Prof. Dr. dr. Sofie Rifayani Krisnadi, SpOG(K) Abstrak
Infeksi Cytomegalovirus (CMV) dapat terjadi pada sekitar 2% ibu hamil, seringnya tidak bergejala dan apabila bergejala umumnya ringan seperti flu, gejala lain seperti infeksi mononucleosis sangat jarang ditemukan. Infeksi disebut primer apabila infeksi pertama kali yang ditandai dengan serokonversi terjadi saat ibu hamil. Infeksi nonprimer disebut juga infeksi recurrent atau sekunder, bila antibodi (IgG) terhadap CMV telah ada sebelum ibu hamil, dapat disebabkan oleh reaktivasi virus laten atau infeksi strain baru. Diagnosis CMV primer tidak mudah ditegakkan karena gejala klinis yang tidak khas, bahkan seringnya tanpa gejala, adanya serokonversi saat kehamilan memastikan diagnosis infeksi primer. Usia kehamilan saat terjadinya infeksi berbanding terbalik dengan kemungkinan kelainan perinatal yang akan didapat, infeksi pada kehamilan muda memberikan dampak kelainan sensoris neural yang sering berakibat ketulian dan banyak kelainan lainnya sementara infeksi pada kehamilan aterm hampir tidak menyebabkan cacat janin. Tidak ada pengobatan yang efektif pada ibu hamil, namun pemberian immunoglobulin khusus selama kehamilan diharapkan dapat mengurangi kemungkinan cacat pada neonatus. Penapisan rutin pada ibu hamil tidak dianjurkan, kecuali pada ibu hamil dengan risiko tinggi terhadap penularan.
Pendahuluan:
Cytomegalovirus ( CMV ) termasuk golongan DNA virus famili herpeviridae yang inangnya adalah manusia. Sekitar 2 % ibu hamil yang tadinya seronegatif dapat mengalami infeksi CMV dalam kehamilannya. Infeksi cytomegalovirus primer pada janin dapat menyebabkan berbagai kelainan, terutama gangguan perkembangan neurosensoral dan tuli neurosensoral. Makin muda usia kehamilan saat terkena infeksi, makin tinggi kemungkinan mendapat cacat berat, sedangkan infeksi pada kehamilan cukup bulan jarang sekali menyebabkan kelainan perinatal.
Infeksi CMV ditularkan melalui kontak dengan cairan tubuh seperti ingus, air liur, urin, ASI, darah, semen atau duh vagina, sehingga ibu hamil yang berkontak erat terhadap anak anak, daycare, petugas kesehatan dan yang mempuyai anak kecil, meningkat risikonya untuk terinfeksi CMV.
Sampai saat ini belum ada terapi yang efektif pada ibu hamil, terapi antiviral tidak bermanfaat, namun pemberian imunoglobulin spesifik dapat mengurangi kemungkinan cacat pada neonatus. Preparat antiviral hanya efektif diberikan pada neonatus yang terinfeksi CMV.
Definisi:
Infeksi CMV disebut infeksi primer apabila terjadi pada seseorang yang tadinya seronegatif (IgM dan IgG negatif). Infeksi bukan primer (Non primer) berarti reaktivasi virus laten atau terinfeksi ulang oleh strain virus baru (Infeksi terjadi pada ibu dengan IgG yang positif).
Infeksi kongenital adalah transmisi CMV melalui plasenta dan infeksi pada fetus/neonatus.
Setelah infeksi primer virus tetap ada dalam fase latent yang ditandai dengan adanya IgG spesifik yang seropositif.
Cara Penularan:
Transmisi CMV umumnya melalui cairan tubuh, dibutuhkan keeratan kontak antara si sakit dengan yag ditulari, takni melalui darah yang terinfeksi, cairan semen, air liur, cairan nasal/ingus atau urin; sedangkan transmisi vertikal terjadi secara transplasental dari ibu ke janin, sekret genital saat persalinan atau ASI saat menyusui dari ibu yang terinfeksi. Transmisi lain dengan transfusi atau transplantasi organ tubuh.
Masa inkubasi berkisar antara 28 - 60 hari. Setelah infeksi primer yang seringnya tidak bergejala atau gejala ringan, CMV menetap dalam sel inang menjadi infeksi laten yang dapat menjadi infeksi rekuren nila terjadi reaktivasi virus laten atau ternfeksi oleh virus CMV dengan strain virus yang baru.
