Divisi Fetomaternal, Departemen Obstetri dan Ginekologi
Fakultas Kedokteran Universitas Sam Ratulangi, RSUP Prof. Dr. R.D. Kandou Manado Abstrak
Ketoasidosis Diabetik (KAD) adalah komplikasi metabolik akut. KAD selama kehamilan merupakan komplikasi serius pada ibu dan janin. Sekitar 1-2% wanita hamil dengan gangguan toleransi glukosa mengalami KAD, dengan frekuensi kehilangan janin yang dilaporkan berkisar antara 9-36% selama episode KAD pada kehamilan. Profil metabolik KAD adalah hasil respons balasan yang berlebihan terhadap kekurangan suplai glukosa pada tingkat sel. Prinsip penatalakasanaan meliputi penggantian volume agresif, inisiasi terapi insulin intravena, koreksi asidosis, koreksi kelainan elektrolit dan penanganan faktor pencetus, serta pemantauan respons ibu-janin terhadap pengobatan.
Meskipun terjadi perbaikan dalam hal angka kejadian dan luaran selama beberapa tahun terakhir, KAD masih merupakan masalah klinis utama karena cenderung terjadi pada kadar glukosa darah yang relatif lebih rendah dan lebih cepat daripada pada pasien yang tidak hamil sehingga menyebabkan keterlambatan dalam diagnosis.
Kata Kunci : Ketoasidosis, Diabetes, Kehamilan Epidemiologi
Ketoasidosis Diabetik (KAD) adalah komplikasi metabolik akut. KAD selama kehamilan merupakan komplikasi serius pada ibu dan janin. Hal ini terkait dengan kematian ibu dan janin dan memerlukan perhatian medis segera.1Kejadian KAD di luar kehamilan berkisar antara 4,6 sampai 8 episode per 1000 pasien setiap tahunnya. Kejadian KAD secara keseluruhan pada kehamilan yang dipersulit oleh diabetes sulit dipastikan.2Sekitar 1-2% wanita hamil dengan gangguan toleransi glukosa mengalami KAD,1,3 dengan frekuensi kehilangan janin yang dilaporkan berkisar antara 9-36% selama episode KAD pada kehamilan.4 KAD terkait kehamilan terutama terjadi pada wanita dengan diabetes mellitus tipe 1 dan juga dapat terjadi pada wanita dengan diabetes mellitus tipe 2, diabetes gestasional, dan bahkan diabetes melitus tipe 1 yang baru didiagnosis, walau tidak sebanyak pada wanita dengan DM tipe 1.1,4
Kejadian KAD di antara pasien hamil yang memiliki diabetes melitus tipe 1 pregestasional adalah 1,73%.5
Meskipun terjadi perbaikan dalam hal angka kejadian dan luaran selama beberapa tahun terakhir, KAD masih merupakan masalah klinis utama karena cenderung terjadi pada kadar glukosa darah yang relatif lebih rendah dan lebih cepat daripada pada pasien yang tidak hamil sehingga menyebabkan keterlambatan dalam diagnosis.6
Patofisiologi
Profil metabolik KAD adalah hasil respons balasan yang berlebihan terhadap kekurangan suplai glukosa pada tingkat sel. Dengan tidak adanya ketersediaan insulin yang memadai, sel memasuki keadaan kelaparan, yang pada gilirannya mengaktifkan jalur penghasil energi alternatif.7 Tingkat glukagon dan epinefrin meningkat tajam selama kelaparan. Penyimpanan glikogen cepat habis, dan glukoneogenesis menjadi jalur metabolisme utama. Ada banyak sumber prekursor glukosa, lipolisis menghasilkan gliserol berlebih yang dilepaskan ke peredaran darah dan pemecahan otot mengakibatkan pelepasan asam amino, yang keduanya tersedia sebagai sumber energi. Selanjutnya, sebagai akibat dari keadaan resistensi insulin, terjadi peningkatan lipolisis, yang pada gilirannya menurunkan penyimpanan adiposit asam lemak bebas.7
