 1-6 dan 9, sehingga keratinosit merupakan sel yang memberi respons pertama kali di antara respons imun alami.
Fungsi lain keratinosit ialah memproduksi faktor yang dapat mengatur masuk atau keluarnya lekosit dari kulit. Keratinosit dapat pula mensekresi neuropeptida, eicosanoid, ROS, komplemen dan juga reseptornya.
Respons imun didapatladaptive (spesifik) Pemicu reaksi ini dikenal sebagai antigen yang dapat berupa bahan infeksius dan dapat pula berupa protein atau molekul lain. Antigen akan ber- kontak dengan sel tertentu, memicu serangkaian kejadian yang mengakibatkan destruksi, degra- dasi, atau eliminasi. Kejadian tersebut merupakan respons imun spesifik.
Respons imun spesifik ini dapat dibagi dalam 2 segmen:
1. segmen aferen, meliputi kejadian antara antigen berkontak dengan sel hingga timbul respons terhadap antigen tersebut.
2. segmen eferen, meliputi kejadian antara timbulnya respons sampai terjadinya eliminasi antigen tersebut, yang secara klinis akan ter- lihat sebagai proses peradangan.
Meskipun demikian kedua segmen di atas tidak selalu berkaitan dan proses peradangan tidak selalu harus melalui picuan antigen. lritasi kimiawi adalah trauma yang dapat memicu terjadinya
proses peradangan tanpa keikutsertaan segmen aferen. Rangsangan segmen aferen tidak selalu diikuti oleh rangsangan segmen eferen.
Sistem imun dibagi dalam 2 komponen, yaitu:
1. respons imun humeral, meliputi globulin gama tertentu dan disebut sebagai imuno- globulin, sebagian merupakan antibodi spesifik yang diproduksi oleh limfosit B dan menyebabkan hipersensitivitas tipe cepat.
2. respons imun selular, akan diperankan oleh limfosit T serta produknya yang disebut se- bagai limfokin dan menyebabkan reaksi hipersensitivitas tipe lambat.
Sistem imun akan terangsang apabila limfosit tertentu menangkap antigen. Antigen ialah sub- stansi yang mampu merangsang respons imun, biasanya berbentuk protein atau karbohidrat, meskipun dapat juga berbentuk lemak dan menye- babkan hipersensitivitas tipe cepat. Beberapa substansi non-imunologik yang disebut sebagai hapten dan mampu bersifat sebagai antigen apa- bila bergabung dengan substansi lain yaitu karier.
Terdapat dua tipe limfosit yang berperan pada sistem imun, limfosit T dan limfosit B; keduanya berasal dari sel induk yang diduga berada dalam hati fetus atau sumsum tulang.
1. IMUNITAS HUMORAL
lmunitas ini diperankan oleh limfosit B yang berada dalam jumlah besar di dalam sumsum tulang, tetapi hanya 10-20% jumlah limfosit pada darah tepi (gambar 5-2). Limfosit B mensintesis imunoglobulin yang dapat ditandai dengan ditemukannya reseptor pada permukaan sel membran melalui pemeriksaan secara imunofluoresensi. Limfosit B akan berdiferensiasi menjadi sel plasma yang mampu memproduksi imunoglobulin lebih banyak dibandingkan dengan prekusornya.
Terdapat lima jenis imunoglobulin, yaitu lgG, lgA, lgM, lgD dan lgE, dan sebagai jumlah terbanyak ialah lgG, dengan kadar normal (pada usia dewasa) 1.200 mg/100 ml serum (berkisar antara 500-15 mg/100 ml) (lihat tabel 5-1 ). Dikenal 4 kelas lgG yaitu lgG1 sebagai jumlah terbanyak (65% dari seluruh jumlah lgG); lgG2, lgG3 dan lgG4• lgG tersebut diproduksi oleh sel plasma dengan adanya
rangsangan bakteri, virus dan toksin. Molekul lgG terdiri atas dua rantai polipeptida.
lgM berbentuk pentamer besarnya lima kali lgG, terdiri atas sepuluh ikatan polipeptida, jumlah lgM merupakan 10% jumlah total imuno- globulin. Konsentrasi normal berkisar antara 48-414 mg/100 ml dengan rata-rata 100 mg/100 ml. lgM merupakan antibodi yang pertama kali dibentuk apabila terjadi pajanan dengan antigen ataupun pada proses imunitas. lgM tidak dapat menembus plasenta, namun dapat mengadakan fiksasi dengan komplemen. Kebanyakan antibodi terhadap sel darah, aglutinin dingin dan faktor reumatoid merupakan lgM.
lgA disintesis di sumsum tulang, darah tepi, dan yang terbanyak di traktus gastrointestinalis (90% seluruh jumlah lgA). Sintesis pada traktus gastrointestinalis dapat bertindak sebagai proteksi terhadap absorpsi protein tertentu dan toksin.