Infeksi Maternal:
Manifestasi klinis infeksi pada ibu hamil biasanya tidak bergejala atau demam ringan dengan gejala yang tidak spesifik seperti gejala influenza, demam atau pada beberapa kasus (sangat jarang) mirip hepatitis ringan atau infeksi mononuleosis. Pada pasien dengan immunocompromised dapat terjadi miokarditis, hepatitis, pneumonitis atau meningo-encephalitis.
Diagnosis diferensial: Penyakit infeksi parasit atau virus lainnya seperti Toxoplasmosis, Rubella atau infeksi virus pada saluran napas bagian atas.
Risiko transmisi pada fetus bervariasi, Trimester pertama sampai 36%, Trimester kedua sampai 40% dan Trimester ketiga sampai 65%.
Diagnosis:
Didapatkan dari pemeriksaan serologis darah ibu. Pemeriksaan CMV lebih baik diindikasikan pada ibu hamil terutama yang mempunyai faktor risiko seperti bila terdeteksi ada infeksi mononucleosis, atau bila pemeriksaan USG menunjukkan kelainan yang diduga karena CMV. Adanya antibody IgG positif dengan IgM yang negatif menunjukkan pernah terinfeksi sebelumnya, saat ini CMV tidak sedang reaktif. Serum IgG yang negatif atau positif dengan igM yang positif menunjukkan ibu sedang terinfeksi, bila igG positif, perlu pemeriksaan IgG Avidity atau ulangan pemeriksaan IgG dan IgM setelah beberapa minggu untuk melihat kenaikan titer IgG dan IgM.
Adanya perubahan seronegatif IgM menjadi seropositif, disebut infeksi primer, kejadiannya secara global 1-7%. Penapisan pada awal kehamilan dapat menentukan infeksi primer saat dilakukan pemeriksaan ulangan ibu yang risiko tinggi . Ibu hamil digolongkan ke dalam risiko tinggi terutama apabila pekerjaannya berhubungan dengan anak-anak kecil, terutama bekerja di daycare atau sebagai petugas kesehatan di bangsal anak, mempunyai anak kecil, sosioekonomi rendah. Ibu hamil yang mempunyai gejala mononukleosis dalam kehamilannya dan terdeteksi ada kelainan saat pemeriksaan USG, juga harus diperiksa terhadap IgG dan IgM CMV. Secara praktisnya, apabila dalam kehamilan ditemukan IgM dan IgG CMV yang positif disertai IgG Avidity yang rendah, maka disebut infeksi primer. Dari seluruh ibu hamil yang terinfeksi primer, sekitar 8% akan melahirkan bayi dengan cacat berat. Diagnosis CMV pada janin meningkatkan kemungkinan kelainan saat lahir.
Infeksi Nonprimer/sekunder/ulangan:
Terjadi akibat reaktivasi virus laten atau reinfeksistrain baru pada ibu hamil ang tadinya sudah mempunya antibodi spesifik (IgG CMV positif) sebelum konsepsi. SEperti herpes virus lainnya, CMV terdapat sebagai infeksi laten setelah infeksi primer. Karena diagnosis infeksi non primer ini sulit, tidak diketahi berapa kejadian infeksi kongenital yang terjadi akibat infeksi nonprimer ini, umumnya tergantung dari imunitas ibu sebelum konsepsi. Data suatu penelitian menunjukkan amgka ketulian 10% pada ibu dengan infeksi CMV tanpa diketahui primer atau nonprimer, namun tuli berat kejadiannya rendah pada ibu yang serokonversi sebelum hamil. Interpretasi serologis CMV pada kehamilan Dini
Antibodi CMV IgG Avidity Interpretasi Implikasi IgM - dan IgG - Tidak dapat
diterapkan Belum terinfeksi atau infeksi sangat dini, belum terbentuk IgM. Konseling untuk cara menghindari infeksi CMV. IgM + dan IgG - Tidak dapat
diterapkan
Kemungkinan positif palsu (90%),dsebabkan oleh virus lain,penyakit autoimun atau kesalahan laboratorium.
Ulangi 2 minggu
IgM + dan IgG + Rendah Infeksi Baru. Serokonversi menunjukkan diagnosis infeksi primer.
Konseling tentang kemungkinan infeksi getus, gejala sisa dan diagnosis serta manajemennya. IgM + dan IgG + Tinggi Infeksi lama atau infeksi ulangan.