Kelainan metabolik selama episode KAD menghasilkan rangkaian kejadian yang terus menerus terjadi seperti siklus dalam lingkaran setan. Kadar glukosa yang meningkat di ruang intravaskular menciptakan gradien osmotik, menghasilkan diuresis yang pada gilirannya menyebabkan keadaan dehidrasi dan hipovolemia yang mendalam. Hal ini semakin memperburuk hiperglikemia dan asidosis karena meningkatkan aktivasi hormon stres kontra-regulasi lainnya; seperti hormon pertumbuhan, kortisol, dsb. Selanjutnya, kadar natrium yang diukur dapat menjadi sangat rendah sebagai akibat diuresis osmotik. Selain itu, garam elektrolit yang mengandung natrium, kalium, dan fosfor menjadi terikat pada anion dari ketoasida dalam aliran darah dan diekskresikan dalam urin. Kerusakan protein (sebagai konsekuensi dari keadaan kelaparan yang dirasakan) dan penurunan serapan kalium akibat kurangnya insulin menghasilkan kadar kalium serum yang normal atau tinggi pada keadaan berkurangnya jumlah kalium tubuh.7
Selama KAD, peningkatan oksidasi asam lemak yang diakibatkan oleh defisiensi insulin dan peningkatan hormon counterregulator meningkatkan produksi asetil Ko-A, yang kemudian diubah oleh hati menjadi senyawa keton (3b-hydroxybutyrate dan acetoacetate). Acetoacetate dapat mengalami dekarboksilasi dan
konversi menjadi aseton (yang hadir sebagai bau buah pada napas pasien).7 Badan keton diproduksi oleh hati dan digunakan di perifer sebagai sumber energi saat glukosa tidak tersedia. Dua badan keton utama adalah acetoacetate (AcAc) dan 3-b-hydroxybutyrate (3HB), sedangkan aseton adalah badan keton ketiga, dan yang paling sedikit jumlahnya. Pada KAD akut, rasio keton tubuh (3HB: AcAc) meningkat dari normal (1: 1) sampai setinggi 10:1.8 Peningkatan jumlah badan keton di aliran darah bersama dengan asam laktat (yang juga berfungsi sebagai prekursor glukoneogenesis) adalah kontributor utama asidosis metabolik yang terlihat pada pasien dengan KAD.7 KAD Euglikemik
Ketoasidosis euglikemik pertama kali dijelaskan oleh Munro dkk pada tahun 1973 dan didefinisikan sebagai ketoasidosis berat dengan serum bikarbonat 10 mEq / L atau kurang, dengan tidak disebutkan adanya hiperglikemia.9 Itu terjadi pada mereka dengan DM tipe 1 dan kadar glukosa darah kurang dari 300 mg / dL. Namun, selama kehamilan, ketoasidosis euglikemik juga telah dilaporkan terjadi pada diabetes tipe 2 pregestasional dan GDM. Ketoasidosis euglikemik adalah sangat jarang terjadi, terjadi pada 0,8-1,1% dari semua episode (tergantung pada konsentrasi bikarbonat plasma yang menentukan).7
KAD Euglikemik pada Kehamilan10
KAD euglikemik (normoglikemik) adalah situasi langka dimana pasien dengan tingkat glukosa darah normal atau di bawah normal, dengan KAD. Hal ini dapat terjadi pada pasien diabetes tipe I, diabetes tipe II atau diabetes gestasional. Mekanisme yang mungkin terjadi adalah karena penggunaan glukosa oleh unit fetoplasenta, dengan penurunan glikogenolisis dan glukoneogenesis ibu, peningkatan kehilangan glukosa ginjal saat aliran darah ginjal meningkat dengan meningkatnya laju filtrasi glomerulus terhadap glukosa tanpa peningkatan yang sesuai pada reabsorpsi glukosa tubulus, peningkatan estrogen dan progesteron pada kehamilan disertai peningkatan penggunaan glukosa darah ibu, dan efek dilusi pada glukosa darah karena volume plasma meningkat selama kehamilan
Selain itu, kelaparan, yang terkait dengan peningkatan produksi keton, juga disertai dengan menipisnya cadangan glikogen dan KAD normoglikemik. Pengelolaan KAD euglikemik pada prinsip sama, namun terapi cairan IV harus melibatkan pemberian dekstrosa 5% bersamaan dengan pemberian garam IV melalui jalur terpisah sejak dimulainya pengobatan untuk menghindari hipoglikemia yang disebabkan oleh pemberian insulin IV, yang diperlukan untuk menghentikan produksi ketoasida.