Besar molekul lgA sama dengan lgG; juga terdiri atas dua rantai polipeptida, meskipun lgA yang disekresi ke dalam gaster berbentuk dimerik (terdiri atas dua molekul lgA yang dihubungkan dengan rantai J) serta bagian kecil yang bersifat sekretorik disebut bagian T. Kadar dalam serum normal berkisar antara 40-468 mg/100 ml dengan rerata 200 mg/100 ml dan merupakan 15% jumlah total imunoglobulin. lgA tidak dapat melewati plasenta maupun memicu rangsangan komplemen.
lgD merupakan lg yang terdapat pada per- mukaan limfosit B, merupakan tempat melekat- nya antigen serta memacu pembentukan anti- bodi. lgD terbentuk pada saat diferensiasi limfosit B. Kadar normal dalam serum 2 mg/100 ml, tidak dapat melewati plasenta maupun memicu rangsangan komplemen.
lgE terbentuk dari dua rantai polipeptida, tidak dapat melewati plasenta maupun memicu rangsangan komplemen, terdapat dalam jumlah sangat sedikit di dalam serum normal. Kebanyak- an lgE terikat pada sel mas ataupun basofil dan akan memicu proses degranulasi sehingga mediator reaksi alergi yang disebut sebagai vasoaktivamin terlepas, antara lain histamin, heparin, serotonin dan sebagainya. lgE juga mem- punyai peranan pada pemusnahan parasit di traktus gastrointestinal. lgE disebutjuga sebagai antibodi reagin yang berperan pada reaksi anafilaksis.
Antibodi berperan pada tiga tipe reaksi imun, yaitu tipe I reaksi anafilaksis, tipe II reaksi sitotoksis, dan tipe Ill reaksi kompleks imun.
Reaksi tipe I, reaksi anafilaksis, disebabkan terjadi ikatan antara alergen dengan molekul lgE pada sel mast atau basofil sehingga terjadi pe- lepasan mediator aminvasoaktif, misalnya histamin, serotonin dan lain-lain. Contoh dalam klinik reaksi tipe I ialah urtikaria.
Reaksi tipe II, reaksi sitotoksis, memerlukan gabungan antara lgG atau lgM dengan antigen yang umunya melekat pada sel. Apabila sistem komplemen teraktivasi, akan terpicu sejumlah reaksi yang berakhir sebagai lisis atau fagositosis virus, bakteri maupun antigen lain. Contoh reaksi tipe II penyakit pemfigoid.
Reaksi tipe Ill, reaksi kompleks imun yang terbentuk oleh agregasi antara antigen, antibodi dan komplemen. Reaksi ini dapat terjadi pada jaringan atau dalam sirkulasi. Beberapa kompleks imun dengan ukuran tertentu tidak akan mudah dimusnahkan oleh sistem fagosit dan akan bereaksi dengan dinding pembuluh darah atau jaringan lain.
Aktivasi komplemen akan dapat menyebabkan kerusakan jaringan. Contoh reaksi tipe Ill ialah vaskulitis nekrotikans.
2. KOMPLEMEN
Komplemen adalah kumpulan sembilan protein plasma yang bukan antibodi dan diperlu- kan pada reaksi antigen-antibodi sehingga terjadi kerusakan jaringan atau kematian mikroba serta lisis sel. Namun fungsi terpenting komplemen pada respons imun ialah sebagai mediator berbagai proses peradangan termasuk vasodilatasi, pengeluaran cairan, kemotaksis fagosit, opsonisasi dan proses metabolisme pada sel peradangan. Jadi aktivasi komplemen diperlukan untuk dapat terjadi kerusakan jaringan serta merupakan komponen penting pada reaksi imun tipe II dan tipe Ill.
Aktivasi komplemen dapat melalui jalur klasik dan jalur alternatif (lihat gambar 5-3).
Komponen tertentu pada sistem komplemen dapat diaktivasi tanpa didahului oleh reaksi antigen-antibodi. Secara imunologis komplemen teraktivasi oleh reaksi antigen-antibodi yang melibatkan lgG, lgM atau agregasi lgA.
Aktivasi sistem komplemen yang terdiri atas sembilan komponen terjadi secara bertingkat, dapat dilihat pada gambar 5-4 berikut.
Tabel 5-1. Beberapa sifat fisik dan biologik imunoglobulin
Ke las Konsentrasi dalam Berat molekul serum (mg/100 ml)
lgG 1240 150.000
lgA 280 170.000
lgM 120 890.000
lgD 3 150.000
lgE 03 196.000
Fungsi biologi
1. Aktivasi komplemen 2. Menembus plasenta 3. Antibodi heterotropik 1. Antibodi sekretorik
2. Aktivasi komplemen (alternatif) 1. Aktivasi komplemen
1. Reseptor permukaan limfosit 1. Antibodi reagin
2. Antibodi homositotropik
Jumlah sub kelas 4
2
2 1
B\ J
Antibodi spesifik(f!!lJ!) ~r
/ Sel plasma matang
/ @) ""'114
Antigen
®~~/~4
Selblas
~~
Sel plasma Sel memori
(belum rnatang) Limfosit B
If--
Segmen aferen Segmen eferen
Antigen + lg G/lg M
PROPER DIN
,,,
lg A endotoksin, dll
...
Gambar 5-3. Respons imun humoral*
...
.,,.
Non-imunologik/(enzim) ,.."I
"",,,,,. I I
' I I
/ I
I I
I I
/ I I
JALAN KLASIK
I I
1 (anafllatol(sin) \
/
(anafllatoksin, faktor kemotaktik)
I C3a
vc
4 )aderensi opsonisasi
JALAN ALTERNATIF
Gambar 5-4. Aktivasi komplemen*