Kenaikan titer > 2 X pada pemeriksaan ulangan menunjukkan adanya infeksi ulangan/reaktivasi
Konseling tentang risiko rendah pada fetus, tapi masih mungkin mendapat gejala sisa bila fetus terinfeksi.
IgM - dan IgG + Tinggi Infeksi lama, tidak adanya peningkatan bermakna pada pemeriksaan ulangan menun-jukkan bukan reinfeksi atau reaktivasi.
Konseling tentang risiko yang rendah untuk jinfeksi pada janin dan tidak perlu pemeriksaan lanjutan.
Diagnosis klinis infeksi CMV primer maternal ditegakkan atas dasar serologis. Serokonversi imunoglobulin GV spesifik CMV (IgG) pada serum akut dan meningkat secara nyata saat diperiksa ulang 3 - 4 minggu kemudian adalah diagnostik dari infeksi akut baru. Keberadaan immunoglobulin M (IgM) tidak membantu untuk menentukan waktu timbulnya infeksi karena (1) terdapat hanya 75 sampai 90 persen wanita dengan infeksi akut, (2) dapat tetap positif selama lebih dari satu tahun setelah infeksi akut, (3) dapat kembali dari negatif ke positif pada wanita dengan reaktivasi virus laten atau terinfeksi strain baru, (4) dapat positif akibat respons terhadap infeksi virus lain seperti Epstein Barr virus.
Bila serokonversi tidak diketahui saat kehamilan, sangat sulit membedakan infeksi primer, reaktivasi,
belum dapat dipakai untuk diagnostik. Pemeriksaan IgG avidity dapat membantu jenis infeksi, kadar IgG avidity yang tinggi menunjukkan infeksi primer terjadi lebih dari 6 bulan sebelumnya, Hasil IgG Aviditi yang rendah menunjukkan infeksi primer terjadi antara 2 – 4 bulan yang lampau, namun tidak dapat dipungkiri bahwa pemeriksaan imunologi assay berbeda beda karakteristiknya pada berbagai cara metode laboratorium, nilai cut-offs nya belum dapat ditentukan secara standar.
Faktor Risiko:
Ibu yang bekerja di penitipan bayi/anak/daycare. Ibu yang anaknya dititipkan di daycare
Ibu yang mendapat transfusi atau partner dengan CMV. Diagnosis Perinatal:
Diagnosis fetus ditentukan dengan serologis, amniosentesis dan evaluasi USG serial setiap 2-4 minggu. Bila infeksi Primer diketahui, dianjurkan untuk melakukan amniosentesis untuk memastikan apakan fetus terinfeksi CMV atau tidak, karena transmisi vertikal tidak 100%. Amniosentesis mendapatkan spesimen untuk diperiksa PCR terhadap DNA CMV, dengan sensitivitas 45% bila dilakukan < 20 minggu, dan 80-100% bila dilakukan pada usia kehamilan > 20 minggu. Spesifisitasnya 100 %.
Terdapat ―lag time‖ 6 minggu antara infeksi ibu dengan terdeteksinya DNA virus dalam cairan amnion,
waktu ini terpakai untuk replikasi virus di plasenta, transmisi ke janin, replikasi virus pada ginjal janin dan dieksresikan melalui urin ke cairan amnion. Oleh karena itu bila hasil PCR negatif pada IgG dan IgM yang positif, perlu dilakukan pemeriksaan ulangan 3-4 minggu kemudian.
Terdapatnya DNA virus pada darah ibu saat amniosentesis bukan merupakan risiko untuk menularkan CMV saat persalinan.
Fetal Blood Sampling, dilakukan oleh fetomaterlist, namun hasilnya tidak lebih baik dari pemeriksaan PCR, padahal risiko bagi bayi lebih tinggi. Meskipun pemeriksaan PCR menunjukkan hasil yang negatif, pemantauan sonografi tetap harus dilakukan.
Kelainan yang dapat terdeteksi dengan sonografi pada janin/neonati -Mikrosefali - Asites - Hidrops - Oligo/polihidramnion - Hepatomegali - Hidrosefalus
- Efusi Pleural / Perikardial
- Kalsifikasi intrakranial, Kalsifikasi periventrikuler bilateral merupakan patognomonis USG infeksi CMV fetus. Prediksi luaran klinis:
Gambaran USG berhubungan dengan infeksi fetus pada sepertiga infeksi saat kehamilan kurang dari20 minggu. USG yang normal tidak menjamin tidak adanya sequlae pada neonatus. Demikian juga hasil PCR yang negatif serta tidak adanya kelainan secara USG tidak menjamin tidak adanya kelainan pada neonatus, karena sensitivitas tidak 100% dan transmisi masih dapat terjadi setelah dilakukan amniosentesis. Bila fetus terinfeksi sedangkan USG normal, pemeriksaan viral load sebaiknya dilakukan untuk prediksi keadaan fetus.