Faktor Risiko
Faktor Presipitasi KAD pada Kehamilan
Wanita hamil lebih berisiko mengalami KAD dibandingkan wanita tidak hamil.12 Ada beberapa kondisi klinis terkait kehamilan yang merupakan faktor risiko KAD.4 Faktor pemicu episode KAD pada wanita hamil telah diketahui dan dapat dilihat pada box 1. Muntah dan penggunaan obat betamimetik berperan pada 57% episode KAD pada beberapalaporan kasus.7Schneider dkk mengevaluasi 888 wanita hamil dengan diabetes yang menggunakan insulin pada 10 tahun terakhir, dan menemukan bahwa 11 wanita (1.2%) mengalami KAD.13 Penyebab paling umum dari KAD adalah infeksi (27%) dan kurang baiknya kepatuhan terapi insulin (18%). 14 Wanita hamil dengan diabetes pada terapi kortikosteroid kronis berisiko tinggi mengalami KAD karena efek steroid pada nilai glukosa serum serta peningkatan risiko infeksi. Selain itu, pemberian kortikosteroid untuk pematangan paru janin akan menghasilkan peningkatan kadar glukosa serum akut dalam 6 jam setelah dosis pertama dan dapat bertahan hingga 3 hari setelah dosis terakhir. Gastroparesis biasanya terjadi pada pasien dengan diabetes jangka panjang yang terkait dengan komplikasi mikrovaskular lainnya seperti nefropati dan retinopati. Hal ini terkait dengan pengosongan lambung yang tertunda sehingga terjadi mual, muntah dan dehidrasi yang berkepanjangan, dan hiperglikemia postprandial yang persisten. Kelainan metabolik ini dikombinasikan meningkatkan risiko KAD.7
Kotak 1. Faktor presipitasi KAD pada kehamilan7,10 Faktor presipitasi KAD pada Kehamilan
- Hiperemesis gravidarum
- Infeksi (pielonefritis, pneumonia, korioamnionitis, infeksi THT, celulitis, abses gigi) - Diabetes yang tidak diketahui sebelumnya
- Diabetes yang tidak terkontrol dan ketaatan pengobatan yang burul - Kegagalan pompa insulin
- Penggunaan beta-simpatomimetik untuk tokolisis - Penggunaan kortikosteroid
- Diabetik gastroparesis
Kotak 2. Tanda dan gejala KAD pada kehamilan10
Presentasi/Gambaran Klinis/Tanda Gejala
Presentasi klinis KAD pada kehamilan umumnya sama dengan wanita tidak hamil.15 Diperlukan kecurigaan yang tinggi, karena onset KAD pada kehamilan bisa berbahaya, biasanya pada kadar glukosa yang lebih rendah, dan sering berkembang lebih cepat dibandingkan dengan tidak hamil.7 Presentasi klinis KAD dalam kehamilan dapat bervariasi karena seringkali pasien datang dengan gejala yang tidak spesifik yang seringkali juga dijumpai pada kehamilan normal seperti mual dan muntah,3 kelelahan, dehidrasi, atau sakit perut. Dengan demikian, diagnosis KAD pada kehamilan difokuskan pada kelainan laboratorium yang meliputi hiperglikemia (> 200-300mg / dL), asidosis anion gap (AG> 12mEq / L), pH <7,30, HCO3 <15mEq / L, dan ketonemia atau ketonuria.4,7Namun, glukosa darah mungkin tidak setinggi keadaan nongravid. Baik janin maupun plasenta menggunakan sejumlah besar glukosa yang menghasilkan kadar glukosa puasa di bawah ibu. KAD normoglikemik selama kehamilan tidaklah lazim namun dapat terjadi dengan gula darah yang relatif rendah, atau bahkan normal, dan memerlukan pengenalan dan pengobatan segera.15
Kotak 3. Temuan laboratorium pada KAD pada kehamilan10 Temuan laboratorium
Keton urin/ serum positif GDS >200mg/dL
Kadar bikarbonat serum rendah (< 15mEq/L) pH arteri < 7.30
anion gap > 12
defisit basa meningkat > 4mEq/L kalium dapat normal atau meningkat Komplikasi Maternal dan Perinatal
Meskipun KAD jarang terjadi selama kehamilan, perkembangannya dapat menyebabkan morbiditas maternal yang serius (gagal ginjal akut, sindrom gangguan pernapasan dewasa, iskemia miokard, edema serebral) dan bahkan kematian. Dalam beberapa tahun terakhir, angka kematian ibu hamil pada KAD kurang dari 1% dengan angka kematian janin yang dilaporkan sebesar 9-36%.3,13,16