Pencegahan infeksi CMV pada ibu dan Fetus:
Penapisan pada seluruh ibu hamil tidak dianjurkan karena mahal dan insidensi infeksi primer rendah (1- 7%), juga karena CMV tidak ada vaksinnya, sulitnya menegakkan infeksi primer atau sekunder, ibu hamil dengan seropositif dapat saja merupakan infeksi non primer, tidak adanya bukti bahwa antiviral dapat menurunkan kemungkinan infeksi pada Ibu hamil atau mengurangi kemungkinan cacat neonatus. Dan penapisan rutin dapat menjurus pada membahayakan ibu dan janin.
Pemberian imunoglobulin spesifik diharapkan menurunkan kemungkinan infeksi pada janin atau pemberian pada neonatus diharapkan mengurangi gejala sisa, namun mahal biayanya dan masih kontroversi.
Pencegahan yang bermanfaat adalah meningkatkan kebersihan ibu hamil, mencuci tangan sebelum makan, mencuci tangan sebelum dan sesudah bersentuhandengan anak anak yang sakit flu, berkemih, jangan makan, minum, memakai peralatan yang sama dengan anak anak yang berisiko kena CMV, dan mencuci mainan mainan sebelum disimpan. Dan hindari mencium pada mulut/ hidung, cukup pada kepala atau pelukan.
Pemberian Terapi Antiviral Saat kehamilan
Hanya sedikit data yang tersedia tentang pemberian antiviral pada infeksi CMV maternal. Penelitian RCT tanpa blinding fase II pada multisenter yang memberikan valacyclovir 8 gram sehari pada ibu hamil terinfeksi CMV dan fetusnya diamati secara sonografi mendapatkan perbaikan luaran fetusnya. Pemberian valacycovir saat 25,9 minggu akan meningkatkan proporsi neonatus yang tidak bergejala dari 43% metaanalisis ke 82%.
Hiperimunoglobulin
Terapi hiperimuglobulin spesifik CMV pada ibu hamil terifeksi pada kehamilan muda memberikan kemungkinan berkurangnya transmisi vertikal dari ibu ke janin menurut 3 penelitian besar di Itali (97-99). Beberapa peneliti lain melakukan RCT pada 124 ibu hamil dengan CMV primer antara 5-26 minggu kehamilan, dengan memberikan HIG spesifik CMV sampai 36 minggu dan melakukan pemeriksaan PCR pada cairan amnion untuk menentukan diagnosis CMV pada jani. Ternyata mereka tidak menemukan perbedaan yang bermakna antara pemberian HIG spesifik dengan placebo (30%;40%)(100).
Sampai saat ini vaksin untuk CMV belum dapat ditemukan. Pustaka Acuan
1. Sheffield JS, Boppana SB. Cytomegalovirus infection in pregnancy. UptoDate Literature review current through Dec 2017, topic last updated: Nov 09, 2017, diunduh 19 Desember 2017.
2. Kanengisser-Pines B, Hazan Y, Pines G, Appelman Z. High cytomegalovirus IgG avidity is a reliable indicator of past infection in patients with positive IgM detected during the first trimester of pregnancy. J Perinat Med 2009; 37:15.
3. Revello MG, Genini E, Gorini G, et al. Comparative evaluation of eight commercial human cytomegalovirus IgG avidity assays. J Clin Virol 2010; 48:255.
4. Ross SA, Fowler KB, Ashrith G, et al. Hearing loss in children with congenital cytomegalovirus infection born to mothers with preexisting immunity. J Pediatr 2006; 148:332.
5. Lazzarotto T, Guerra B, Gabrielli L, et al. Update on the prevention, diagnosis and management of cytomegalovirus infection during pregnancy. Clin Microbiol Infect 2011; 17:1285.
6. Lazzarotto T, Guerra B, Lanari M, et al. New advances in the diagnosis of congenital cytomegalovirus infection. J Clin Virol 2008; 41:192.
7. Revello MG, Lazzarotto T, Guerra B, et al. A randomized trial of hyperimmune globulin to prevent congenital cytomegalovirus. N Engl J Med 2014; 370:1316.