Namun, morbiditas perinatal seperti persalinan prematur, hipoksia, dan asidosis masih tetap tinggi.17 Otak janin sangat rentan terhadap peningkatan kadar konsentrasi b-hidroksibutirat dan laktat, yang mengurangi pengambilan glukosa oleh otak janin. Juga, zat ini diketahui menumpuk di ganglia basal anak-anak selama episode KAD. Lingkungan asidosis yang berkembang telah dikaitkan dengan mielinasi yang buruk dan konektivitas kortikal yang buruk serta penyimpangan pada neuron hipokampus. Temuan ini dikaitkan dengan defisit yang lebih besar dalam bahasa ekspresif di antara anak-anak yang didiagnosis dengan gangguan spektrum autisme. Oleh karena itu, penelitian selanjutnya diperlukan untuk menjelaskan lebih jauh efek ketoasid pada otak janin.7
Penatalaksanaan
Pendekatan multidisipliner termasuk dokter subspesialis fetomaternal, ahli endokrinologi medis yang mengetahui perubahan fisiologis kehamilan, ahli anestesi obstetrik, dan keperawatan yang terampil sangat penting. Prinsip penatalakasanaan meliputi penggantian volume agresif, inisiasi terapi insulin intravena, koreksi asidosis, koreksi kelainan elektrolit dan penanganan faktor pencetus, serta pemantauan respons ibu-janin terhadap pengobatan.4,7 Bila KAD terjadi setelah 24 minggu kehamilan, status janin harus terus dipantau mengingat hipoksemia janin dan asidosis terkait. Keputusan untuk melahirkan bisa menjadi tantangan dan harus didasarkan pada usia kehamilan serta respon ibu terhadap janin terhadap terapi. Kecenderungan alami adalah dilakukan persalinan darurat untuk status janin yang non-reassuring yang sering terjadi selama episode akut, namun penting juga untuk memperbaiki kelainan metabolik maternal terlebih dahulu, karena kondisi ibu dan janin juga akan membaik.7
Manajemen Ketoasidosis Diabetik pada Kehamilan
Bagan3. Algoritma manajemen KAD pada kehamilan10 Monitor kesejahteraan janin dan persalinan pada KAD pada kehamilan (KAD)10
Efek KAD pada janin melibatkan kombinasi dehidrasi maternal berat dengan asidosis, yang disebabkan oleh perfusi uteroplasenta yang berkurang pada lingkungan yang asidotik. Selain itu, gangguan elektrolit maternal yang berat (terutama kalium) dapat terjadi tidak hanya pada aritmia jantung ibu tetapi juga aritmia jantung janin, yang dapat menyebabkan kematian janin. Pemantauan jantung janin yang dilakukan pada KAD mungkin sering menunjukkan perubahan asidosis janin, yang merupakan efek dari asidosis metabolik maternal pada janin. Hal ini sering dikoreksi dengan hidrasi ibu dan koreksi asidosis metabolik. Normalisasi pemantauan jantung janin setelah koreksi KAD mungkin memerlukan waktu 4-8 jam. Profil biofisik janin dan studi Doppler mungkin juga mencerminkan status asidosis janin. Namun, keputusan untuk melahirkan janin harus bersifat individual dan harus didasarkan pada evaluasi status klinis ibu untuk menjamin persalinan dan persalinan yang aman, usia gestasi janin dan hasil penyelidikan janin seperti pemantauan denyut jantung janin. Semua faktor ini harus dipertimbangkan bersamaan dengan pendekatan multidisiplin sambil membuat keputusan mengenai kapan waktu melahirkan. Namun, pada sebagian besar kasus KAD, tujuannya adalah untuk memantau janin sampai keadaan metabolik maternal stabil, tanpa ada rencana segera untuk melahirkan, dan untuk melanjutkan kehamilan dengan resolusi KAD yang lengkap. Tidak ada konsensus mengenai pemantauan janin lebih lanjut setelah resolusi KAD lengkap, terutama bila janin prematur. Praktik terbaik, bagaimanapun, ditujukan untuk mendidik pasien untuk menghindari kekambuhan KAD lebih lanjut, dan peningkatan pengawasan untuk memastikan pengendalian diabetes yang memadai dan kepatuhan terhadap pengobatan. Frekuensi pemantauan janin tidak diketahui dan tidak ada rekomendasi pasti yang tersedia saat ini. Oleh karena itu, perawatan individual dengan pendekatan multidisiplin direkomendasikan sebagai pilihan praktik terbaik.
Pemulihan KAD pada Kehamilan10
Pemulihan dari KAD didefinisikan oleh tingkat keton darah kurang dari 0,6 mmol/L, pH lebih dari 7,3 dan serum bikarbonat lebih dari 15 mmol/L. Selain itu, normalisasi anion gap (kurang dari atau sama dengan 12 mEq/L) membantu memastikan bahwa pasien telah pulih dari KAD. Infus insulin tidak berperan dalam pengelolaan asidosis hiperkloremik. Kondisi ini biasanya dikoreksi oleh ginjal, dan tidak ada intervensi yang diperlukan. Daftar Pustaka
1. Himuro H, Sugiyama T, Nishigori H, et al. A case of a woman with late-pregnancy-onset DKA who had normal glucose tolerance in the first trimester. Endocrinology, diabetes & metabolism case reports 2014; 2014: 130085.
2. Parker JA, Conway DL. Diabetic ketoacidosis in pregnancy. Obstetrics and gynecology clinics of North America 2007; 34(3): 533-43, xii.
3. Cullen MT, Reece EA, Homko CJ, Sivan E. The changing presentations of diabetic ketoacidosis during pregnancy. American journal of perinatology 1996; 13(7): 449-51.
4. Bryant SN, Herrera CL, Nelson DB, Cunningham FG. Diabetic ketoacidosis complicating pregnancy. Journal of neonatal-perinatal medicine 2017; 10(1): 17-23.
5. Kilvert JA, Nicholson HO, Wright AD. Ketoacidosis in diabetic pregnancy. Diabetic medicine : a journal of the British Diabetic Association 1993; 10(3): 278-81.
6. Kamalakannan D, Baskar V, Barton DM, Abdu TA. Diabetic ketoacidosis in pregnancy. Postgraduate medical journal 2003; 79(934): 454-7.
7. Sibai BM, Viteri OA. Diabetic ketoacidosis in pregnancy. Obstetrics and gynecology 2014; 123(1): 167-78. 8. Laffel L. Ketone bodies: a review of physiology, pathophysiology and application of monitoring to diabetes.
Diabetes/metabolism research and reviews 1999; 15(6): 412-26.
9. Munro JF, Campbell IW, McCuish AC, Duncan LJ. Euglycaemic diabetic ketoacidosis. Br Med J 1973; 2(5866): 578-80.
10. Mohan M, Baagar KAM, Lindow S. Management of diabetic ketoacidosis in pregnancy The Obstetrician & Gynaecologist 2017; 19: 55-62.
11. MÁ GR, D GR, Mj P, M DF. Managing diabetic ketoacidosis in pregnancy. Saudi Journal of Anaesthesia 2016; 10(2): 238-9.
12. de Veciana M. Diabetes ketoacidosis in pregnancy. Seminars in perinatology 2013; 37(4): 267-73.
13. Schneider MB, Umpierrez GE, Ramsey RD, Mabie WC, Bennett KA. Pregnancy complicated by diabetic ketoacidosis: maternal and fetal outcomes. Diabetes care 2003; 26(3): 958-9.
14. Chen R, Ben-Haroush A, Weismann-Brenner A, Melamed N, Hod M, Yogev Y. Level of glycemic control and pregnancy outcome in type 1 diabetes: a comparison between multiple daily insulin injections and continuous subcutaneous insulin infusions. American journal of obstetrics and gynecology 2007; 197(4): 404.e1-5.
15. Chico M, Levine SN, Lewis DF. Normoglycemic diabetic ketoacidosis in pregnancy. Journal of perinatology : official journal of the California Perinatal Association 2008; 28(4): 310-2.
16. Hawthorne G. Maternal complications in diabetic pregnancy. Best practice & research Clinical obstetrics & gynaecology 2011; 25(1): 77-90.
17. Rizzo T, Metzger BE, Burns WJ, Burns K. Correlations between antepartum maternal metabolism and intelligence of offspring. The New England journal of medicine 1991; 325(13): 911-6.